目的  探讨高压氧治疗（HBOT）与普瑞巴林联合度洛西汀治疗对脑损伤后纤维肌痛患者的治疗效果。

方法  回顾性收集2023年10月至2024年10月温州市中西医结合医院收治的创伤性脑损伤（TBI）后并发纤维肌痛综合征（FMS）的患者资料，根据治疗方式不同分为HBOT组（HBOT联合普瑞巴林和度洛西汀）和药物干预组（普瑞巴林和度洛西汀）。主要结局指标为主观疼痛强度，次要结局指标为纤维肌痛相关症状问卷、条件性疼痛调（CPM）、脑活动成像及安全性。

结果  共纳入68例患者，每组各34例，两组患者在性别、年龄、TBI时间、损伤原因及FMS病程方面差异无统计学意义（P＞0.05）。与药物干预组相比，HBOT组患者的视觉模拟量表（VAS）评分更低（P＜0.05）。治疗前，两组患者在症状严重性评分（SSS）、纤维肌痛影响问卷（FIQ）及36项健康状况调查简表（SF- 36）评分和压痛阈值（PPT）差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，与药物干预组相比，HBOT组的SSS、FIQ评分更低（P＜0.05），SF-36评分、PPT更高（P＜0.05）。HBOT组与药物干预组患者的左Brodmann区域（BA）9、右BA 38及左BA 46具有显著的分组交互作用（P_FDR ＜0.05）。两组间各不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  HBOT联合普瑞巴林和度洛西汀治疗TBI并发FMS患者，可改善其疼痛程度、临床症状及生活质量，增强额叶区域的大脑活动，并且有助于调节疼痛阈值。

纤维肌痛综合征（fibromyalgia syndrome，FMS）以慢性弥漫性疼痛为主要特征，常伴有认知障碍、疲劳、睡眠障碍等，对患者的生活质量造成严重影响[1-3]。关于FMS的病因尚不完全清楚，目前认为这种疼痛归因于中枢神经系统内的异常处理，并非组织或神经的外周损伤[4]。相关研究报道，遗传易感性和暴露于各种类型的触发因素之间的相互作用被认为是许多病例的基础，其中，由外部机械力引起的创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是常见的诱发因素[5]。TBI诱发FMS具有明确的损伤机制和开始时间，因此被认定为相对不同的一个亚组。治疗方面，由于尚不明确FMS的具体发病机制，因此目前常使用普瑞巴林、度洛西汀等药物进行对症治疗，其效果与患者疼痛改善不佳。因此，需探寻其他疗法以提高临床治疗疗效。高压氧疗治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）是将患者置于高于海平面压力的环境内进行间歇性吸氧（100%浓度）的一种治疗方式[6]。虽然美国食品药品监督管理局批准的HBOT适应症有限，例如难愈合伤口、减压病等，但HBOT方案用于多种类型的脑损伤可诱导神经可塑性，例如TBI、创伤后应激障碍以及其他神经系统综合征[7]。有研究通过脑成像评估发现，HBOT引起的临床症状改善与神经可塑性相关[8]。另外，HBOT用于FMS的临床试验显示，患者的疼痛程度、生活质量均有所改善[9]。推测HBOT用于具有明确TBI临床病史的FMS患者，可能具有一定的临床价值。因此，本研究选用自身交叉对照的方式，旨在探讨HBOT与普瑞巴林和度洛西汀治疗TBI后FMS患者临床效果的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2023年10月至2024年10月温州市中西医结合医院收治的TBI后并发FMS的患者资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②有TBI病史；③符合美国风湿病学会关于FMS的诊断标准[10]；④临床资料完整。排除标准：①既往接受过度洛西汀或普瑞巴林药物治疗；②既往接受过HBOT；③伴有自身免疫性疾病；④伴有精神疾病；⑤伴有神经系统疾病，包括癫痫、神经肌肉病等；⑥伴有恶性肿瘤；⑦依从性差，治疗期间不遵医嘱。本研究经温州市中西医结合医院医学伦理委员会审批通过[伦理审批号：伦研批第（2025-L011）号]，患者均知情同意。

1.2 样本量计算

样本量估算结合临床试验方法、测量和疼痛评估倡议的建议，疼痛强度减少30%~50%或以上被认为有效[11]。基于HBOT减少50%，药物治疗减少20%，标准差为40%，假设功效为80%，双侧显著性水平为5%，则每组各需29例，同时考虑到10%~15%的脱落率，每组需要32~44例。

1.3 治疗方法

根据治疗方式不同将其分为HBOT组（HBOT联合普瑞巴林和度洛西汀）和药物干预组（普瑞巴林和度洛西汀）。HBOT组患者接受HBOT 联合普瑞巴林和度洛西汀治疗。HBOT 采用空气加压氧舱（杭州新颖氧舱有限公司，型号：YYC系列），设置治疗参数：压力0.1 MPa（2ATA）；加压时间和减压时间均为20 min，戴面罩稳压吸氧时间：60 min，中间吸舱内空气：5 min，整个过程共105  min，一个疗程1周，共治疗8周。普瑞巴林胶囊（德国Pfizer，批号：20230610，规格：75  mg）75 mg，po（睡前），qd；给予度洛西汀[浙江华海药业股份有限公司，批号：20230715，规 格：30 mg（按C₁₈H₁₉NOS计）] 30  mg，po（早饭前30 min），qd，共治疗8周。药物干预组患者接受普瑞巴林和度洛西汀治疗，给药方法及疗程同 HBOT组。

