槲皮素（Que）是一类天然黄酮类化合物。近年来，Que在抗肿瘤研究方面受到极大关注。但Que在水中溶解度差和生物利用度低的问题极大限制了其临床应用。纳米给药系统在改善Que水溶性差、延缓Que体内代谢等方面取得了一定的进展，显著提高了Que的抗癌效果。本文通过对近年来国内外文献中Que的抗肿瘤作用机制以及Que纳米药物在抗肿瘤方面的研究进行综述，为Que的进一步研究提供参考。

槲皮素（quercetin，Que）又名槲皮黄素、烁精，是一种天然黄酮类化合物。其分子式为C₁₅H₁₀O₇，相对分子质量为302，是一种黄色针状晶体，熔点为314℃，几乎不溶于水（溶解度约为3.89 μg/mL），添加聚山梨酯80可以提高Que在柠檬酸盐缓冲液（pH 4.5±0.2）中的溶解度[1]。研究表明，Que在氧气中很不稳定，氧化产物的量随着暴露在空气中的时间延长而增加[2]。Que的毒性与其剂量和给药方式密切相关，在安全窗内可发挥抗肿瘤与保护正常组织的双重作用，但较高剂量的Que则会诱导肝毒性应激[3]。Que广泛存在于各种蔬菜和水果中，尤其是在苹果、蔓越莓、蓝莓和洋葱中含量较多[4]，也是中草药槐花、桑叶的主要活性成分[5-6]。Que还具有多种药理活性，例如抗炎[7]、抗氧化[8]、抗菌[9]、抗病毒[10]、抗癌[11]、抗糖尿病[12]等。

目前尚无临床试验证实Que在肿瘤中的作用，但已有研究报道了Que对其他疾病具有一定的改善作用。在一项双盲、安慰剂对照的交叉试验中，超重肥胖高血压病患者连续6周每日服用162 mg Que后，未出现肝肾损伤或全身炎症等不良反应，血糖、血脂代谢指标也未受影响，但却使患者的24 h动态血压得到显著改善，表明Que对特定人群具有调节血压的潜在价值[13]。在另一项随机、双盲、安慰剂对照试验中，给与心肌梗塞后患者500 mg/d剂量的Que，8周后显著增加了患者的总抗氧化能力并改善生活质量[14]。此外，Chekalina等[15]针对85例稳定型冠心病患者进行了随机对照试验，结果发现，每日补充120 mg Que，持续2个月后可显著降低促炎因子白细胞介素（interleukin，IL）-1β和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平，并抑制核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）炎症通路的活性。尽管抗炎因子IL-10未出现显著变化，但研究证实Que通过调控关键炎症信号通路（NF-κB/NF-κB抑制蛋白）发挥抗炎作用，表明其可能成为冠心病患者慢性炎症管理的潜在辅助治疗手段。

近年来，Que在癌症治疗领域已受到人们的广泛关注，其通过调节不同的抗肿瘤过程，如增殖、凋亡、侵袭和扩散等，发挥抗肿瘤作用[16- 17]。但由于Que首过效应和生物利用度差、不易溶于水、不稳定性等特点，其临床应用受到巨大阻碍 [18]。因此，开发Que纳米制剂成为了解决这些问题的有效方法。迄今为止，对于Que纳米制剂的开发主要在脂质体、纳米粒、胶束、纳米乳等方面。本文将结合Que的抗肿瘤作用机制，对Que的纳米制剂进行综述，为Que进一步研究及其临床应用和新药开发提供新思路。

1 Que的抗肿瘤作用机制

1.1 细胞周期阻滞

细胞周期的调控机制主要涉及细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase，CDK）和周期蛋白，CDKs是一类蛋白激酶，其在细胞周期的不同阶段被激活或抑制，从而控制细胞周期的进程，而周期蛋白是CDKs的调节亚基，其与CDKs结合后，可以激活激酶活性[19]。CDK抑制剂p21和p27是细胞周期G1和G2期之间检查点的效应物[20]。

