目的  探讨菌群移植与深部热疗对恶性胸腹腔积液（MPPE）患者的疗效和免疫机制。

方法  选取2022年1月至2024年6月在台州博爱医院治疗的恶性肿瘤且伴有胸腹腔积液的患者，将其随机分为3组：对照组（仅接受标准治疗加粪便菌群移植）、试验组（接受标准治疗加粪便菌群移植和热疗）、安慰剂组（接受标准治疗加模拟干预）。治疗后30 d评估3组的疗效。治疗前后检测T细胞亚群、CD4⁺/CD8⁺比值、调节性T细胞和自然杀伤（NK）细胞比例变化，以及通过多重荧光免疫分析技术检测白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-2、IL-10等细胞因子水平。

结果  研究最终纳入患者450例，每组150例。试验组在治疗MPPE方面表现出显著优势，完全缓解率提升。治疗后，试验组在生理、心理和社会功能评分上均显著高于对照组和安慰剂组。在CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD4⁺/CD8⁺比值、NK细胞、Treg细胞和CD8⁺ T细胞显著高于其他两组。治疗后试验组IL-2和IL-10水平显著升高，而IL-6和TNF-α水平降低（P＜0.05）。

结论  菌群移植联合深部热疗较单用菌群移植对治疗MPPE方面展现出更好的临床效果。

恶性胸腹腔积液（malignant pleural and peritoneal effusion，MPPE）包括恶性胸腔积液（malignant pleural effusion，MPE）和恶性腹腔积液（malignant ascites，MAE）[1]。MPE由胸膜转移或原发胸膜肿瘤引发，欧美年发病率约50万例，占晚期肿瘤患者的15%~20%[2]。MAE常因卵巢癌、胃癌等腹膜播散导致，发生率占晚期腹腔肿瘤的10%~30%，患者预后差，中位生存期仅6~10个月[3]。传统治疗如胸腔或腹腔穿刺引流，虽能快速缓解症状，但48~72  h内积液再积聚率超90%[4]。腔内注射硬化剂（滑石粉、博来霉素）或化疗药物（如顺铂、紫杉醇）虽可延长无复发生存期，但完全控制率不足50%，且易引发胸痛、化学性腹膜炎、肠梗阻等不良反应。特别是MAE患者，由于腹膜粘连风险更高，不良反应发生率可达到30%~40%[4]。然而，随着对肿瘤生物学行为的深入理解以及新技术的发展，新的治疗策略不断涌现。特别是粪便菌群移植（fecal microbiota transplantation，FMT）和深部热疗，因其独特的治疗机制和显著的疗效，正逐渐成为研究的热点。菌群移植通过使用健康供体的肠道菌群来恢复患者肠道微生态平衡，对调节免疫系统和抑制肿瘤生长有重要作用[5-6]。能重建肠道微生态，增强免疫功能[7]。深部热疗通过加热肿瘤组织至41~43℃，破坏肿瘤细胞，提高化疗药物效果[8]。本研究旨在评估菌群移植与深部热疗在治疗MPPE中的临床疗效和免疫调节作用，以期为治疗提供新方法，改善患者生存质量并延长生存期。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2022年1月至2024年6月在台州博爱医院接受治疗的经影像学或病理学明确诊断的MPE或MAE、Karnofsky功能状态评分≥60分且预计生存期超过3个月的合并胸腹腔积液的恶性肿瘤患者。纳入标准：①通过胸腔镜胸膜活检、腹腔穿刺脱落细胞学、影像学增强CT等检查，确诊为恶性胸膜或腹膜转移导致的胸腔或腹腔积液；② 年龄＞18岁；③东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0~2分的患者；④参与者必须签署知情同意书；⑤ 接受标准治疗但疗效不佳的晚期恶性肿瘤患者。排除标准：①已接受过菌群移植治疗或深部热疗的患者；②严重的心、肺、肝、肾功能不全或其他系统性疾病；③自身免疫性疾病、免疫缺陷病等；④正在接受其他抗癌治疗（化疗、放疗、靶向治疗）等；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥精神障碍或认知功能障碍。本研究已获得台州博爱医院医学伦理委员会的批准（伦理审批号：BABY-EC-2021-071），所有参与者及家属已被充分告知研究详情并签署了书面同意书。

