目的  探讨中医经典方剂在类风湿关节炎（RA）治疗中的用药规律与组方特征，并利用网络药理学方法阐释其核心活性成分的作用机制。

方法  选取临床常用于RA治疗的5种经典方剂（麻黄加术汤、桂枝芍药知母汤、宣痹汤、独活寄生汤及补肾驱寒治尪汤）。通过TCMSP数据库筛选复方活性成分并预测潜在作用靶点，同时结合GeneCards数据库获取RA相关靶点基因，采用Venn分析获得5种方剂的共同作用靶点及药物-疾病交集靶点。利用STRING数据库构建蛋白质互作（PPI）网络，基于拓扑学参数筛选关键 调控靶点，并在R 4.4.2中进行GO功能和KEGG通路富集分析，解析其作用机制。

结果  5种方剂共包含37味中药，去重后获得287种活性成分，对应695个潜在作用靶点。其中，β-谷甾醇、豆甾醇、山奈酚、槲皮素和儿茶素为出现频率最高的5种活性成分。5方共有199个共同靶点，RA相关靶点共4 210个，药物-疾病交集靶点140个，连接度最高的5种化合物为槲皮素、木犀草素、山奈酚、汉黄芩素和β-谷甾醇。核心作用靶点包括蛋白激酶B（AKT1）、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-6、TP53和IL-1β等。GO功能分析表明，这些靶点主要涉及外源性药物反应、分子刺激应答、激酶调节活性、细胞膜与囊泡功能等生物过程；KEGG富集分析显示，其主要作用通路包括糖化终产物及其受体（AGE-RAGE）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶（PI3K-Akt）信号通路、动脉粥样硬化及IL-17信号通路等。

结论  上述5种经典方剂可能通过多成分、多靶点、多通路协同作用发挥治疗RA的作用。本研究为RA的机制研究与临床应用提供了理论参考。

类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种慢性自身免疫性疾病，其核心病理特征为全身免疫系统异常激活，导致关节组织成为主要攻击目标。临床表现包括双侧关节对称性炎性病变，伴随持续性钝痛、晨僵现象及功能障碍，并可能伴随关节外表现及系统性并发症[1]。全球RA的患病率约为1%，女性患病风险显著高于男性（约3~5倍）[2]。RA发病机制复杂，涉及遗传、环境及自身免疫因素的相互作用[3]。RA的病理特征包括慢性炎症、滑膜增生、关节破坏以及系统性损害，最终导致患者功能丧失和生活质量下降 [4]。临床治疗RA主要依赖于糖皮质激素、非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）以缓解症状，而甲氨蝶呤作为经典的疾病改善抗风湿药，被广泛应用于基础治疗[5]。然而，药物治疗仍面临安全性（如感染风险、耐药性）和高成本等挑战。

中医学将RA归属于“痹症”范畴，认为其病机核心在于风、寒、湿邪侵袭机体，导致气血凝滞、经络受阻，并进一步发展为风湿瘀阻、肝肾亏虚、筋骨失养的病理状态[6]。因此，治疗原则主要围绕通阳行痹、祛风逐湿、止痛散寒展开[7]。历代医家对“痹症”及其相关症候的认识虽不尽相同，但均强调活血通络、祛邪扶正的重要性，并形成了桂枝芍药知母汤、宣痹汤、独活寄生汤等经典方剂，这些方剂在临床应用中展现出良好的疗效[8]。本研究通过检索目前在临床上应用广泛的5种经典汤剂（麻黄加术汤、桂枝芍药知母汤、宣痹汤、独活寄生汤、补肾驱寒治尪汤），基于网络药理学方法通过数据库挖掘这些中药治疗RA的疾病靶点和核心成分，并构建多靶点互作网络图寻找拟合的通路网络途径探讨靶点-疾病的互作关系，为后续基础及临床研究提供参考。

