目的  从中国医疗卫生体系角度，评估白蛋白紫杉醇单药与联合阿替利珠单抗方案治疗程序性死亡-配体1（PD-L1）阳性晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的经济性差异。

方法  基于IMpassion130 III期临床试验数据构建分区生存模型，模拟5年治疗周期。采用R语言survHE包对Kaplan-Meier生存曲线进行拟合（联合组：log-Normal分布；单药组：log-Logistic分布）。成本参数来源于中国医疗机构实际采购价格，效用值引用国际文献。以3倍人均国内生成总值（GDP）[257 097元/质量调整生命年（QALY）]作为支付意愿阈值，通过增量成本效用比（ICUR）评估经济性，并进行单因素及概率敏感性分析验证结果稳健性。

结果  联合组较单药组增加2.36个质量调整生命月（QALM），但月ICUR达92 273.95元/QALM（年化1 107 287元/QALY），显著超过支付阈值。单因素分析显示疾病进展期效用值为最关键影响因素（贡献度38.7%），概率敏感性分析中，在100%模拟情景下，联合组的ICUR低于支付意愿阈值。

结论  对于PD-L1阳性晚期TNBC患者，白蛋白紫杉醇单药方案具有显著成本效益优势，而联合方案在当前中国医疗支付体系下经济性较差。建议在临床决策中优先考虑单药方案，或严格筛选潜在获益人群使用联合治疗。

乳腺癌是迄今为止全球女性最常见的恶性肿瘤[1]。三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是乳腺癌的亚型之一，在乳腺癌中占比约15%，其癌细胞不含雌激素受体（estrogen receptors，ER）、孕酮受体（progesterone receptors，PR），且不含人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）或含量较低[2]。研究发现激素阳性或HER2阳性乳腺癌的浸润性更强[3-4]。多年来，细胞毒性药物是早期和晚期TNBC患者的常规疗法 [5]。但不容忽视的是，晚期TNBC患者的5年生存率不足30%，凸显了现有治疗策略的局限性[6]。

近年来，免疫疗法崭露头角，特别是细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）及其受体程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）的抑制为治疗带来了新希望[7- 9]。在TNBC中，PD-L1的高表达为PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗）的应用提供了强有力的支撑。IMpassion130试验结果显示，阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇在治疗晚期TNBC上展现出显著优势。与单独使用白蛋白结合型紫杉醇相比，联合疗法显著延长了患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）[7.2个月 vs. 5.5个月；风险比（hazard ratio，HR）=0.80；95%CI（0.69，0.92）；P=0.002]，尤其在PD-L1阳性亚组中效果更佳[7.5个月 vs. 5.0个月；HR=0.62；95%CI（0.49，0.78）；P＜0.001]。此外，联合疗法在总生存期（overall survival，OS）上也显示出积极趋势，在PD-L1阳性亚组中，白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗方案对比白蛋白紫杉醇单药中位生存期显著延长[25个月 vs. 15.5个月；HR=0.62；95%CI（0.45，0.86）]。尽管不良事件发生率略有上升，但其疗效依然值得肯定[10]。在医疗资源有限的情况下，成本效益成为关键考量。药理学机制及临床证据表明，PD-L1阳性的晚期TNBC更加有可能从阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇方案中获益。本文从中国社会整体视角出发，对白蛋白紫杉醇单独使用或与阿替利珠单抗联合应用于治疗PD-L1阳性晚期TNBC的成本效益进行评估，旨在为临床医生的治疗决策提供经济考量依据。

1 研究设计与方法

1.1 目标人群与给药方案

根据IMpassion130试验方案的纳排标准及分层因素设定。选择患有转移性或不可切除的局部晚期、组织学记录的TNBC，同时经过免疫组化测定的肿瘤浸润免疫细胞上PD-L1表达占肿瘤面积的百分比≥1%，即PD-L1阳性。治疗以28 d为1个周期，阿替利珠单抗（罗氏制药，规格：1 200 mg/20 mL，批号：1174571）的使用方法为患者在第1天和第15天接受剂量为840 mg静脉给药。注射用紫杉醇（白蛋白结合型）（恒瑞医药，规格：100 mg/瓶，批号：220726AN）则在周期的第1、8和15天静脉注射给药，剂量为体表面积100 mg/m²。