Mu等[21]证实了Que通过提高p21、p27、p35的表达使得肝癌细胞（HepG2）的G1期被阻滞，从而抑制肿瘤细胞的生长，同时实验结果还表明，相同时间内，较高浓度的Que对肝癌细胞的G1期阻滞更明显。Yoshida等[22]证实了Que能阻断细胞的G1期或早期S期，从而抑制胃癌细胞系HGC27细胞的生长。同样，有研究报道，Que可以诱导细胞周期停滞在G2/M、G0/G1和G2/M期，此外，Que通过抑制DNA合成将细胞周期阻滞在S期[23]。Chan等[24]探究了Que在厄洛替尼耐药口腔鳞状细胞癌细胞中的作用。结果表明，肿瘤细胞中p21和p27的下调可能是其对厄洛替尼不敏感的关键。而Que可以通过诱导厄洛替尼耐药细胞中的p21和p27导致细胞生长停滞。同时，体内实验结果表明，Que在体内可能通过增强厄洛替尼耐药HSC-3细胞的凋亡去抑制其增长，从而增强耐药细胞对厄洛替尼的敏感性。Azizi等[25]评估了Que和阿奇霉素单独和联合使用对人乳腺癌细胞系T47D以及分离的T47D癌症干细胞的抗癌活性。结果表明，Que在两个细胞群中均可以使细胞周期停滞在G2/M期，从而引使细胞因 DNA损伤而凋亡，这显著增强了阿奇霉素的细胞毒性，提高了肿瘤细胞对阿奇霉素的敏感性。

1.2 诱导细胞凋亡

细胞凋亡的诱导主要涉及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）、B淋巴细胞瘤-2（B-cell  lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白等。Hu等[26]将Que作用于HBL-52脑膜瘤细胞，结果显示Bcl-2表达减少，而Bcl-2相关X蛋白（Bcl2-associated X protein，Bax）表达增加，说明Que可能通过激活微小RNA（microRNA，miR）-197/人胰岛素样生长因子结合蛋白5（human insulin-like growth factor binding protein 5，IGFBP5）级联反应和调节Bcl-2/Bax来减少脑膜瘤细胞增殖并增加细胞凋亡。Lu等[27]将Que和多西他赛（前列腺癌的一线化疗药物）联合应用于前列腺癌细胞LNCaP/R、PC-3/R和异种移植肿瘤小鼠，进行体外和体内实验。结果表明，单一多西他赛应用对多西他赛耐药肿瘤细胞影响不大，但多西他赛与Que联合使用效果显著，可最大程度抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（Akt）通路并促进细胞凋亡。体内研究表明，Que可以显著降低肿瘤增殖细胞核抗原Ki67的表达，抑制肿瘤细胞增殖，同时通过调节促凋亡蛋白Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，诱导细胞凋亡，从而发挥多西他赛耐药逆转作用

此外，细胞凋亡还与活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和线粒体膜电位（mitochondrial membrane potential，MMP）的破坏有关。Wang等[28]通过多种方法证实Que显著抑制人多形性胶质母细胞瘤T98G细胞的生长，随着Que浓度的增加，MMP被破坏的比例也随之增加，ROS水平也显著增高，从而诱导细胞凋亡。同时为了验证Que是否可以提高肿瘤细胞对替莫唑胺的敏感性，对替莫唑胺耐药细胞进行Que和替莫唑胺的单独或联合用药物治疗，结果表明相比于单独用药，两者联合用药对替莫唑胺耐药细胞显示出更好的抑制作用。这个结果也进一步说明Que可以逆转肿瘤细胞对替莫唑胺的耐药性。Ward等[29]研究发现Que通过影响线粒体完整性并扰乱ROS稳态，使前列腺癌细胞凋亡和坏死细胞死亡，但不影响正常的前列腺上皮细胞。

1.3 诱导细胞自噬

激活自噬后，微管相关蛋白3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）-Ⅰ、酯化形成LC3-Ⅱ，该过程是反映自噬发生的重要指标[30]。

