目的  基于中药质量标志物（Q-Marker）的理论框架，系统辨析消定膏中的关键Q-Marker。

方法  整合文献资料及检索HERB、TCMSP、ETCM等化学成分数据库，构建消定膏中主要化学成分群；有效性层面，采用网络药理学方法构建“化学成分-疾病-靶点-通路”多维互作网络，揭示消定膏多组分协同、多靶点调控、多通路整合的作用机制；传递与溯源层面，通过查阅体外释放及透皮吸收相关文献，筛选由复方制剂可以经皮吸收的化合物；特有性层面，筛选复方组成的各味药材中的特征性成分，并结合该复方的配伍环境对化合物进行归属分析。可测性层面，根据《中国药典（2025年版）》和相关文献资料，获得各味药材的可测性成分。

结果  大黄酚、表儿茶素、儿茶素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-葡萄糖苷的综合回归面积较高，可以作为消定膏中潜在的Q-Marker，并经分子对接验证，其与消定膏功能主治核心靶点均具有较好的结合能力。

结论  本研究结果为消定膏的整体质量控制和临床应用提供一定参考。

消定膏是甘肃中医药大学附属医院自行研发的院内制剂，依据敦煌医学古籍并结合数十年的临床实践经验配制而成的中药膏剂，俗称“黑膏药”。其配方以无名异、儿茶、炙大黄、紫荆皮等药材为主，辅以蜂蜜调和成稠密膏体。临床上主要用于外敷，针对急性软组织挫伤、膝关节骨性关节炎、骨折愈合过程中的瘀血阻滞性疼痛以及局部炎症性疼痛等症状进行治疗[1-2]。因其具有疗效确切、副作用小、物美价廉等优势，已在甘肃中医药大学附属医院骨伤科临床应用多年。2024 年1月，消定膏获批列入甘肃省医疗机构中药制剂“陇药名方”首批十大核心品种之一。然而，目前该制剂的质量标准主要局限于性状、鉴别及部分单一成分的含量测定，难以精准表征其复杂的化学组分与药效作用之间的内在联系。因此，亟需深入阐明消定膏发挥治疗作用的物质基础，以实现对其药效的精准评价。

目前，许多中药品种的活性成分尚未得到系统阐释，导致质量控制面临以下主要瓶颈：缺乏科学、可量化的质量评价指标；现有指标与传统药效之间的关联度不足；质控指标的特有性和专属性较弱。为破解上述难题，刘昌孝院士等[3]于2016年基于中药的生物属性、制造过程及配伍理论，提出了质量标志物（quality marker，Q-Marker）概念。近年来，随着系统生物学、网络药理学和高分辨质谱等技术的快速发展，Q-Marker的研究在理论、模式、技术方法和研究路径上持续创新，并且在中药药材、饮片、制剂的质量研究以及全过程传递与溯源研究中被广泛应用[4]。该理论确立了Q-Marker 必须同时满足有效性、可测性、传递与溯源、特有性以及复方配伍环境五大核心原则。以疏风解毒胶囊为例，张铁军等[5]从传递与溯源角度明确了其药材原有成分-制剂原型成分-血中效应成分中质量属性的传递和变化，并基于生源途径与生物合成路径确立了其中虎杖、连翘、马鞭草及甘草的特有性成分；Li等[6]结合超高效液相色谱-四极杆飞行时间质谱（ultra-high performance liquid chromatography with quadrupole time-of-flight mass spectrometry，UPLC/Q-TOF-MS）与网络药理学，结合急性肺炎小鼠模型基因组学分析，揭示了马鞭草苷等抗炎核心成分及丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶（mitogen activated protein kinase/extracellular signal regulated kinase，MAPK/ERK）等关键通路。同时，引入电子舌/鼻技术客观表征其“五味”特征，并利用分子对接与转运体模型阐明药性与生物效应的关联性；有研究从可测性角度出发建立了其HPLC多成分定量及指纹图谱质量评价体系，明确了各成分的分布规律[7-8]；此外，通过拆方实验、网络药理学及G蛋白偶联受体筛选揭示了清热解毒组（马鞭草苷、大黄素等）与解表组（柴胡皂苷、连翘酯苷等）在抗炎、抑菌及免疫调节方面的协同增效作用[9]。因此，从中药质量标志物的概念和中药临床运用形式角度来看，复方中药能够完整涵盖Q-Marker的有效、特有、传递与溯源、可测和处方配伍的所有核心属性，进而建立中药复方全程质量控制体系，提高中药产业质量控制水平[10-11]。蛛网模型是一种能直观呈现多维度数据间相对重要性或程度的可视化分析工具，凭借其能突破传统方法的单一性和片面性而被广泛用  于中药材及中药制剂的Q-Marker研究中[12-13]。

本研究拟基于中药Q-Marker理论框架，构建基于蛛网模型的多维特征网络对消定膏的Q-Marker进行综合辨识，并采用分子对接技术将筛选得到的Q-Marker与其功能主治相关的核心靶点进行相互作用分析，以验证筛选出的Q-Marker的特有性、合理性，以期为消定膏的质量标准制定及药效物质基础的全面阐明提供参考。