1.2 模型的确定与假设

本研究采用肿瘤领域的药物经济学研究较为通用模型——分区生存模型。模型中将患者分为3个健康状态：PFS、疾病进展状态（progression disease，PD）以及死亡。在模型开始之初，所有患者都处于无进展生存状态。随着治疗的进行和时间的推移，患者会经过疾病进展后达到死亡的状态[11-12]。模型将持续模拟这一过程，直至大部分患者达到死亡后模型终止，并基于模拟结果输出相应的成本效用分析[13-14]。此外本研究做出如下假设：IMpassion130研究中纳入的PD-L1阳性人群可以外推到中国人群；两种治疗方案的患者在相同健康状态下效用值相同；Ⅲ级以上不良事件会造成成本支出增加和效用值的降低，不良事件发生仅影响1个周期；Ⅰ、Ⅱ级不良反应对成本及效用的影响不纳入模型。以28 d为1个周期，模型共模拟5年内（60个周期），直至人群全部死亡。

1.3 数据收集

1.3.1 生存分析数据重构

利用在线图形数据获取工具WebPlotDigitize对IMpassion130中报告的PFS曲线和OS曲线进行数据提取，利用R语言survHE包对提取到的数据点进行拟合与外推，绘制Kaplan-Meier生存曲线。拟合过程分别按照log-Logistic、log-Normal、gen.Gamma、Exponential、Gamma、Gompertz、Weibull共7种分布方式对取点数据进行拟合，选取赤池信息准则（Akaike Information Criterion，AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian Information Criterion，BIC）值最小的分布，作为最优拟合分布，7种分布比较图见图1。

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  图1 Kaplan-Meier生存曲线分布方式比较图

  Figure 1.Comparison of the distribution of Kaplan-Meier curves

  注：A. 联合组OS；B. 联合组PFS；C. 单药组OS；D. 单药组PFS；阴影为95%CI。

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综上，本研究选择log-Normal分布对联合组即阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇组PFS和OS曲线进行拟合，选择log-Logistic分布对单药组即白蛋白紫杉醇单药组PFS和OS曲线进行拟合，其最优分布及其参数见表1。

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  表格1 Kaplan-Meier生存曲线最优分布及其参数

  Table 1.The best fitting distribution and it's parameters of the Kaplan-Meier curves

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1.3.2 参数设置

在成本计算方面，本研究仅考虑在直接医疗成本，包括用药前的PD-L1检测成本、用药成本、疾病管理成本以及不良事件处理成本 [15]。基于IMpassion130试验，阿替利珠单抗在第1天和第15天以840 mg的剂量给药，而白蛋白结合型紫杉醇在每28 d周期的第1、8和15天以体表面积100 mg/m²的剂量给药，给药剂量参照中国人群平均体表面积1.85 m²[15]，直至疾病进展[16]。药品成本来自于金华市人民医院（以下简称“本院”）药品集中采购价格：阿替利珠单抗（规 格：1  200 mg/20 mL）32 800元/支，白蛋白紫杉醇（100  mg/瓶）736元/支。PD-L1检测费用、疾病管理成本取自本院成本测算，不良事件处理成本引用自同类文献[17-18]。考虑成本在±20%的范围上下浮动，假设服从Gamma分布，进行单因素分析及概率敏感性分析。

在效用值计算方面，乳腺癌患者在无进展生存、疾病进展、死亡状态的质量调整生命月（quality-adjusted life-month，QALM），以及Ⅲ级以上不良事件对QALM的减损及敏感性分析范围均引用自有关文献[19-20]。具体见表2。

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  表格2 模型参数基础值和变化范围

  Table 2.Parameters' value in the partitioned survival model

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考虑到资金的时间价值，所有成本参数均以5%的年贴现率进行贴现，服从0%~8%的范围进行贴现率的敏感性分析，参考相关文献，假定贴现率服从Binomial分布[13]。

参照既往的肿瘤患者全年意愿支付阈值（willingness to pay，WTP）设定为3倍国内生产总值（gross domestic product，GDP），257 097元[15]。

1.4 分区生存模型分析方法

应用R（Version 4.4.0）中heemod包进行成本效用分析，模拟两种治疗方案5年内的医疗成本和健康效用值，计算增量成本效用比（incremental cost-utility ratio，ICUR），表示每增加1个质量调整生命年月所需要付出的成本。将ICUR与WTP进行比较，若ICUR＞WTP，则认为治疗方案具有经济效用优势。