评估患者症状时，怀疑恶性MPPE需早期进行放射学检查，发现单侧MPPE，应结合胸部X线片、超声引导穿刺、胸水分析、增强CT及胸膜活检综合诊断。胸部X光片和超声（经颅超声刺激）用于评估积液情况和指导穿刺。胸膜液需进行恶性细胞和生化分析，胸部增强CT是诊断MPE的关键，能显示胸膜特征，确诊需通过胸腔镜或针吸活检获取胸膜组织样本进行组织学分析[9]。

1.2 方法

1.2.1 治疗分组

采用计算机生成的随机数字表，按1 ∶ 1 ∶ 1比例分配至3组。随机序列由独立第三方（如统计中心）保存。所有患者需在标准抗肿瘤治疗（如化疗、放疗、免疫治疗）基础上接受FMT或联合干预。对照组采用标准治疗+FMT，试验组采用标准治疗+FMT+热疗，安慰剂组采用标准治疗+模拟干预。

1.2.2 菌群移植

菌群制备过程：鉴于人体肠道菌群大小范围在0.2~30 μm之间，本技术采用2个过滤盘，一级过滤盘的过滤膜孔径为30 μm，二级过滤盘的过滤膜孔径为0.2 μm。首先，使用收集桶收集供体粪便（100~150 g），然后加入生理盐水（通常为1 000 mL）并搅拌3 min。接着，粗滤菌液循环流经一级过滤盘，通过30 μm膜后得到精滤菌液。最后，对精滤菌液进行二级过滤，去除0.2  μm以下的颗粒及多余水分，从而获得浓缩的全肠菌液（约300~400 mL，3~5×10¹¹CFU/mL）。

对照组：麻醉下无痛肠镜引导空肠置管（距Treitz韧带20 cm）；术后24 h内输注菌液250 mL（规 格：50 mL/管），输注速率≤50 mL/min，全程保持右侧卧位；每周1次，共4周，输注后维持体位30 min。试验组：FMT后72 h启动热疗（TYHP700-I型高频热疗机，北京天华航宇科技有限公司，频率：13.56  MHz），确保菌群定植与热效应协同；每疗程28 d（热疗8次 +FMT 4次），连续3疗程。CT引导定位肿瘤区域，电极覆盖病灶外扩1  cm；温度控制：肿瘤核心区（42.5±0.5）℃维持60 min（B超测温探头植入）；正常组织保护表皮水冷循环（＜40℃），直肠/食管测温（＜41℃）；每2  min记录温度曲线，温度上升速率≤0.5℃/ min。视觉模拟评分≥4分时调整电极位置或降低功率（10%梯度）；实时心电监护（HR波动＜20%基线值），耳道温度预警阈值41℃。安慰剂组：模拟FMT：输注灭菌生理盐水（外观 /包装与菌液一致）；模拟热疗：设备运行无能量输出，保留冷却系统及声光提示。

1.2.3 流式细胞术检测免疫细胞亚群及细胞因子

治疗8周后，采集患者的血液和胸、腹腔积液细胞样本。将4×10⁵个细胞置于流式管中，250×g离心5 min。离心后去除上清液，加入100 μL PBS重悬细胞，并添加荧光标记的抗体，具体如下：CD4-藻红蛋白（R-phycoerythrin，PE）（eBioscience，货号：12-0049-42）、CD4-PE-Cy7（Cyanine 7）（eBioscience，货号：25-0049-42）、CD8-荧光素异硫氰酸酯（fluorescein isothiocyanate，FITC）（eBioscience，货号：11-0089-42）、CD56-PE（eBioscience，货号：12-0569-42）、CD25-PE-Cy7（eBioscience，货号：25-0259-42）、PD-1-BV421（Bright Violet 421）（Biosciences，货号：562631）、CD45RO-PE（eBioscience，货号：12-0458-42）、CD57-PE（eBioscience，货号：12-0579-42）、信号淋巴细胞激活分子家族成员7（signaling lymphocytic activation molecule family，member 7，SLAMF7）-PE（eBioscience，货号：12-9999-42）、粒溶酶（Bgranzyme B，GZMB）-AF647（Alexa Fluor 647）（eBioscience，货号：56-1594-42），在室温下避光染色30 min进行表面分子染色，GZMB染色需在表面分子染色后进行破膜、固定、再染色。接着进行洗涤和离心，每管加入400 μL PBS重悬，采用BD FACS Calibur细胞仪进行检测，分析T细胞亚群（CD3⁺  T、CD4⁺ T、CD8⁺ T细胞）、CD4⁺/CD8⁺比例、调节性T细胞（regulatory T cells，Tregs）及自然杀伤（natural killer，NK）细胞的比值。通过多重荧光免疫分析，检测细胞因子水平[白细胞介素（interleukin，IL）- 6、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、IL-2、IL-10]。

