目的 基于幽门螺杆菌(Hp)感染的相关因素,构建Hp感染的风险预测模型,为临床预防Hp感染提供新方法。
方法 对石河子大学第一附属医院消化内科门诊行13C、14C尿素呼气试验的检测者,使用问卷调查本地Hp感染现状。按7 ∶ 3随机将数据集分成训练集和测试集,以是否发生Hp感染为结局变量,采用单因素分析和多因素Logistic回归分析筛选出有统计学差异的特征变量。在训练集中,使用支持向量(SVM)、K邻近(KNN)、逻辑回归(LR)模型、随机森林(RF)、极限梯度提升(XGB)和轻量级梯度提升(LightGBM)6 种机器学习方法构建Hp感染风险预测模型,并在测试集进行验证与评价,通过各模型间预测性能对比,筛选出最佳模型。应用Shapley加法解释(SHAP)方法对最佳模型进行可解释性分析。
结果 本次调查人群678人,其中训练集475人、测试集203人,XGB模型准确率为0.784,精确率为0.777,召回率为0.783,F1值为0.780,精确准-召回曲线的曲线下面积(AUPRC)为0.875、受试者工作特征曲线下面积(AUC)为0.885、Brier值为0.140,为最佳预测模型。基于XGB模型对特征变量进行重要性排序,依次为Hp认知评分、喜食高盐高脂食物、共用牙杯水杯等生活用品、进食腌制食物、进食生大蒜。
结论 基于XGB机器学习方法构建的Hp感染风险预测模型最佳,有助于临床早期评估和预防Hp感染风险的发生。
幽门螺杆菌(Helicobactor pylori,Hp)是一种革兰氏阴性杆菌,通常定植于人体胃黏膜,被认为是导致多种消化系统疾病的主要致病菌。1983年,澳大利亚学者马歇尔和沃伦首次从胃炎和胃溃疡患者中分离和培养出这种细菌[1]。已有研究表明,Hp与胃癌、消化不良、慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关组织淋巴瘤等疾病的发生发展密切相关[2-3],1994年世界卫生组织将Hp列为I类致癌物[4],这些疾病不仅影响患者身心健康,还会造成沉重的经济负担。据调查显示,我国人群具有较高的感染率,一般在40%~60%[5]。目前,临床中关于Hp感染风险预测的工具比较匮乏,难以识别早期患病风险。近年来,机器学习被越来越多地应用于医疗领域,与传统的回归模型相比,机器学习擅长处理复杂变量间的非线性关系,构建出更加稳健的风险预测模型[6]。本研究旨在借助机器学习方法构建多个Hp感染风险预测模型,并对其预测性能进行评价,筛选出最佳预测模型,探讨Hp感染的相关因素,以期为预防Hp感染提供一个有效的预测工具,降低Hp感染风险。
1 资料与方法
1.1 研究对象
选取2024年3至8月在石河子大学第一附属医院消化内科门诊行13C、14C尿素呼气试验的检测者进行问卷调查。纳入标准:①未进行过Hp根除治疗;②年龄≥18岁;③能理解问卷内容并准确回答问题;④检测前4周内未服用任何抗菌药物、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及铋剂等药物。排除标准:①年龄<18岁;②孕妇及哺乳期妇女;③近1周内曾有上消化道出血病史;④既往行胃部手术史;⑤有精神病病史者;⑥严重脏器功能衰竭者。本研究已获得患者知情同意,经石河子大学第一附属医院伦理委员会(伦理审批号:KJ2023-383-01)审批通过。
1.2 方法
1.2.1 检测方法
13C-UBT尿素呼气试验:受试者应空腹或禁食2 h以上,维持正常呼吸,吹满集气袋(勿深呼吸,勿断续吐气),并立即拧紧气袋盖,此时收集的为0 min呼气样品;用20 mL常温饮用水吞服尿素13C胶囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司,规格:75 mg);安静等候30 min,期间不要运动、饮食、饮水,受试者按照上述集气方法呼气;然后将0 min和30 min收集的两管呼气样品在呼气试验测试仪上(海得威,型号:HCBT-01)进行检测。阳性判断值≥4.0%为Hp阳性,反之则为阴性。