同时为探究不同单一因素的变化对结论的影响，需要进行单因素敏感性分析。本文对纳入模型的13个变量均进行了单因素敏感性分析，探究在一定范围内。成本、效用值以及贴现率变化对ICUR的影响。

在概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis，PSA）中，为每个不确定的参数设定了合理的概率分布。运用蒙特卡洛模拟方法，我们的模型在预设的概率分布范围内随机执行了1  000次迭代，旨在探讨多个变量同步变动时对最终结果的联合效应。模拟结果以成本-效用散点图直观展现，该图表有效揭示了模型参数不确定性对研究成果的具体影响程度，进而增强对决策风险与效益评估的精确度。

2 结果

2.1 成本效用分析

白蛋白联合紫杉醇联合阿替利珠单抗方案相比于白蛋白紫杉醇单药组的ICUR值为92 273.95。总循环60个周期下，增加了2.36 QALM，优于既定的ICUR值，具有成本效用优势，具体见表3。

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  表格3 成本效用分析

  Table 3.Cost-utility analysis

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2.2 单因素敏感性分析结果

单因素敏感性分析发现，对ICUR影响最大的5个因素分别是：PD效用值、白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗用药成本、无进展状态效用值、联合组与单药组Ⅲ级以上不良事件发生率。具体见图2。

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  图2 单因素敏感性分析龙卷风图

  Figure 2.Univariate sensitivity analysis tornado diagram

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2.3 概率敏感性分析结果

概率敏感性分析显示，单药有绝对的成本效用优势，结果稳健。具体见图3。

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  图3 概率敏感性分析散点图

  Figure 3.Probabilistic sensitivity analysis scatterplot

  注：模拟次数N=1 000。

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3 讨论

本研究基于IMpassion130试验中PD-L1阳性晚期TNBC患者的生存数据，结合中国医疗成本，对白蛋白紫杉醇单药及联合阿替利珠单抗方案进行了成本效用分析。结论显示，白蛋白紫杉醇单药及联合阿替利珠单抗相比于白蛋白紫杉醇单药并未显著的成本效用优势。对于PD-L1阳性晚期TNBC患者，白蛋白紫杉醇单药方案具有显著成本效益优势，而联合方案在当前中国医疗支付体系下经济性较差。建议在临床决策中优先考虑单药方案，或严格筛选潜在获益人群使用联合治疗。

这一结果与基于美国数据的研究结论不同 [17]。其可能原因包括：①中国药品定价与医疗成本结构差异；②本研究未纳入后续治疗成本，可能低估联合方案的总费用；③ IMpassion130试验中PD-L1阳性亚组的生存获益在后续IMpassion131试验中未重复验证，提示人群异质性可能影响外推性。虽然在本试验中阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇显著地延长了PFS和OS，但在后续阿替利珠单抗联合紫杉醇的试验中，联合阿替利珠单抗治疗无论在意向治疗人群还是在PD-L1≥1%的转移性TNBC中，PFS和OS均未获得统计学意义上的改善[21]。因此，阿替利珠单抗最终并未获批转移性TNBC的适应症[22]。但在临床指南当中，仍然将IMpassion130研究视为药物选择的证据之一[23]。

从临床价值来看，尽管联合方案在IMpassion130中显著延长了PFS和OS，但其经济性劣势显著。单药方案的ICUR更低，更适合当前中国医保资源有限的现实。值得注意的是，本研究的敏感性分析显示，疾病进展期效用值对结果影响最大，但其数据来源于国际文献，可能与中国患者实际生活质量存在偏差。此外，模型仅模拟5年生存，未涵盖长期生存者的成本与效用，可能低估联合方案的潜在获益。

本研究的局限性包括：①生存曲线通过图形提取工具重构，尽管采用AIC/BIC最优拟合（联合组：log-Normal；单药组：log-Logistic），但外推数据存在不确定性；②健康状态划分较简单，未考虑治疗响应动态变化；③未纳入二线治疗及临终关怀成本。真实世界中患者可能接受更昂贵的新型疗法（如抗体偶联药物、双免疫治疗），而模型仅包含传统挽救性化疗。未来研究需结合中国患者真实世界数据，进一步验证阈值标准及效用值参数。

综上，在当前医疗资源背景下，白蛋白紫杉醇单药方案更具成本效益优势。联合方案仅推荐用于PD-L1高表达且支付能力较高的患者群体。医保决策需权衡临床获益与经济负担，同时关注后续免疫治疗药物的经济学证据更新。

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