Xiao等[31]发现，Que可以通过调节AMP活化的蛋白质激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）的活性来抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的磷酸化，从而在自噬和细胞凋亡的调节中发挥作用。而钙调蛋白依赖性激酶β是AMPK/mTOR信号通路的潜在上游分子，Que通过该通路可以诱导HL-60白血病细胞自噬。此外，Guo等[32]通过把Que作用于人肺癌细胞A549和H1299，发现LC3-II和苄氯素1（beclin 1，BECN1）的水平被显著提高，p62的表达被抑制，从而引起癌细胞自噬凋亡。进一步研究表明，人肺癌细胞A549和H1299的凋亡与Sirt1/AMPK信号通路也有关系。Hasan等 [33]探究Que对顺铂耐药卵巢癌细胞（SKOV-3/CDDP）的影响，结果表明，Que在耐药细胞中显著抑制了抗氧化酶（如过氧化物歧化酶2、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶1、血红素加氧酶1）和转录因子Nrf2的表达，同时抑制了PI3K/Akt/mTOR信号通路相关基因的表达，从而引起细胞自噬，该实验为克服肿瘤细胞对顺铂的耐药性提供了重要理论依据。

1.4 抑制肿瘤细胞侵袭和转移

恶性肿瘤与癌细胞的侵袭和转移密切相关。Que可以通过调节关键信号通路和肿瘤微环境去抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。Liao等[34]使用4T1细胞和4T1细胞的异种移植小鼠模型评估了 Que对三阴性乳腺癌的抗肿瘤免疫作用及其抗肿瘤机制。体外研究结果表明，Que能下调IL-6/Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）/信号传导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路从而抑制4T1细胞的增殖、迁移和侵袭。此外，体内实验结果表明，Que能消耗4T1异种移植小鼠中的Treg细胞含量，抑制免疫抑制因子IL-10的分泌，提高生物活性因子TNF-α的水平，从而改善肿瘤免疫微环境最后达到抑制肿瘤细胞的侵袭和转移的目的。IL-6/JAK2/STAT3通路的异常激活与化疗耐药密切相关（如STAT3介导的促生存基因表达），Que通过抑制该通路，可能逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，同时Treg细胞的耗竭和免疫抑制因子的减少可削弱肿瘤的免疫逃逸能力，增强化疗药物的敏感性。

Yes关联蛋白（Yes-associated protein，YAP）是Hippo通路的关键下游效应蛋白，具有促癌作用。Li等[35]验证了Que在裸鼠移植瘤模型中可以通过抑制YAP表达，激活Hippo通路，显著抑制鼻咽癌细胞的增殖、迁移、侵袭及上皮间质转化过程，并诱导凋亡。此外，Que通过调控YAP克服肿瘤细胞对抗癌药物顺铂的耐药性，增强其化疗敏感性。这些均证明Que具有作为化疗增敏剂的潜力。

1.5 诱导细胞铁死亡

铁死亡是一种铁依赖性的细胞死亡形式，是由脂质过氧化物的过度积累所引发的。Que可以促进ROS和丙二醛的积累从而诱发细胞铁死亡。Huang等[36]将Que用于胃癌细胞AGS和MKN45以及BALB/c小鼠，体内抗肿瘤机制表现为Que显著降低细胞内谷胱甘肽，同时抑制谷胱甘肽过氧化物酶4和胱氨酸/谷氨酸逆向转运体SLC7A11的表达，从而促进ROS和丙二醛的积累。此外，Que通过上调自噬相关蛋白5、BECN1和LC3B-II的表达，诱导自噬空泡形成，进而促进铁蛋白的降解，释放游离铁离子，加剧细胞铁死亡。谷胱甘肽过氧化物酶4和SLC7A11是肿瘤细胞抵抗铁死亡的关键蛋白，其高表达与化疗耐药密切相关。Que通过抑制谷胱甘肽过氧化物酶4和SLC7A11，削弱肿瘤细胞的抗氧化防御能力，从而克服肿瘤耐药性。

Que尤其适用于以下分子特征显著的肿瘤类型：代谢异常相关肿瘤、激素依赖性肿瘤、信号通路异常驱动的肿瘤、高氧化应激肿瘤、耐药性肿瘤等。

2 Que的纳米给药系统

纳米给药系统通常具有良好的生物相容性、低副作用、靶向性、控释特性[37]。为了进一步改善Que的生物利用度差等缺陷，研究人员已经开发出了负载Que的脂质体、胶束、纳米乳、纳米粒等多种纳米制剂，其能显著提高Que的抗肿瘤活性，为Que的临床应用提供了成药性方案。