14C-UBT尿素呼气试验:受试者应空腹或禁食2 h以上,用约20 mL常温饮用水吞服尿素14C胶囊(深圳市中核海得威生物科技有限公司,规格:0.75 µCi);安静等候25 min,期间不要运动、饮食、饮水;然后开启CO2集气剂一瓶,插入一洁净的有防倒流装置的气体导管,导管下端应浸入集气剂液内,受试者通过导管吹气3 min;气体样品收集完毕,向样品瓶内加入稀释闪烁液4.5 mL,加盖密封;溶解摇匀后在呼气试验测试仪上测定1 min。阳性判断值≥100 dpm/mmol为Hp阳性,反之则为阴性。
1.2.2 问卷调查
基于《全国幽门螺杆菌研究问卷调查表》,查阅相关文献[7-9],并结合专家意见,设计统一的调查表。在正式调查之前,选取100名符合本研究纳排标准的调查对象进行预调查,调查结束后,评估问卷的信效度,对题义模糊、易产生歧义、不合理的条目进行修改,最终形成正式版调查表。开始调查前,向调查对象说明调查目的、过程及保密原则,取得调查对象同意。调查过程中,对于调查对象有疑问的地方,研究者使用统一指导语对调查对象进行解释说明。避免使用暗示和引导性言语,确保结果的真实性、准确性。每位调查对象均由经过培训的研究者指导问卷填写,调查完成后研究者当场进行资料审核,保证内容真实、填写完整、无误后,回收问卷。根据问卷编制原则,样本量为问卷条目数的5~10倍[10],本研究中涉及患者一般资料、慢性疾病史、生活饮食习惯、Hp认知等内容,共计44项,考虑10%的失访量,计算可知所需样本量为242~484例。排除资料不全、描述不清以及回答结果矛盾的问卷,本研究共收集了678例样本。
调查内容包括:①一般资料:性别、年龄、身高、体重、居住地、家庭常住人口、婚姻状况、家庭月平均收入、教育程度、工作类型。根据调查对象身高、体重,计算出各自的体重指数(body mass index,BMI),计算公式为BMI(kg/m2)=体重/身高的平方。②慢性疾病:慢性胃炎、消化性溃疡、胃食管返流、胃癌家族史、高血压病、糖尿病、冠心病、其他疾病、家庭成员Hp感染。③生活习惯:运动、饭前便后洗手、在外就餐、共用牙杯水杯等生活用品、压力大精神紧张、吸烟、饮酒、睡眠质量。④饮食习惯:饮食规律、饮食偏好、进食生大蒜、进食豆类及其制品、进食奶类及其制品、进食腌制食物、进食烟熏食物。≥150 min /周中等强度的有氧运动定义为有运动习惯;持续吸烟≥1年定义为吸烟;近3个月平均每周喝酒≥1次定义为饮酒;频率规定:从不、偶尔(1~2次/周),经常(3~5 次 /周),每天(>5次/周)。⑤Hp认知水平:Hp治疗、传播、危害、筛查时机、检测、预防等共计21分(0~7 分为认知水平低,8~14分为认知水平中等,15~21 分为认知水平高)。问卷量表的Cronbach's α系数为0.894,KMO(Kaiser-Meyer-Olkin)值为0.859,巴特利球形检验显著性为P<0.001,问卷信效度较好。
1.2.3 数据预处理
异常值处理:录入时进行溯源修正,若无法修正,删除为缺失值,缺失值>30%的变量进行舍弃。缺失值处理:通过R 4.3.2版本miss Forest包使用随机森林插补法,对缺失<30%的变量进行处理。对分类变量进行one-hot编码转换,使之符合机器学习计算过程;采用合成少数过釆样技术(Synthetic Minority Oversampling Technique,SMOTE)解决类别不平衡问题,避免分类器的过度拟合。
1.2.4 特征变量筛选