1 材料与方法

1.1 5种经典汤剂有效活性成分的筛选

通过中药系统药理学数据库与分析平台数据库（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP，https://www.tcmsp-e.com/）获取麻黄加术汤、桂枝芍药知母汤、宣痹汤、独活寄生汤、补肾驱寒治尪汤的主要成分（共37种中药，麻黄、桂枝、甘草、苦杏仁、独活、桑寄生、防风、细辛、当归、川芎、熟地黄、白芍、茯苓、杜仲、牛膝、人参、知母、生姜、附子、防己、连翘、秦艽、栀子、薏苡仁、半夏、赤小豆、羌活、续断、骨碎补、赤芍、威灵仙、苍术、淫羊藿、伸筋草、松节、寻骨风、透骨草）及作用靶点，以类药性指数（≥0.18）和口服生物利用度（≥30%）作为条件进行筛选[9-14]。

1.2 获取 RA 相关疾病靶点

通过 GeneCards疾病数据库（https://www.genecards.org）查询得到“Rheumatoid Arthritis”疾病相关的靶点，筛选出Relevance≥1的靶点保存。

1.3 Venn取靶点交集

在R 4.4.2版本利用 Venn 包绘制中药活性成分作用靶点与 RA交集基因韦恩图，即“药物-疾病”交集靶点，找出5种复方共同相同靶点。

1.4 构建药物-疾病-靶点网络

将5种复方的中药活性成分、作用靶点与“药物-疾病”交集基因相对应，并在 Cytoscape 3.9.1 中分析网络图各节点属性，按照度值筛选出排名前8的核心活性成分与前5个核心基因。

1.5 构建蛋白质互作网络图

在STRING数据库（https://cn.string-db.org）建立蛋白质互作网络：将共同靶点列表载入平台，设置物种为智人，导出TSV格式互作数据。通过Cytoscape可视化网络拓扑结构，运用CytoHubba插件的马修斯相关系数法识别前10个枢纽节点，结合Network Analyzer计算节点筛选关键调控蛋白。

1.6 GO功能分析和KEGG 富集分析

在R 4.4.2软件中，采用clusterProfiler、org. Hs.eg.db、enrichplot、ggplot2等R包，对交集靶点进行GO功能注释与KEGG通路富集分析，显著性阈值设置为P＜0.05。GO功能分析涵盖生物过程（biological process，BP）、细胞组分（cell component，CC）、分子功能（molecular function，MF）3个类别，分别筛选与RA治疗相关的前10个显著富集条目，并进行可视化展示。KEGG通路富集采用过度表示分析（over-representation analysis，ORA）方法，评估交集靶点在各通路中的富集程度，并筛选出与RA相关的显著通路。

2 结果

2.1 5种经典汤剂中药有效活性成分及靶点获取

通过类药性指数和口服生物利用度筛选，分别获得5种汤剂各组分中药所含有效活性成分（表1）。合并37种中药的活性成分对应靶点并剔除重复值共307个。

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  表格1 治疗RA的复方

  Table 1.Compounds for treating RA

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2.2 RA的疾病靶点和Venn分析

本研究从GeneCards数据库获取与RA相关的基因靶点，筛选后得到4 210个RA相关疾病基因。将这些中药的有效活性成分作用靶点与RA的主要疾病作用靶点取交集，删除重复基因，共得到140个药物-疾病交集靶点（图1）。将5种汤剂的活性成分共同作用靶点取交集，发现有199个共同靶点（图2）。

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  图1 药物与疾病靶点交集

  Figure 1.Intersection of drug and disease targets

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  图2 5种汤剂共同作用靶点交集

  Figure 2.Intersection of common targets among the five herbal decoctions

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2.3 药物—靶点—通路网络分析

构建相关中药活性成分与各通路作用靶点间的关系网络图，即“药物—疾病—通路”网络图（图3），并利用Network analyzer分析网络图中各节点拓扑值，筛选出核心有效成分与核心靶点（表2和表3）。

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  图3 中药抗类RA的多靶点调控网络

  Figure 3.Multi-target regulatory network of traditional Chinese medicine against RA