2.1 Que纳米乳液

纳米乳剂通常具有粒度分布均匀（20~ 500  nm）的纳米液滴[38]。目前，较为常见的纳米乳类型为水包油（O/W）型。

Das等[39]通过简单的混合和高剪切均质技术制备了由Capmul MCM NF（油）和cremophor RH40（表面活性剂）组成的Que纳米乳液。其平均粒径为50 nm，呈球形，表面光滑。使用噻唑蓝（methyl thiazolyl tetrazolium，MTT）比色法分析游离Que和Que纳米乳液对选择性癌细胞系肺癌上皮细胞A549、人胰腺癌细胞MIA PaCa-2、和宫颈癌细胞HeLa的抗癌活性。实验结果表明，在24 h后，发现游离Que组的半数抑制浓度（median inhibition concentration，IC₅₀）均高于Que纳米乳液组，并且Que纳米乳液对HeLa细胞的毒性更大，其次是A549和MIA PaCa-2细胞。

Oskooei等[40]通过超声的乳化方法来制备橄榄油Que纳米乳液，此纳米乳液的粒径、ζ电位和多分散系数（polydispersity Index，PDI）分别为（21.7±1.6）nm、（-53.7±0.52）mV和0.438±0.101。用Que纳米乳液处理HepG2肝癌细胞发现，Que纳米乳液能显著上调Caspase-3表达，使细胞处于氧化应激状态，从而诱导HepG2肝癌细胞凋亡。其IC₅₀为23.4 μmol/L，相比于游离Que下降了约70%。

Chitkara等[41]采用超声乳化法，使用卡波姆940作为胶凝剂，制备载有Que的纳米乳液，再使用响应面分析法进行优化。最后制得的Que纳米乳液的粒径、ζ电位、PDI和包封率分别为（173.1±1.2）nm、（-36.1±5.9）mV、0.353±0.13和90.26%。体外研究表明，Que纳米乳液与游离Que相比，对人皮肤癌A431细胞系更有效，且IC₅₀分别为108.5 μmol/L和579.0 μmol/L。此外，皮肤刺激研究显示，此纳米乳液未表现出任何毒性，可以安全地局部应用。稳定性研究结果表明，将此Que纳米乳液在低温（2~8°C）和高温（40°C）下保存2个月，其酸碱度和载药量均无明显变化，证明Que纳米乳液具有良好的稳定性。

Que纳米乳液通过纳米化技术显著提升了其水溶性、稳定性和生物利用度，在抗癌治疗中展现出高效低毒的优势：其纳米级粒径（21.7~173.1  nm）可增强细胞摄取效率，使IC₅₀较游离Que大幅下降（如肝癌模型中下降约70%），并通过诱导氧化应激和凋亡相关基因（如Caspase-3）表达实现靶向抗癌作用；与其他Que纳米制剂相比，Que纳米乳液能够有效穿透皮肤角质层并深入真皮层，为透皮给药治疗癌症提供了高效递送途径，同时避免了传统给药方式的全身毒副作用[42-43]。然而，该技术仍面临工艺复杂、依赖超声乳化等高成本设备、批次间粒径分布不均等局限。

2.2 Que纳米混悬液

纳米混悬液主要成分包括原料药、表面活性剂、冷冻保护剂和抗溶剂，其中，原料药作为活性成分通过纳米混悬液实现递送[44]。相比于普通制剂，纳米混悬液具有无载体要求、辅料含量低等显著优势[45]。

Qiao等[46]采用微沉淀-高压均质法制备了3种不同粒径的Que纳米混悬液。稳定性测试结果表明，3种Que纳米混悬液在4℃和室温下储存15 d后，其粒径均未发生明显变化，因此，这些 Que纳米混悬液具有良好的储存稳定性。物理状态分析结果表明，与纯Que的拉曼光谱相比，3种Que纳米混悬液的激光拉曼光谱中Que的特征吸收峰无显著变化，此外，3种Que纳米混悬液的吸收光谱无显著差异，表明Que保持相同的物理状态，说明其物理状态稳定。体内药动学结果表明，相比于游离Que，Que纳米混悬液的 血药时曲线下面积 （area under the curve，AUC）更大，而粒径最大的Que纳米混悬液的血浆浓度下降最慢，Que纳米混悬液还可延长Que的平均滞留时间，并缩短Que在体内的暴露。其中粒径最大的Que纳米混悬液对人乳腺癌细胞MCF-7具有最强的抑制作用。其粒径、ζ电位和PDI分别为330  nm、-18.50 mV和0.22±0.04。MTT结果显示，此Que纳米混悬液对MCF-7细胞的IC₅₀相比于游离Que下降了约60%，具有更高的细胞毒性。体内研究表明，Que纳米混悬液不仅可以调节荷瘤小鼠的免疫力，还可以缓解环磷酰胺引起的免疫抑制，保护正常组织，同时增强抗肿瘤效果。