将年龄、BMI等连续变量转换为分类变量,采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析及处理,Hp感染率用百分数表示,组间单因素分析采用Pearson χ2检验或Fisher精确检验,将单因素分析有统计学差异差异的变量纳入多因素Logistic回归分析,采用双向逐步回归法、似然比检验进行自变量特征筛选,P<0.05为差异有统计学意义。将多因素Logistic回归筛选出的相关变量导入Python 3.9.7软件后通过Spearman相关法分析并绘制各个特征之间的相关系数热力图。
1.2.5 模型构建与调优
练集进行模型构建,在测试集进行模型评价。使用Scikit-learn包,基于6种常见的机器学习方法进行模型构建,分别构建支持向量(support vector machine,SVM)模型、K邻近(k-nearest neighbor,KNN)模型、逻辑回归(logistic regression,LR)模型、随机森林(random forest,RF)模型、极限梯度提升(extreme gradient boosting,XGB)模型和轻量级梯度提升(light gradient boosting machine,LightGBM)模型;使用bayes_opt包中的贝叶斯优化(Bayesian optimization,BO)算法,获取6种机器学习模型的最优超参数组合,进行模型拟合。
1.2.6 模型验证与评价
使用Scikit-learn包中的五折交叉验证法评价模型的预测性能并防止模型过拟合,模型评价指标采用区分度、校准度及决策曲线分析。通过计算准确率(accuracy)、精确率(precision)、召回率(recall)、F1分数(F1 score)、受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线下面积(area under characteristic,AUC)、精准-召回曲线的曲线下面积(area under the precision recall curve,AUPRC)评价模型的区分度;通过绘制校准曲线及计算布里尔评分(Brier score)评价模型的校准度;通过绘制决策曲线分析(decision curve analysis,DCA)评价模型在临床决策中的效用性。
2 结果
2.1 一般情况
本次调查人群678人(Hp阳性313人,阴性365人),其中训练集475人,测试集203人。研究结果显示,Hp感染率为46.16%。Hp阳性与Hp阴性组Hp认知评分、共用牙杯水杯等生活用品、无特殊饮食偏好、进食腌制食物、喜食高盐高脂食物、喜食热烫食物、进食生大蒜差异有统计学意义(P<0.05)。具体见表1。
2.2 Hp感染多因素Logistic回归分析
以是否发生Hp感染为因变量(阴性=0,阳性=1),将单因素分析有统计学差异的因素为自变量(赋值见表2),进行多因素Logistic回归分析。结果显示Hp认知评分、进食生大蒜、进食腌制食物、共用牙杯水杯等生活用品、喜食高盐高脂食物(P<0.05)差异有统计学意义。具体见表3。
2.3 模型构建与评价
最优特征的相关性热图显示,5个最优特征变量之间相关性不强,均可用于模型构建,具体见图1。使用SVM、KNN、LR、RF、XGB、LightGBM机器学习方法对训练集数据进行模型构建。6种机器学习模型预测性能比较,XGB准确率为0.784,精确率为0.777,召回率为0.783,F1值为0.780,AUPRC为0.875、AUC为0.885,提示XGB模型的区分度最好,具体见表4、图2和图3。6种机器学习模型的校准曲线对比,XGB的Brier值为0.140,提示XGB模型的校准度最好,具体见表3和图4。在决策曲线分析对比中XGB模型有助于临床决策,具体见图5。在对6种机器学习模型进行综合比较后,选择预测能力最好的XGB模型作为最佳预测模型。
