目的  布林佐胺是一种常用于治疗原发性开角型青光眼和高眼压的局部碳酸酐酶抑制剂。为了全面评估其在临床中的用药安全性，本研究从美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）中挖掘布林佐胺相关的药品不良事件（ADE），为后续合理联合用药和药品警戒提供参考依据。

方法  通过检索2004年1月1日至2025年3月1日FAERS数据库，以布林佐胺为首要怀疑药物的ADE报告。采用报告比值比法（ROR）和贝叶斯置信传播神经网络法（BCPNN）进行可疑信号挖掘。分析ADE报告的基本特征、系统-器官分类（SOC）分布、首选术语（PT）频次及发生时间特征。

结果  共纳入布林佐胺为首要怀疑药物的ADE报告12 922例次，涉及5 435例患者和191个ADE信号，覆盖17个SOC。报告频次排名前5的PT为眼刺激、眼充血、视物模糊、眼痛和视觉损害；信号强度最高的PT包括视觉损害、眼内压增高、睫毛生长、视力减退和眼睑水肿。部分ADE信号如视觉损害、眼压波动、角膜病损、睫毛异常生长等未见于布林佐胺药品说明书中。ADE发生时间的中位数为28 d，58.33%的ADE发生于用药后1个月内。女性患者（53.7%）的报告比例高于男性，提示性别可能影响ADE发生风险。

结论  在使用布林佐胺时，除密切观察患者可能出现说明书提及的ADE外，还应针对可能会出现的视觉功能变化、眼压波动等说明书中未提及的 ADE 进行重点监测，特别是在女性和老年人群体中，保障患者用药安全。

青光眼是一类以视神经进行性退化为特征的慢性疾病，是全球不可逆性视力丧失的主要原因之一[1]。其主要病理特征包括眼内压（intraocular pressure，IOP）升高与视神经结构损伤，而降低IOP是目前唯一被证实有效的干预手段。流行病学数据显示，2020年全球约有超过8 000万人患有开角型或闭角型青光眼，预计至2040年将增至1.11亿人，疾病负担日益严峻[2]。

目前，局部滴眼仍为眼科药物最常用的给药途径。然而，传统眼用制剂（如溶液、乳剂、悬浮液）存在一系列药代动力学方面的挑战：由于角膜屏障、泪液稀释及泪液泵作用，仅约1%~5%的药物能够透过角膜到达眼内组织；大部分药物在数分钟内即被泪液冲刷，导致药效不持续，需频繁给药，进而影响患者依从性[3]。此外，部分药物经结膜吸收后进入全身循环，也可能引发系统性不良反应。青光眼早期通常无明显症状，而一旦患者出现可感知的视力损伤时，往往已丧失约100万个视网膜神经节细胞[4]。因此，早期诊断和干预治疗至关重要。目前降低IOP的药物治疗仍是主要治疗手段，常用药物包括碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitors，CAIs）、β受体阻滞剂、α₂肾上腺素能激动剂及前列腺素类似物等。

布林唑胺是一种高度特异、非竞争、可逆和有效的碳酸酐酶II（carbonic anhydrase II，CA- II）抑制剂，属于杂环磺胺类化合物。通过抑制睫状体上皮中CA-II的活性，减少碳酸氢盐的生成，能够抑制眼房水的形成，从而降低IOP[5]。1998年布林佐胺获得美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准上市，用于治疗原发性开角型青光眼及高眼压症。目前市售代表性制剂Azopt为1%（w/v）的水性悬浮液，因其本身水溶性较低，需添加表面活性剂以维持稳定性[6-7]。

尽管布林佐胺在眼科上被广泛使用，但其不良反应不容忽视，常见包括视物模糊、眼痛、刺痛、眼睑炎、眼干、味觉异常等[8]。这些反应多与其高浓度悬浮形式和局部刺激性相关[9]。而随着青光眼患者数量的不断增长，多药联合治疗逐渐成为常态。研究显示，约40%的患者在5年内需要至少两种降眼压药物以实现≥20%的IOP下降目标，单一用药往往难以维持长期疗效，尤其在需要长期滴用、或与β受体阻滞剂、前列腺素类药物联合使用时，风险可能进一步增加[10]。临床上应全面了解药物的药品不良事件（adverse drug events，ADE）进行组合给药。本研究基于美国FAERS数据库，采用信号挖掘方法系统分析布林佐胺相关的ADE，识别潜在新增风险信号，为眼科临床合理用药及组合用药策略的优化提供数据支持与参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源