Que纳米混悬液以药物自身为递送系统，无需额外载体，安全性较高，同时具备良好的物理稳定性和溶解性，可显著提高Que的生物利用度与抗肿瘤活性，例如Que纳米混悬液使乳腺癌细胞MCF-7的IC₅₀相比于游离Que降低了60%，并能调节免疫、缓解化疗副作用。但较大的粒径可能会限制组织渗透效率，且依赖高压均质设备导致制备成本较高。

2.3 Que自微乳给药系统

自微乳给药系统可用于递送水溶性差的亲脂性药物。口服后，其能在胃肠道液中稀释并乳化成水包油纳米乳剂，与其他新型递送系统相比，自微乳给药系统能显著减少剂量，有效提升不溶性药物的血浆浓度，提高药物稳定性，且药物吸收受食物的影响较小[47-48]。

Jaisamut等[49]制备了一种载有Que和白黎芦醇的自微乳给药系统，其粒径、ζ电位和PDI分别为（16.91±0.07）nm、（-8.9±1.57）mV和0.145±0.02。透射电子显微镜分析显示，该自微乳给药系统呈球形，无聚结颗粒的迹象。在中等和加速储存条件下均可稳定保存12个月。药动学试验表明，该自微乳给药系统相比于游离Que和白黎芦醇的联用，其具有更高的AUC值。用不同浓度的Que和白黎芦醇的自微乳给药系统和单个化合物制剂处理肠（Caco-2和HT29）和胃细胞，并根据MTT测定评估细胞毒性。结果显示，该自微乳给药系统增强了对AGS胃腺癌细胞和Caco- 2、HT-29结肠腺癌细胞的体外抗氧化和细胞毒作用。此外，该自微乳给药系统中Que口服生物利用度为（462.65±141.44）μg·h/mL。与游离Que相比，其口服生物利用度增加了约9倍。

Que自微乳给药系统具有粒径小、分布均匀及长期稳定性等优势，可显著提升Que的口服生物利用度并增强其对胃肠癌细胞的联合抗癌活性。其无需复杂的载体系统，制备工艺相对简便。然而，大量的表面活性剂也许会引起胃肠道黏膜刺激，可能带来潜在的生物相容性问题。

2.4 Que仿生纳米粒

仿生纳米粒是通过将天然或仿生细胞膜材料修饰合成于纳米粒表面所形成的一种药物递送载体，细胞膜涂层将整个细胞表面的复杂成分保留在纳米颗粒上，其显示出较长的循环和优先靶向疾病组织的能力，这增强了化疗药物对恶性肿瘤的肿瘤靶向特性[50]。仿生纳米粒作为一类新型给药系统近年来受到广泛关注，在过去的10年中，包括红细胞（red blood cell，RBC）、血小板、免疫细胞和干细胞在内的多种细胞类型被用于仿生纳米粒[51]。

李萌等[52]通过乳化-溶剂挥发法制得负载Que的聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly (lactic-co-glycolic acid)，PLGA]纳米粒，并在表面包覆RBC膜后，采用“后插入法”进行氨基乙基茴香酰胺[N-(2-aminoethyl)-2-anisamide，AEAA]靶向修饰，最终获得靶向仿生纳米粒，即PLGA.Que.RBC-AEAA仿生纳米粒。其平均粒径、ζ电位和PDI、包封率和载药量分别为（107.3±7.7） nm、（-17.5±0.6）mV、0.23、65.7%±5.2%和4.8%±0.2%。稳定性研究结果表明，PLGA.QT.RBC-AEAA仿生纳米粒在4℃条件下具有较为良好的稳定性，可在PBS缓冲液中储存14 d。MTT实验证明，PLGA.QT.RBC-AEAA仿生纳米粒能有效提高Que对结直肠癌CT26细胞的细胞毒性，与游离药物比较，其对CT26细胞的抑制率提高了近3倍，细胞凋亡实验也进一步验证了该结果，在相同的给药剂量下，PLGA.QT.RBC-AEAA仿生纳米粒靶向制剂组具有最强的促凋亡效果，细胞凋亡率达到了41.2%±2.8%，是游离药物组凋亡率的3倍。