2.4 模型可解释性分析
使用Shapley加法解释(Shapley Additive exPlanation,SHAP)方法对最佳预测模型XGB进行可解释性分析。SHAP特征重要性矩阵图可以反映每个特征变量对于模型预测结果的贡献程度,从SHAP特征重要性矩阵图可知,5个特征变量重要性从高到低依次是:Hp认知评分、喜食高盐高脂食物、共用牙杯水杯等生活用品、进食腌制食物、进食生大蒜,具体见图6。Shapley加法解释图可以反映特征变量与结局变量之间的效应方向,从Shapley加法解释图可知,Hp认知评分、进食生大蒜与结局变量呈负相关;进食腌制食物、共用牙杯水杯等生活用品、喜食高盐高脂食物与结局变量呈正相关,具体见图7。
3 讨论
目前构建风险预测模型的方法主要是Logistic回归,但Logistic回归无法拟合变量间的非线性关系,在预测的精准度上仍有较大的提升空间。随着大数据时代的来临,人工智能广泛应用医学领域,其中机器学习以其高效的学习能力、较强的可塑性、灵活性,以及较强的非线性关系处理能力,已经成为了一种重要的预测分析手段[11]。现今,基于机器学习方法建立的模型已成功用于预测药物不良反应及疾病的发生,并表现出良好的预测能力[12]。
我国Hp感染率约为43.70%,其中东西部地区患病率较高,中部地区较低[13]。本研究共收集678例样本,Hp感染率为46.16%,高于全国平均水平,可能与研究在门诊进行有关。门诊行13C、14C尿素呼气试验的检测者中,部分人群已明确诊断患有慢性胃炎、消化性溃疡等疾病,这也印证了Hp感染与胃肠道疾病间的密切联系。其中男性Hp感染率为49.16%,女性Hp感染率为43.80%,男性感染率高于女性,性别与Hp感染差异无统计学意义,与既往研究一致[14]。然而,关于不同性别与Hp感染之间的相关性仍存在争议,部分研究表明男性是Hp感染的危险因素[15],也有研究报道女性是Hp感染的危险因素[16]。本研究发现年龄与Hp感染呈正相关,原因可能是随着年龄增长,人体的免疫力逐渐下降,胃黏膜防御能力减弱,易受到Hp侵袭。本研究未发现吸烟、饮酒与Hp感染之间的关联性,但既往有研究指出吸烟、饮酒会增加Hp感染的风险,可能是烟、酒的长期摄入破坏胃黏膜屏障,直接损伤胃黏膜,使胃黏膜防御功能减弱,从而增加了Hp定植概率[17-19]。
本研究多因素分析结果显示中高等Hp认知评分、经常进食生大蒜是Hp感染的保护因素;进食腌制食物、共用牙杯水杯等生活用品、喜食高盐高脂食物是Hp感染的危险因素。本研究大部分人群Hp认知评分处于中低等水平,Hp认知评分越低感染率高,这与其他研究结果相似[20-21]。具有较高认知水平的人群对Hp感染有更深入的了解,可能更倾向于采取预防措施,越不容易感染Hp,因此Hp认知评分高是Hp感染的保护因素。Hp感染与生活饮食习惯密切相关,不良生活习惯如共用牙杯水杯等生活用品会增加Hp感染风险[22-23]。Hp主要通过口-口、粪-口途径在人与人之间传播,共用牙杯水杯等生活用品属于亲密接触,可能会使唾液等体液沾染在这些物品上,从而传播给另一个人。建议家庭成员之间尽量避免共用餐具、杯具等个人生活用品,勤洗手,定期消毒餐具。不良饮食习惯,如喜食热烫食物、高盐高脂食物、腌制食物也会增加Hp感染的风险,有研究显示高盐高脂食物可损伤胃黏膜屏障,导致Hp在胃内的增殖能力增强,毒性因子Cag A表达增强,胃黏液黏度改变,故喜食高盐高脂食物更易感染Hp[24]。