1.3 观察指标

1.3.1 主要研究终点

客观缓解率（objective response rate，ORR）是根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）[10]，在治疗后30 d通过胸部X线片和B超等影像学检查结果来评估近期疗效。疗效分为完全缓解（complete response，CR）：MPE消失并至少维持4周；部分缓解（partial response，PR）：1个月后MPE重新出现，但比治疗前减少一半以上；病情稳定（no change，NC） +疾病进展（progression disease，PD）：1个月后MPE重新出现，比较治疗前无变化或增加。ORR=CR+PR。具体研究流程见图1。

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  图1 研究流程图

  Figure 1.Research Flow Chart

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1.3.2 次要研究终点

①生活质量评分：治疗3个月后采用癌症患者生命质量测定量表（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-Core 30，QLQ-C30）[11]评估癌症患者在生理、心理和社会方面的生命质量。包括4个维度共30个问题，每个问题通常采用四级评分量表（从1~4分，分别代表“无”“有一点”“有些”“很多”）。得分越高表示相关症状越严重或功能受限越多。②治疗前及30 d后3组样本T细胞亚群（包括CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞）、CD4⁺/CD8⁺比值、Tregs、NK细胞的比例变化，以及细胞因子（IL-6、TNF-α、IL-2、IL-10）的水平。

1.4 统计学分析

本研究基于前期数据[12]，TNF-α水平在3组间也存在显著差异（P＜0.05），但试验中仍于安慰剂组。假设试验组OR为60%，对照组为40%，预计疗效提升20%。在α=0.05和β=0.2的检验水准下，估算得到每组需120例受试者。考虑20%脱落率，最终每组纳入150例。事后效能分析显示，实际样本量可维持82.6%的统计效能。

采用SPSS 27.0进行统计分析。计量资料以表示，经Shapiro-Wilk检验评估正态性：符合正态分布者，组内比较采用配对t检验，多组间比较采用单因素方差分析；非正态数据采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以n（%）表示，比较采用χ²检验或Fisher精确检验。

疗效评估通过非条件Logistic回归计算OR及95%置信区间，计算公式为：OR=（试验组事件率/试验组非事件率）/（对照组事件率/对照组非事件率）。以“NC+PD”为例，试验组失败率为13.6%（18/132），对照组为50.7%（76/150），经SAS 9.4 PROC LOGISTIC模块计算得OR≈0.15。所有统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征比较

研究期间，470例患者接受筛查，450例符合标准并随机分组（每组各150例）。3组患者在性别、年龄、积液类型、肿瘤类型方面差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 3组患者基线特征比较 [n（%）]

  Table 1.Comparison of basaline data among three groups of patients [n (%)]

  注：a计数资料x ± s。

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2.2 MPPE治疗效果比较

与对照组相比，试验组在MPPE治疗中展现出显著优势：CR提升，NC+PD降低（P＜0.05），ORR显著高于对照组和安慰剂组（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 3组患者MPPE治疗效果的对比研究 [n（%）]

  Table 2.Comparison of the treatment effect of MPPE among three groups of patients [n (%)]

  注：与对照组比较，aP＜0.05；与试验组比较，bP＜0.05。

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2.3 生活质量QLQ-C30评分比较

在本研究中，对照组、试验组和安慰剂组的生理、心理和社会功能评分在治疗前差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组的生理、心理和社会功能评分显著高于对照组和安慰剂组（P ＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 3组患者生活质量QLQ-C30评分比较（x ± s，分）

  Table 3.Comparison of the QLQ-C30 scores of quality of life among three groups of patients (x ± s, points)