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  表格2 核心活性成分网络节点拓朴值特征

  Table 2.Topological parameters of core bioactive component network nodes

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  表格3 核心靶点网络节点拓扑值特征

  Table 3.Topological parameters of core target network nodes

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2.4 PPI网络分析

构建5种汤剂的有效成分交集基因发挥抗 RA 作用的PPI网络图。如图4所示，连接度最高的前10位蛋白为Akt激酶（Akt kinase，AKT）1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素（interleukin，IL）-6、TP53、IL-1β、CASP3、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）9、转录后基因沉默（post-transcriptional silencing，PTGS）2、Jun激酶、B细胞淋巴瘤-2（B cell lymphoma/leukemia-2，BCL2），是有效成分发挥抗RA作用的主要核心蛋白。

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  图4 PPI网络

  Figure 4.Protein-protein interaction network

  A. 5种汤剂活性成分与RA靶点关系网络图；B. 核心靶点PPI。

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2.5 GO功能及KEGG富集分析

为进一步验证5种汤剂在RA上140个靶点的生物学特性，进行了GO富集分析以阐明生物学过程。根据其P值，共获得2 830条GO功能条目，包括2 337个BP、54个CC、167个MF。从中筛选出与RA作用相关且差异更显著的BP、CC、MF前10个条目。如图5A所示，GO功能分析显示，5种经典汤剂活性成分发挥治疗RA的过程中，其BP主要富集在对外源性药物的反应、对分子的刺激反应等；CC主要富集在细胞膜、囊腔等；MF主要富集在激酶调节因子活性、DNA结合转录等。进行KEGG通路富集分析以探索潜在通路，前30条富集通路如图5B所示。KEGG通路的详细信息见表4。这些富集的靶点与多个信号通路相关，主要包括主要通路包括晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product，AGE）-晚期糖基化终末产物（receptor for advanced glycation end products，RAGE）信号通路、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）-AKT信号通路、动脉粥样硬化、IL-17等通路。其中TNF通路是RA炎症的核心驱动因素，具体通路图见图6。

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  图5 GO和KEGG富集分析

  Figure 5.GO and KEGG enrichment analysis

  注：A. 5种汤剂活性成分作用RA的GO分析；B. 5种汤剂活性成分作用RA的KEGG分析。

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  表格4 复方汤剂治疗RA的前15条信号通路

  Table 4.Top 15 signaling pathways of the compound decoction for the treatment of RA

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  图6 靶点富集在TNF通路图

  Figure 6.Map of target enrichment in TNF pathway

  注：A. 作用于TNF通路上调的靶点；B. 作用于TNF通路下调的靶点。

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3 讨论

RA是一种以滑膜炎症、关节破坏为特征的慢性自身免疫性疾病，现代医学研究认为其发病与T细胞、B细胞异常活化及自身抗体产生密切相关[15]。尽管西医在RA治疗中已取得显著进展，但仍无法完全治愈该病，且长期使用可能伴随感染、心血管风险等不良反应。因此，中医药在RA治疗中的独特优势逐渐受到关注。从中医理论来看，RA属于“痹症”范畴[16]。《金匮要略》中提出的“风寒湿三气杂至，合而为痹”奠定了中医对RA的认识基础，并发展出多种经典方剂  [17]，不仅能缓解关节疼痛、肿胀和晨僵，还能调节机体免疫状态，减少炎症反应。

通过整合麻黄加术汤、桂枝芍药知母汤、宣痹汤、独活寄生汤、补肾驱寒治尪汤这五种中医复方的化学成分，网络药理学筛选出287种有效活性成分，并进一步分析其与类风湿性关节疾病靶点的交集，构建多靶点调控网络。研究发现，槲皮素、木犀草素、山柰酚、汉黄芩素和β-谷甾醇是连接度最高的核心成分，其作用靶点显著富集于AGE-RAGE、PI3K-AKT、TNF等信号通路[18]。值得注意的是，这些通路与RA的病理机制高度相关，尤其是TNF通路。