提取FAERS数据库中以“Brinzolamide”和商品名“Azopt”为关键词的2004年1月1日至 2025年3月1日的数据。包括DEMO表、DRUG表、REAC表等信息。对收集的ADE报告进行筛选和整合，保留每一事件为最新版本报告。

1.2 数据处理

本研究将原始数据导入SAS 9.4 统计分析软件，对ADE报告进行系统筛选，仅纳入以 “Brinzolamide”作为首要怀疑药物的记录。采用《国际医学用语词典》（MedDRA，27.1版）对所有ADE进行标准化编码，运用首选术语（preferred term，PT）进行统一表述，并依据系统器官分类（system organ class，SOC）原则，对布林佐胺相关ADE进行系统性分类与详尽描述。在数据清洗阶段，严格参照美国FDA推荐的重复报告处理标准。具体流程如下：从DEMO数据表中提取PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段，按照CASEID、FDA_DT及唯一编号PRIMARYID的顺序对数据进行排序。对于同一CASEID 的多条报告记录，仅保留 FDA_DT日期最新的条目；若CASEID和FDA_DT完全一致，则保留PRIMARYID编号最大的报告，从而有效去除重复数据[11]。研究聚焦于与ADE潜在相关的关键信息，涵盖性别、年龄、体重、基础疾病、ADE临床表现及预后结局等维度，为后续分析提供数据基础[11]。

1.3 信号挖掘方法

运用比例失衡分析法中的报告比值比法（reporting odds ratio，ROR）和贝叶斯置信度传播神经网络法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN），对ADE报告进行深入分析（表1和表2）。在ROR法中，若布林佐胺相关的ADE报告数量≥3例，并且其95%置信区间（confidence interval，CI）的下限＞1，即检测到1个阳性信号；而对于BCPNN法，当布林佐胺ADE报告数量≥3例，且信息成分（information component，IC）值的95%CI下限（IC025）＞0时，同样表明检出1个阳性信号[12-14]。为确保结果的可靠性，只有同时满足上述2种检测方法的标准，才算作1个布林佐胺相关的潜在ADE信号。一般而言，ROR值越大，意味着信号强度越高。不良反应的诱发时间，即ADE发生的事件日期与布林佐胺首次使用日期之间的时间间隔[15-17]。在评估不良反应诱发时间时，本研究采用中位数及四分位数检验的方式，并借助R（4.3.1）软件进行数据处理与统计分析。结果以n（%）的形式描述。

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  表格1 比例失衡四联表

  Table 1.Fourfold table of disproportionality

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  表格2 ROR与BCPNN计算公式及阈值

  Table 2.ROR and BCPNN equations and formulas

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2 结果

2.1 一般情况

共获取以布林佐胺为PT药物的ADE报告12 922例次，涉及5 435例患者。男性为1 844例，女性为2 921例，性别不详的670例；患者年龄多集中于65~85岁（14.5%）；上报国家以美国为主（43.5%）；结局方面，导致住院的患者271例（5.0%）。具体见表3。

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  表格3 布林佐胺ADE报告的基本情况

  Table 3.Basic information of relevant ADE reports with brinzolamide

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2.2 布林佐胺ADE信号SOC分布

纳入的12 922次报告的布林佐胺相关ADE报告中基于ROR和BCPNN对布林佐胺的PT分析，排除与适应证及疾病相关等PT后，共挖掘到191个有效信号。将191个有效信号映射到17个SOC中。按信号个数排序，映射到SOC排序前3位的为眼器官疾病（98个信号，51.3%），各类损伤、中毒及操作并发症（16个信号，8.4%），产品问题（15个信号，7.9%）。按ADE报告例数排序，映射到SOC排序前3位的为眼器官疾病（4 245例，49.63%），全身性疾病及给药部位各种反应（1 891例，22.11%），各类检查（478例，5.59%）。具体见表4。