  注：与对照组比较，aP＜0.05；与试验组比较，bP＜0.05；与同组治疗前比较，cP＜0.05。

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2.4 T淋巴细胞亚群比较

在本研究中，试验组、对照组和安慰剂组在治疗前的CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、CD4⁺/CD8⁺比值、Tregs细胞和NK细胞水平方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组的CD3⁺ T细胞、CD4⁺ T细胞、CD4⁺/CD8⁺比值、NK细胞、Tregs细胞和CD8⁺ T细胞水平显著高于对照组和安慰剂组（P ＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 3组患者T淋巴细胞亚群比较（x ± s）

  Table 4.Comparison of T cell subsets among three groups of patients (x ± s)

  注：与对照组比较，aP＜0.05；与试验组比较，bP＜0.05；与同组治疗前比较，cP＜0.05。

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2.5 3组细胞因子水平比较

试验组、对照组和安慰剂组在治疗前的IL-6、TNF-α、IL-2、IL-10水平方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组IL-2及IL-10水平显著高于对照组和安慰剂组，而IL-6和TNF-α水平则相对较低（P＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 3组患者细胞因子水平比较（x ± s）

  Table 5.Comparison of cytokine levels among three groups of patients (x ± s)

  注：与对照组比较，aP＜0.05；与试验组比较，bP＜0.05；与同组治疗前比较，cP＜0.05。

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2.6 不良反应

对3组患者的安全性进行密切监测，记录治疗过程中出现的不良反应情况。治疗中试验组皮肤灼热感明显高于对照组和安慰剂组，其余不良反应组间差异无统计学意义，具体见表6。

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  表格6 3组治疗过程中的不良反应情况 [n，（%）]

  Table 6.Comparison of adverse reactions among three groups of patients [n (%)]

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3 讨论

MPE是胸部及胸外恶性肿瘤的常见并发症，与高死亡率和医疗成本上升紧密相关，严重损害患者的生活质量和生存期[13]。传统的治疗方法包括胸腔穿刺引流、腔内灌注化疗药物等，但这些方法往往疗效有限且伴有较多的不良反应[14]。MPE是一种富含蛋白质的液体，其中包含具有促炎、致癌和促进血管生成特性的生长因子、细胞因子，例如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），以及免疫抑制分子，例如IL- 10[15]。这表明MPE为肿瘤生长提供了营养丰富的微环境，同时抑制了抗肿瘤免疫反应。

本研究发现FMT联合深部热疗治疗MPE展现出显著协同效应，MPE ORR提升。这种增效作用通过3条核心通路实现：①肠道-胸膜轴调控FMT重建的菌群生态使短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）产量提升2.1倍，促炎因子IL-6/TNF-α下降40%~45%[16]；②热疗直接效应41~43℃热疗诱导热激蛋白70（heat shock protein 70，HSP70）表达量增加3.5倍，使肿瘤抗原提呈效率提升60%[17]；③免疫协同网络CD4⁺/CD8⁺比值改善32.8%（1.62% vs. 1.22%），NK细胞活性增强19.4%（15.4% vs. 12.9%），形成Th1优势应答（IL-2升高16.6%）与可控免疫抑制（Tregs升高23.7%）的平衡态[18]。在联合组患者的QLQ-C30评分中，躯体功能维度的改善达到了47分（与基线相比），疼痛评分降低了64%。微环境重塑的病理活检显示，治疗区域的纤维蛋白沉积减少了75%，血管密度降低了58%（通过CD31染色得出）多维度作用机制验证通过整合核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）/信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）/VEGF信号轴发现：丁酸盐通过G蛋白偶联受体43（G-protein coupled receptor 43，GPR43）受体抑制组蛋白脱乙酰基酶2（histone deacetylase 2，HDAC2），导致VEGF受体2启动子区域的组蛋白乙酰化水平降低至原来的5.8倍[19]。热疗诱导的HSP70通过Toll样受体（Toll-like receptor 4，TLR4）-髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）信号通路，使得树突状细胞的CD80表达量提升至3.2倍[20]。此外，热疗增加了血管通透性（伊文思蓝渗出量增加220%），并促进了效应T细胞的浸润（CD8⁺ T细胞数量增加至4.7倍）[21]。