Que仿生纳米粒具有仿生特性，能够实现肿瘤微环境触发释药，通过RBC膜仿生修饰降低免疫清除，高效靶向递送药物并显著增强抗肿瘤效果（对结直肠癌CT26细胞的抑制率及凋亡率较游离Que提高3倍）。然而，该体系制备工艺复杂，需多步修饰与包覆，包封率与载药量较低，可能会限制给药剂量。

2.5 Que量子点纳米粒

量子点是一种直径在2~10 nm之间的球形工程纳米材料，具有良好的的光稳定性、可调谐发射波长以及高量子产率等特性，在生物医学领域（如生物分子靶向、荧光成像及药物递送）已经逐渐替代了传统荧光染料[53]。当用于标记药物载体时，量子点可以帮助监测药物释放和肿瘤治疗，除了上述应用外，其还被用于生物跟踪和检测[54]。

Pourmadadi等[55]采用一步水热法制备了碳量子点，然后使用水/油/水（W/O/W）乳化制备了一种含有羧甲基纤维素、琼脂糖和碳量子点的新型pH敏感纳米载体，用于负载Que，最后制得羧甲基纤维素/琼脂糖/碳量子点@ Que纳米粒，其平均粒径、ζ电位、PDI分别为279.04  nm，- 42.403 mV、0.38，而包封率为71.0%，载药量为42.0%。MTT结果表明，羧甲基纤维素/琼脂糖/碳量子点@Que作用于A549肺癌细胞72 h后，相比于游离Que表现出更高的细胞毒性，其机制是通过诱导细胞代谢或受损，使A549肺癌细胞活力下降，细胞凋亡率约为50%。

Que量子点可以通过表面修饰实现精准靶向。如与羧甲基纤维素的结合与琼脂糖的修饰，使其展现出优异的功能特性。同时量子点自身的高生物相容性及代谢调节能力可进一步强化抗肿瘤效果，如在A549肺癌细胞中诱导50%凋亡率，显著优于游离Que。然而，现有体系粒径较大可能限制肿瘤的组织穿透效率，制备依赖多步乳化工艺，复杂性与成本增加，而且存在包封率不足等问题。

2.6 其他

目前，较为常见的Que纳米制剂包括脂质体、纳米胶束和纳米粒等。这些剂型均具有高生物相容性、低毒性以及肿瘤靶向性，能够发挥良好的抗肿瘤作用。

Li等[56]以热敏脂质体为载体，通过共载Que、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-羧基，并在表面偶联靶向核仁素适配体AS1411，成功构建了兼具温度响应释药与主动靶向功能的适体功能化Que热敏脂质体。其中AS1411不仅可以作为载体进入细胞，而且具有抗增殖和细胞毒性作用，可诱导肿瘤细胞发生非凋亡性死亡。在宫颈癌小鼠模型中（水浴加热保持肿瘤部位42℃），与正常生理盐水给药相比，静脉注射适体功能化Que热敏脂质体能够显著抑制肿瘤细胞的生长，表现出更高的细胞毒性，其抑制率达到75 %。Demirbolat等[57]制备了以聚乙二醇400修饰的Que脂质体，该脂质体将Que的溶解度提升了2.2倍。将其作用于Hela细胞，MTT结果表明，IC₅₀相较于游离Que下降约1/5，且基于基因表达水平的定量聚合酶链反应检测显示该脂质体处理HeLa细胞线粒体凋亡可能比游离Que更有效。