腌制食物与Hp感染相关,可能是由于腌制食物在加工的过程中产生了大量的杂环胺类、N-亚硝基化合物等致癌物质,这些物质可能破坏胃黏膜屏障,增加Hp入侵并定植的概率,同时Hp感染产生尿素酶和过氧化氢酶,并分泌细胞毒素、诱导上皮细胞释放白介素,使胃黏膜进一步受损[25]。医务人员可多向民众宣传健康卫生知识,使其重视不良饮食习惯对身体的危害。亦有研究发现经常进食生大蒜Hp感染率低[26-27]。大蒜素是大蒜的关键活性成分,其抗菌作用主要归因于其分子结构中的巯基可抑制巯基酶的活性,从而抑制Hp的生长和繁殖,产生抗Hp作用[28]。然而也有研究显示进食生大蒜对Hp感染没有影响[29-30]。由此可见,进食生大蒜对Hp是否有杀菌作用尚未明确,还需要更多随机对照试验提供有力的证据。
目前Hp感染风险预测模型的相关研究多采用Logistic回归的方法。陈虎等[31]通过多因素Logistic回归结果构建列线图模型,预测Hp感染风险,模型AUC为0.777;袁一鸣等[32]采用机器学习中的Logistic回归、决策树及添加交互项的Logistic回归,建立Hp感染的预测模型,交互项Logistic回归的预测性能更好,AUC为0.739;杜结玲等[33]根据向前逐步回归法构建Hp感染的风险预测回归方程,训练集为AUC为0.7334。与传统的逻辑回归分析相比,机器学习方法具备出色的学习效率,可塑性强且灵活度高,擅长处理非线性关系[34]。
刘丁玮等[35]采用12种机器学习方法构建模型,识别Hp感染高危人群,其中CatBoost为最佳模型,AUC为0.744;Tran等[36]采用KNN、SVM、XGB、RF、LR、NB机器学习方法预测学龄前儿童Hp感染状况并识别危险因素,研究表明XGB模型与Logistic回归的准确率相当;Liu等 [37]采用卡方检验、互信息(mutual Information,MI)、ReliefF和信息增益(information gain,IG)4种方法,进行特征筛选,对排名前10和前15的特征分别进行KNN、XGB、RF、LR、NB模型的构建,其中XGB模型最佳,AUC为0.861。本研究采用单因素分析、多因素Logistic回归筛选相关因素,对有统计学差异的因素分别使用SVM、KNN、LR、RF、XGB、LightGBM 6种机器学习方法进行模型构建,选择最佳模型作为Hp感染的风险预测模型。对几个模型的拟合效果进行评估后,亦发现XGB模型在测试集中的AUC值高达0.885,具有较好的灵敏度、特异度及稳定性,校准曲线和临床决策曲线也证实了XGB模型具有良好的校准效果,可为临床决策提供更有力的支持。
本研究存在一定的局限性:第一,本研究是单中心的横断面研究,仅纳入了石河子大学第一附属医院的患者,样本量较少,所观察的患者主要局限于石河子及其周边,可能存在偏倚;第二,本研究为横断面研究,无法进行因果推断,未来可进行多中心、大样本的队列研究,进一步探索预测因素与Hp感染之间的因果关系;第三,受研究规模所限,仅进行了内部验证,未对本预测模型进行外部验证;第四,仅纳入部分生活饮食习惯等因素用于模型建立,未来可进一步探索更多相关因素对Hp感染风险的评估价值,不断优化模型;第五,仅对比了6种常用机器学习方法构建的预测模型性能,其他机器学习方法的效果有待进一步验证。未来可以纳入更广泛的预测模型和多元化的数据,来提高模型的普适性和预测的精确度。
综上所述,本研究探讨了Hp感染的相关因素,通过机器学习方法建立了相关风险预测模型,该预测模型表现出较好的预测性能和稳定性,可以较好的预测Hp感染发生的风险,可为临床鉴定Hp易感人群和预防Hp感染提供科学依据。基于本研究,未来可以制作网页版评估工具或应用程序提供个性化的幽门螺杆菌感染风险预测和相关建议。
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