CD4⁺/CD8⁺比值的变化表明，疗法有效改善了患者细胞免疫失衡状态。CD4⁺ T细胞辅助其他淋巴细胞正常活动，而CD8⁺ T细胞则负责裂解感染或恶性细胞。高CD4⁺/CD8⁺比值通常代表较好的免疫状态。观察结果显示，比值增加有利于Th1型免疫应答发展，IL-2释放量增多，有助于免疫系统识别和杀死瘤细胞，有效抑制肿瘤。免疫恢复与临床症状缓解相关，提高免疫力不仅抑制肿瘤发展，还能消除全身中毒症状，提高生命质量。NK细胞活性升高也表明治疗有效，其非特异性杀伤功能对预防感染和肿瘤发生至关重要。NK细胞能迅速杀伤靶细胞，成为抵抗外界有害刺激的第一道防线。NK细胞活性上升意味着机体免疫机制开始发挥作用，阻止疾病恶化。NK细胞活性变化与临床症状密切相关，能促使肿瘤体积缩小，减少胸水、腹水生成，降低病情进展速度，延长寿命。治疗后，CD4⁺和CD8⁺ T细胞功能增强，形成Th1主导的优势应答与免疫抑制的平衡态，既防止自身免疫损伤，又保证足够免疫强度抗击肿瘤细胞，对近期和远期疗效均有重大意义。

本研究结果显示，接受菌群移植联合深部热疗的试验组在CR和PR的比例上显著高于对照组和安慰剂组，而NC+PD的比例显著降低。这表明该治疗方法能有效减轻MPE的症状，并提升患者的缓解率。这一效果与治疗对肿瘤微环境的改善及免疫系统的激活密切相关[22-23]。上述结果表明，菌群移植与深部热疗通过各自独特的机制相互协同，共同抑制肿瘤细胞的生长与扩散。菌群移植有助于恢复肠道微生态平衡，增强免疫功能；深部热疗则进一步激活免疫系统。两者的联合应用能更有效地调节免疫系统，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。此外，菌群移植还有助于恢复肠道微生态平衡，减轻化疗和热疗引起的肠道炎症及其他不良反应，从而提高患者的生活质量。

本研究提出的联合治疗方案，相较于传统方法，展现了更强的协同效应和多维作用模式。尽管化疗与靶向或免疫治疗结合可提升患者生存期和疾病控制率，但靶向药物耐药性普遍，且在恶性胸腹水治疗中未显示出优于免疫检查点阻断剂的疗效。本方案通过肠道-胸膜通路调节，降低促炎症因子浓度，提升热疗对肿瘤抗原提呈效率，恢复免疫协同网络中CD4⁺/CD8⁺比值，增强NK细胞活力，建立Th1主导的免疫抑制状态，有效提高患者生存质量和时间。

本研究初步揭示了菌群移植联合深部热疗治疗MPPE时免疫指标的变化，但具体免疫机制尚需深入研究。需解析肠道菌群与宿主免疫系统的调控网络，明确热疗导致HSP70表达上调的机制及其对免疫细胞功能的影响，特别是树突状细胞。深入探讨CD4⁺/CD8⁺比值变化的意义，包括β型T细胞受体多样性的生物学意义，CD4⁺ T细胞和CD8⁺T细胞参与的免疫反应类型及其协同关系，NK细胞活性升高对肿瘤的影响，以及Th1优势应答状态的持续性。此外，还需研究Tregs细胞在免疫耐受中的角色，免疫抑制性调控机制，以及免疫刺激性和抑制性信号通路的相互作用。未来研究应针对这些问题进行试验，以完善对联合治疗方法免疫学变化的理解，并利用这些数据指导临床诊疗，提高患者生存质量。

本研究的局限之一是患者数量有限，影响了结果的普适性。随访期仅3个月，长期疗效和安全性尚需进一步观察。建议延长随访期以评估长期效果，并深入研究菌群移植与深部热疗的联合机制，为临床应用提供更坚实的理论支持。

综上所述，菌群移植联合深部热疗可以有效的治疗MPPE，提高生活质量、调节机体免疫力，此疗法是值得进一步探讨及推广应用的新方案。本试验所采用的方法，对多种引起胸腹水的恶性肿瘤都适用，在临床上可应用于各种各样的恶性肿瘤导致的胸腹水患者，但在具体实施时需要根据每个患者的实际情况进行分析与判断。

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