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  表格4 布林佐胺ADE信号的SOC分布

  Table 4.SOC distribution for ADE signals of brinzolamide

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2.3 ADE报告例次及信号强度

以ADE例次数对布林佐胺相关ADE进行排序，报告数排名前5位的PT分别为治疗失败、药物无效、眼刺激、眼充血和视物模糊（表5）。根据ROR值，对布林佐胺的ADE信号强度进行排名。信号强度前5位的PT分别为结膜滤泡、眼过敏症、IOP波动、IOP降低和视神经凹陷（表6）。视觉损害、睫毛增厚/生长/脱落、IOP波动/升高/降低、角膜病损、结膜疤痕、流泪增加等ADE信号未被药品说明书记载。

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  表格5 布林佐胺ADE报告例次前20的PT

  Table 5.Top 20 PTs with reported cases of brinzolamide-related adverse events

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  表格6 布林佐胺ADE报告信号强度前20的PT

  Table 6.Top 20 PTs with reported signal intensity of brinzolamide-related adverse events

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2.4 ADE发生时间分布情况

剔除不准确、缺失、重复或未知发生时间的报告后，对获得的333例报告进行ADE发生时间分析，总体中位数为28 d，ADE发生时间分布情况见图1。病例发生ADE时间为0~30 d（n=175，52.55%），其次是31~90 d（n=57，17.12%）。值得注意的是，用药1年后仍有ADE发生的情况（n=46，13.81%）。

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  图1 ADE发生时间分布情况

  Figure 1.Temporal distribution of ADE occurrence

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3 讨论

本研究数据显示，在已知性别的布林佐胺ADE报告中，女性报告数高于男性1.53倍，提示女性患者可能是布林佐胺使用中的重点关注人群。研究证明，女性的视力障碍和失明发生率显著高于男性，可能与激素波动、妊娠、绝经状态及口服避孕药使用等生理状态因素有关，这些容易引起眼压波动并诱发青光眼[18]。此外，研究显示，女性使用布林佐胺时不良反应发生率较高，医务人员在使用布林佐胺给女性患者治疗时，应注意监测布林佐胺ADE 的发生[19-20]。

研究所纳入的FAERS报告中患者年龄多集中于65~85岁，符合青光眼的流行病学特征。然而由于患者年龄、性别等关键信息存在一定比例缺失，可能会对结果解读造成偏倚。从报告来源分布来看，美国的ADE报告数量最多，这可能与布林佐胺在不同国家的使用频率、上市时间及药物警戒系统成熟度有关。结局分析显示“导致住院”的报告比例达5.0%，提示部分ADE具有较严重的临床影响，需要持续监测布林佐胺相关ADE的重要性。

本研究还发现，布林佐胺相关ADE信号主要集中于“眼器官疾病”“损伤、中毒及操作并发症”等SOC，与药品说明书中已知的不良反应风险基本一致，验证了数据分析的稳定性与结果的可信度。为提高信号识别的准确性，本研究同时采用了两种常用的信号挖掘方法，最大程度减少假阳性发生。在眼器官疾病SOC中，报告例次数排名前五位的PT依次为眼刺激、眼充血、视物模糊、眼痛和视觉损害。有研究表明，青光眼患者使用CAIs通过减少房水生成来降低眼压是早期治疗的选择；然而，包括多尿和感觉异常在内的频繁副作用导致了局部CAIs的发展。CAIs通过直接降低血管的阻力来提高血流速度、恢复正常循环，从而影响眼部血流动力学。布林佐胺本身也可能有显著的不良反应，相对禁忌证应根据个体情况进行考虑。这些反应虽多为轻度至中度，但在长期或联合用药背景下，仍需引起临床关注。