1.4 结局指标

1.4.1 主要结局指标

治疗前、后选用视觉模拟量表（Visual Analog Scale，VAS）[12]对患者的主观疼痛程度进行评估，患者以0~10分标记其近1周经历的疼痛情况（0分提示无痛，10分提示最严重的疼痛），最后计算平均分值。

1.4.2 次要结局指标

治疗前、后选用以下工具对患者进行评估。①纤维肌痛相关症状问卷：包括症状严重性评分（Symptom Severity Score，SSS）[13]、纤维肌痛影响问卷（Fibromyalgia Impact Questionnaire，FIQ） [14]以及36项健康状况调查简表（36-Intem Short Form Health Survey，SF-36）[15]。其中SSS可用于衡量患者主要症状，包括疲劳、情绪波动、思维缓慢、睡眠障碍、下腹部疼痛或痉挛等，总分范围为0~12分，分值越高表明症状越严重；FIQ涉及身体机能、工作能力、疼痛、疲劳、晨间疲劳、僵硬、焦虑和抑郁等内容，分数范围为0~100分，分值越高表明患者受疾病影响越大；SF-36用于评估生活质量，包括身体机能、身体疼痛、躯体角色、情绪角色、一般心理健康、社会功能、精力/疲劳、总的健康状况8个维度，总分范围为0~100分，分值越高表明患者健康状况越好。②压痛阈值（pressure pain threshold，PPT）：使用手持式电子压力计（德国菲索，型号：S2600）于患者斜方肌上部施加压力，设置基线压力为0 kPa，每秒增加30 kPa，直至最高压力1  000 kPa，待患者报告压力转为疼痛时，移除探头并记录PPT[16]。③脑活动成像：选用双探测器伽玛照相机（以色列GE Medical Systems Israel，型号：Infinia）对所有患者进行脑单光子发射计算机断层扫描（Single photon emission computed tomography，SPECT）检查；以3度为步长获取数据，并使用Chang方法（μ= 0.12/cm）衰减校正迭代重建。治疗前和治疗后的SPECT图像都被标准化为整个大脑的中位最大脑活动，识别Brodmann（BA）皮层区域并计算每个BA的平均灌注。

1.4.3 不良反应

统计治疗期间出现的不良反应包括中耳气压性损伤、额鼻窦痛、暂时性视力模糊、过敏、疼痛加剧、口干、心悸等。

1.5 统计学分析

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析，对于缺失变量使用R软件MICE包进行多重插补；计数资料采用n （%）表示，组间比较采用χ²检验；Shapiro-Wilk检验检测计量资料的正态性，若符合正态分布以表示，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用独立样本t检验，若不符合正态分布以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；组间SPECT成像比较选用ANOVA分析，使用FDR校正调整P值，以控制假阳性率；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入68例TBI后并发FMS的患者，每组各34例。两组患者在性别、年龄、TBI时间、损伤原因、FMS病程方面差异无统计学意义（P ＞0.05）。具体见表1。

• 
  表格1 HBOT组与药物干预组基线特征比较

  Table 1.Comparison of baseline characteristics between HBOT group and drug intervention group

  

2.2 VAS评分

治疗前，HBOT组与药物干预组的VAS评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，HBOT组与药物干预组的VAS评分显著降低（P ＜0.05），且药物干预组的VAS评分较HBOT组更低（P ＜0.05）。具体见表2。

• 
  表格2 HBOT组与药物干预组的VAS评分（ x ± s）

  Table 2.VAS scores between HBOT group and drug intervention group( x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

2.3 次要结局指标

治疗前，两组患者在SSS、FIQ、SF-36评分、PPT方面差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，与药物干预组相比，HBOT组的SSS、FIQ评分更低，SF-36评分、PPT更高，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表3。

• 
  表格3 HBOT组与药物干预组的次要观察结局分析（ x ± s）

  Table 3.Analysis of secondary observational outcomes between HBOT group and drug intervention group

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

2.4 SPECT成像分析

HBOT组和药物干预组的左BA 9、右BA 38及左BA 46，具有显著的分组交互作用（PFDR＜0.05）。具体见表4。

• 
  表格4 HBOT组与药物干预组患者的每个BA平均灌注变化

  Table 4.Average perfusion changes of each BA in HBOT group and drug intervention group

  注：ANOVA分析按时间分组的交互作用。

  