槲皮素作为最主要的核心成分，其治疗RA的多重机制已得到了广泛研究。槲皮素可以显著降低促炎细胞因子[如TNF-α、IL-6、IL-17和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）]的释放，这与本研究发现的IL-17通路富集结果相符，同时槲皮素通过调控JAK1/STAT3/低氧诱导因子（hypoxia-inducible factor，HIF）-1α信号轴，抑制成纤维样滑膜细胞的增殖、迁移和侵袭，并促进其凋亡[19]。此外，槲皮素还能调节Th17/Treg平衡，减少自身免疫反应，并通过下调基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-3）的表达抑制骨侵蚀，从而预防骨损伤[20]。除了对关节的保护作用，新近研究还表明，槲皮素可通过抑制中性粒细胞自噬，减少中性粒细胞外陷阱的形成，从而延缓RA的进展[21]。总体而言，槲皮素通过调节免疫反应、抑制炎症信号通路以及保护软骨和骨组织，在RA治疗中应用广泛[22]。而其他核心活性成分如木犀草素具有显著的抗炎作用，可抑制RA患者滑膜成纤维细胞的增殖和促炎因子的表达，调节Th17/Treg平衡，减少炎症反应和骨破坏[23]。山柰酚可通过抑制PI3K-AKT和核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）通路，减少促炎细胞因子的产生，抑制滑膜细胞增殖及破骨细胞形成，发挥抗炎和抗骨破坏作用[24]。汉黄芩素能抑制关节滑膜炎症反应，降低IL-1β、TNF-α等因子水平，并通过抑制促分裂原活化的蛋白质激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB信号通路改善RA病理损伤[25]。β-谷甾醇可减轻RA模型小鼠的关节炎症状，降低炎症因子水平，并通过调节免疫功能发挥抗RA作用[26]。

TNF-α作为关键的促炎细胞因子，在RA中的作用尤为突出。TNF-α主要由活化的巨噬细胞和滑膜细胞分泌，可以诱导成纤维细胞样滑膜细胞增殖，促进炎症介质（如IL-6、MMP-1、MMP-3）的释放，导致关节炎症和软骨破坏[27]。TNF-α刺激破骨细胞分化，通过NF-κB受体激活蛋白配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）途径加剧骨侵蚀[28]。PI3K-AKT是细胞存活和增殖的关键信号通路，在RA中被过度激活。AKT通过激活NF-κB和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路，促进促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的产生[29]。PI3K-AKT的活化增强成纤维细胞样滑膜细胞的存活和侵袭性，导致滑膜增生和关节破坏。RAGE激活后触发NF-κB和MAPK通路，促进TNF-α、IL-1β、IL-6等细胞因子的释放，加剧慢性炎症[30]。RAGE可能参与自身抗原（如瓜氨酸化蛋白）的识别，促进抗瓜氨酸肽抗体的产生。PI3K-AKT通过调节细胞存活和炎症信号促进RA进展，是JAK抑制剂等药物的间接靶点。AGE-RAGE通路，通过氧化应激和自身免疫反应加剧RA，是新兴的研究靶点，但临床转化仍需进一步探索[31]。

综上所述，本研究通过网络药理学系统解析了麻黄加术汤、桂枝芍药知母汤、宣痹汤、独活寄生汤及补肾驱寒治尪汤治疗RA的潜在作用机制，发现5种经典中医方剂通过槲皮素、木犀草素、山柰酚、汉黄芩素、β-谷甾醇等核心活性成分，作用于AKT1、TNF、IL-6、TP53、IL-1B等关键靶点，主要涉及PI3K-Akt、AGE-RAGE、TNF及IL-17等RA相关信号通路，呈现“多成分-多靶点-多通路”协同干预特点。这不仅从分子机制层面阐释了经典中医方剂治疗RA的科学基础，也为后续药效实验及新药开发提供了理论支持。然而，基于数据库预测的网络药理学研究仍需结合细胞及动物实验验证，未来可整合多组学技术深入探索其系统调控机制，并开展临床研究评估其疗效与安全性，推动中医药在RA防治中的创新应用。

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