值得注意的是，本研究还发现部分ADE信号并未在现行药品说明书中被明确列出，存在潜在的新增安全风险。例如，视觉损害、睫毛增厚/生长/脱落、IOP波动/升高/降低、角膜病损、结膜疤痕、流泪增加等，均在报告中呈现一定频率，且具有药理作用支持的理论基础。CAIs通过抑制CA-II在睫状体中的表达，减少碳酸氢盐的生成和钠水的转运，从而降低房水生成与IOP。但该抑制作用亦可能对毛囊微环境产生影响。研究表明，CA-II活性在毛囊上皮细胞中表达，与毛发生长周期相关，长期局部使用CAIs可能干扰睫毛毛囊代谢与生长节律，从而导致睫毛增厚、生长延长或异常脱落等表型[21]。本研究观察到的IOP波动ADE信号也具有合理的生理学依据。已有动物研究发现，即使在平均IOP保持不变的情况下，IOP波动本身即可能导致视网膜神经节细胞的凋亡、氧化应激增强与胶质细胞活化，加速视神经退化进程[22-24]。这类损伤机制与IOP升高所致视神经损伤不同，可能通过视神经灌注压力不稳定、局部代谢紊乱等路径实现[25]。不规则用药所致的IOP波动也可能加剧该过程。因此，尽管“睫毛改变”“IOP波动”等ADE未被药品说明书明确列出，但其在临床中出现的频次及所伴随的生物机制均说明其具有被识别为潜在不良反应信号的合理性和临床相关性。此外，布林佐胺可通过降低睫状体碳酸氢根生成，间接影响眼局部乃至全身的酸碱平衡与血流动力学[26]。有研究指出，局部CAI治疗可导致眼组织内局部酸中毒，继而引起血管扩张与视网膜灌注变化，可能成为视觉功能变化及相关ADE的潜在机制 [27]。前列腺素类似物和β受体阻滞剂等联合用药情况下也可能产生协同或相互干扰作用，对布林佐胺不良反应的表达产生影响[28]。布林佐胺相关ADE信号分布集中、强度较高，眼部局部反应占比较大，个别新增信号具有潜在临床风险。药品安全性监测应进一步关注说明书外ADE的发生趋势，加强对特殊人群（如老年人、女性）的风险管理。

研究显示，ADE多集中于用药后的早期阶段，0~30 d内报告例次较多，中位发生时间为28 d，提示布林佐胺相关不良反应主要在治疗初期出现。这一特征与局部CAIs药效发挥时间及机体对药物的反应周期基本一致。然而，部分患者在使用布林佐胺超过1年后仍存在报告ADE。布林佐胺虽以局部滴眼为主，但可能具有累积性或者延迟风险，尤其是在长期用药、联合用药或伴有基础疾病（如肾功能减退）的患者中。此外，FAERS数据库报告中部分信息缺失，尤其是在ADE发生时间、起止用药时间等关键字段方面，可能影响对ADE发生时序特征的全面判断。因此，在今后研究中应鼓励临床一线加强完整报告的提交，提高真实世界数据的质量。综合来看，布林佐胺相关ADE具有起效早、监测窗口明确的特点。为保障患者安全用药，建议临床医务人员在布林佐胺治疗起始阶段加强监测，特别是前1个月应关注眼部刺激、视觉变化及潜在全身症状，指导患者规范用药、密切随访[29-30]。如果发现异常，应当及时调整用药方案或对症处理，防止ADE进一步进展。

本研究基于FAERS数据库进行ADE信号挖掘，虽然样本量大、数据来源广泛，能够为临床使用补充试验之外的药物安全性信息，但仍存在一定的局限性。FAERS数据库作为典型的自发报告系统，数据质量在很大程度上依赖于报告者的主动性与专业水平，可能存在报告滞后、信息缺失、重复上报及因果关系不明等问题。在本研究中，部分报告缺失关键人口学信息（如年龄、性别、用药剂量及开始/停止时间等），限制了对某些亚组的深入分析，可能对ADE的发生频率及严重程度估计造成偏差。其次，信号挖掘结果本质上基于统计学关联性，不能直接推断药物与ADE之间存在因果关系，尤其在存在合并用药或基础疾病影响时，ADE的判断会更加复杂 [31]。虽然本研究已排除部分明显与适应证不相关的PT，但仍不能完全避免适应证混淆对信号的干扰。此外，FAERS数据库是以美国为主导，数据来源具有明显的地域代表性差异。此外，报告中对具体ADE的描述存在一定主观性，不同报告者对症状认知与描述方式差异较大，可能导致PT归类有偏差。部分已知的药品不良反应由于公众或临床人员认知度较高，上报概率也相对增加，可能稀释了新信号的显著性。相反，一些新发或尚未被重视的ADE在报告中被忽略，易造成漏检 [32]。综上所述，FAERS数据库在药物警戒研究中具有重要价值，但结果仍然需要结合临床研究进行验证。

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