2.5 不良反应

HBOT组患有额鼻窦痛1例（2.94%）、轻度中耳气压性损伤7例（20.59%）、暂时性视力模糊1例（2.94%）、耳鸣1例（2.94%）、过敏反应1例（2.94%）、头晕13例（38.24%）、嗜睡4例（11.76%）。药物干预组头晕16例（47.06%）、嗜睡6例（17.65%）。两组间各不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表5。

• 
  表格5 HBOT组与药物干预组治疗相关不良反应 [n（%）]

  Table 5.Treatment-related adverse reactions in HBOT group and drug intervention group [n (%)]

  

3 讨论

既往研究报道，HBOT可提高大脑可塑性，即使是在脑卒中、TBI等急性损伤多年后仍能促进受损大脑功能修复[17]。还有研究指出，HBOT可通过提高神经胶质细胞、神经元的代谢，抑制氧化应激反应，进而助于释放内源性阿片类物质和减轻痛觉过敏[18]。而慢性广泛性疼痛是FMS的核心特征，因此，推测HBOT在TBI并发FMS的治疗中可能具有潜在临床价值。本研究将其与普瑞巴林、度洛西汀联合应用于TBI并发FMS的患者，并发现与单纯药物治疗相比，接受HBOT的患者VAS评分更低，表明HBOT辅助治疗对利用降低FMS患者的核心症状。Mota等[19]的一项交叉、随机临床试验发现，HBOT可极大减轻FMS患者的疼痛症状，与本研究结果一致。这可能为在机体层面，HBOT可促进血管修复，有效调节脑血流量，刺激轴突生长，保障血脑屏障的完整，从而减少脑水肿、炎症反应等；而在细胞水平上，HBOT可改善氧化应激，从而增加一氧化氮、神经营养因子水平，利于降低由炎症因子及氧化应激反应刺激引起的疼痛痛觉过敏，降低患者疼痛水平[20]。

本研究还发现，与单纯药物干预治疗相比，HBOT辅助治疗后的SSS、FIQ评分更低，SF-36评分更高，即HBOT联合药物治疗有助于改善临床症状及生活质量，表明HBOT对TBI并发FMS患者群体的有益影响远远超出了减轻疼痛本身，还能促进总体功能改善[21]。此外，本研究还选用PPT对患者疼痛的心理物理影响进行了评估，结果发现与单纯药物干预治疗相比，接受了HBOT治疗的患者PPT显著升高，表明HBOT可有效调节疼痛阈值。但相关研究指出，PPT 常用于诊断FMS以及测量患者对治疗的反应，但焦虑对报告阈值具有一定影响，因此该工具存在局限性[22- 23]。其次，FMS中的伤害性疼痛与实现条件性疼痛调节的能力降低有关，这种调节能力的降低也是FMS病理生理学的一个重要方面[24-25]。因此，有待探究HBOT对条件性疼痛调节能力的影响。

为进一步探讨HBOT辅助治疗改善TBI并发FMS患者疼痛的机制，本研究通过SPECT成像评估了患者每个BA平均灌注变化情况。结果显示，HBOT组与药物干预组之间的左BA 9（左额上回）、右 BA 38（右侧颞极）及左 BA 46（左背外侧前额叶）具有显著的分组交互作用，表明HBOT用于TBI并发FMS患者中，可增强额叶区域的大脑活动。其中，左BA 9灌注量增加，提示HBOT与工作记忆和注意力调控的改善相关；而右BA 38的轻微激活可能涉及疼痛相关的情感处理。与既往研究相比，Zilberman-Itskovich等 [8]发现HBOT通过调节默认模式网络缓解慢性疼痛，但本研究首次揭示HBOT对颞极区域的特异性调控，这可能与其多维度症状改善（如情绪波动）有关。除此之外，HBOT通过上调脑源性神经营养因子促进突触可塑性，同时增强谷氨酸转运体-1降低谷氨酸毒性，这与单纯药物干预组仅调节边缘系统形成对比，凸显其通过神经递质平衡和神经再生协同缓解疼痛的独特优势[26]。

不良反应的评估发现，HBOT辅助治疗可引起额鼻窦痛、暂时性视力模糊、耳鸣等不良反应，但均在较短时间内自行缓解。此外，部分患者还因无法平衡耳压，出现轻度中耳气压性损伤，但接受鼓膜通气管插入后可继续接受治疗。提示这些不良反应均不影响HBOT治疗进程，安全性良好。建议临床医护人员在进行HBOT前，向患者说明治疗过程中可能出现的不良反应，以减轻或消除的紧张情绪。

但本研究仍存在一定的局限性。首先，FMS被认为是一种慢性疾病，虽然通过研究发现HBOT具有较好临床效果，但观察时间较短，需要进一步关注HBOT对患者的长期影响；其次，本研究样本量较少，且为单中心研究，可能对试验结果的准确性造成影响。因此，有待大样本、多中心、更长随访时间的临床研究进一步验证。

综上所述，HBOT联合普瑞巴林和度洛西汀用于TBI并发FMS患者，可改善其疼痛程度、临床症状及生活质量，增强额叶区域的大脑活动，并且有助于调节疼痛阈值。

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