Qi等[58]用薄膜水合法将Que负载在聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物（PVCL-PVA-PEG）胶束（Soluplus-Que-PM）上。当聚乙烯己内酰胺-聚醋酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物/Que重量比为16 ∶ 1时，包封率接近100%。体外研究表明，此胶束可以通过抑制肿瘤组织中血管生成的标志物CD31和PI3K/Akt/ 血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通路的表达来显著抑制H22实体瘤的生长，且几乎无毒副作用。Li等[59]将磷酸聚乙二醇生物素和聚乙二醇-甲醚甲基丙烯酸酯-聚[2-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯]-聚己内酯组装的Que混合胶束用于非小细胞肺癌的治疗。体外结果表明，该混合胶束可以改善细胞毒性，其IC₅₀相比于游离Que下降了约1/6，并同时阻滞G2/M细胞周期、诱导A549肺癌细胞凋亡。此外，该混合胶束显示出优秀的肿瘤靶向能力和抗肿瘤疗效，在非小细胞肺癌荷负小鼠模型中表现出优异的抗癌活性。

Dogan[60]通过离子凝胶法制备了载有Que的壳聚糖（chitosan，CS）纳米颗粒。将其作用于人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y，结果表明，CS-Que纳米颗粒对SH-SY5Y细胞有显著的抑制作用，其IC₅₀为（1.67±0.02）μg/mL，而对NIH3T3细胞无毒性作用。在ELISA检测中，CS-Que纳米颗粒可显著提高8-羟基脱氧鸟苷、裂解的Caspase-3、Bax、裂解的多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）和总氧化剂的水平。通过产生氧化应激、DNA损伤引起SH-SY5Y细胞的凋亡。Mohammed等[61]通过乳液扩散法制备了以PLGA为载体的Que纳米颗粒。与游离Que相比，Que-PLGA纳米颗粒对RBC的溶血作用较弱。MTT试验结果表明，用50 μg/mL的Que-PLGA纳米颗粒处理MCF7细胞系72 h后，其抑制率高达85%，IC₅₀为3 μg/mL。证明其对MCF7细胞系有生长抑制作用且呈浓度依赖性。然而，当用Que-PLGA纳米颗粒处理正常人HBL-100细胞系72 h，未观察到明显的细胞毒性。

常见的Que纳米制剂（如纳米粒、胶束、脂质体等）通过多样化的载体设计与功能修饰展现出显著优势，提升了药物的溶解性、稳定性和生物利用度，同时具有低毒性和肿瘤靶向性。然而，此类制剂普遍依赖复杂制备工艺（如多步修饰或特殊设备）且长期稳定性有待考究。本文总结所有纳米制剂及其抗肿瘤机制见表1。

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  表格1 Que纳米给药系统以及抗肿瘤作用机制

  Table 1.The Que nano-delivery system and its anti-tumor mechanism of action

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3 结语

本文探讨了Que的抗肿瘤机制，包括细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡、诱导细胞自噬、诱导肿瘤细胞侵袭和转移和诱导细胞铁死亡。在此基础上又进一步阐述Que的纳米制剂，为其抗肿瘤临床应用提供了成药性方案。相较于其他Que纳米制剂的综述，本文不仅叙述了比较常见的Que纳米制剂，而且增添了近几年比较有前景的纳米剂型，如仿生纳米粒、自微乳系统、量子点等。与此同时，将Que纳米制剂与其抗肿瘤机制进行结合，不仅停留在纳米制剂的制备和抗肿瘤作用，而是更深层次地去挖掘两者的关联，为以后Que纳米制剂的开发提供一定的借鉴意义。但本文尚存在一定局限性：一是本文的案例多为体外实验，对其他癌症类型的动物实验和人体临床试验数据仍非常匮乏；二是尽管通过改进剂型显著提高了Que的溶解性，但纳米制剂在体内的毒性问题（如器官蓄积问题）尚未得到充分验证，后续应更加关注Que纳米制剂在体内实验及临床试验中的抗肿瘤作用。

本研究的价值在于为Que抗癌研究提供了新思路：一方面，可以通过对Que抗肿瘤机制的研究，更加深入地对Que纳米制剂进行开发；另一方面，一些新兴剂型的提出为其他难溶性药物的开发利用提供了可参考的技术路径。这些发现不仅拓展了纳米医学在中药现代化中的应用场景，也为开发低毒、高效的抗癌联合疗法奠定了基础。随着Que纳米制剂受到越来越大的关注，基于抗肿瘤机制指导的剂型设计策略，Que纳米制剂有望在恶性肿瘤及耐药性肿瘤治疗领域实现临床应用，或将为突破临床治疗困境提供创新性解决方案，推动肿瘤精准治疗的发展。

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