1 数据库与软件

网络药理学及分子对接所用的数据库信息见表1。

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  表格1 网络药理学及分子对接所用的数据库信息

  Table 1.Database information utilized for network pharmacology and molecular docking

  注：采用Chem Bio Office 2022软件、Cytocape 3.6.0软件和Origin 2022软件。

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2 方法与结果

2.1 基于有效性的Q-Marker预测

基于HERB、TCMSP及ETCM数据库，对消定膏各单味药材进行化学成分提取。通过数据合并、重复值剔除以及化合物名称标准化的综合评估，共收集得到消定膏各单味药材中189个主要化学成分。此外，结合可测性、药理活性的相关文献报道以及口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%，类药性（drug likeness，DL）≥0.18的双重筛选原则，从中选取21个潜在候选活性成分用于后续网络药理学分析（表2）。利用SwissTargetPrediction与SEA数据库，针对上述21个候选活性成分进行靶点预测，共获得“probability＞0”的468个靶点，经去重处理后，共获得215个与活性成分相关的潜在作用靶点用于后续分析。通过文献资料中关于消定膏治疗疾病的相关研究，分别以“knee osteoarthritis，fracture，soft tissue injury”为关键词，检索OMIM、GeneCards以及DrugBank数据库，分别获得1 578、1 548、1 566个与其功能密切相关的疾病靶点，将上述预测得到的疾病相关靶点与活性成分相关靶点进行集合运算，取交集后获得56个成分-疾病共同作用的交集靶点（图1），这些靶点被预测为消定膏发挥临床疗效的关键分子靶标。

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  表格2 21个候选活性成分的详细信息

  Table 2.Detailed information on the 21 candidate active ingredients

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  图1 消定膏候选活性成分与疾病的交集靶点

  Figure 1.Intersection targets of candidate active ingredients in Xiaoding ointment and disease

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为探究消定膏治疗相关疾病的潜在分子机制，本研究将交集靶点上传至STRING数据库，旨在构建蛋白质-蛋白质相互作用网络（protein-protein interaction，PPI），采用“multiple proteins”模式，物种设定为“Home sapiens”，隐藏网络中未连接的节点，并默认其他参数进行网络拓扑结构预测。将上述生成的PPI网络数据导入Cytoscape 3.6.0软件进行进一步的拓扑学可视化分析。如图2所示，以大于2倍度（degree）值的中位数为阈值筛选标准，最终筛选得到消定膏功能主治相关疾病的4个核心靶点：甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、B细胞白血病/淋巴瘤2（B cell lymphoma 2，BCL2）和基质金属蛋白酶9（matrix metalloprotease 9，MMP-9）。

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  图2 消定膏候选活性成分与疾病共有靶点的PPI网络

  Figure 2.PPI network of the common targets between candidate active ingredients in Xiaoding ointment and disease

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为深入阐明消定膏治疗相关疾病的分子生物学基础，本研究采用DAVID数据库对上述筛选出的核心靶点进行系统的功能富集分析，进而揭示了其潜在的作用通路与生物学过程。如图3A所示，根据P＜0.01原则提取各GO富集分析排名前10的核心条目进行可视化分析，主要涉及生物过程（biological process，BP）条目12条，分子功能条目（molucular function，MF）2条，细胞组成（cellular component，CC）条目2条。具体涉及的BP主要有细胞凋亡过程的负调控、骨化、细胞生长的正调节等，MF主要有相同的蛋白质结合泛素蛋白连接酶结合等，CC主要有核膜等。如图3B所示，进一步利用微生信在线平台对P值（P＜0.01）前20的KEGG通路进行可视化处理，结果显示：消定膏与其功能主治相关疾病的4个潜在核心靶点高度富集于：内分泌抵抗、缺氧诱导因子1信号通路、松弛素信号通路等22条通路。

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  图3 消定膏核心靶点的GO富集分析（A）和KEGG富集分析（B）

  Figure 3.GO enrichment analyses (A) and KEGG enrichment analyses (B) of the core targets of Xiaoding ointment

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基于Cytoscape 3.6.0可视化平台，本研究构建了消定膏的“中药-成分-疾病-靶点-通路”的系统网络模型。如图4所示，该网络整合了56个交集靶点及其关联的21个候选成分、22条通路和3种疾病，确立了消定膏通过多组分协同、多靶点调控、多通路整合的机制发挥其治疗作用。在此模型中，degree值被定义为衡量消定膏中各化学成分在治疗相关疾病过程中贡献率的关键指标（表3）。

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  图4 消定膏“成分-疾病-靶点-通路”网络图

  Figure 4.Network diagram of "ingredient-disease-target-pathway" of Xiaoding ointment

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  表格3 消定膏中21个候选活性成分的degree值

  Table 3.Degree values of 21 candidate active ingredients in Xiaoding ointment

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2.2 基于传递与溯源的Q-Marker预测

相较于化学物质，中药具有制剂工艺链较长且物质基础复杂等特征。鉴于此，Q-Marker的研究需聚焦于中药质量形成的全生命周期，其研究重心在于系统解析从原植物、中药材、饮片、制剂至最终体内各阶段的化学物质及其动态变化规律，构建从源头到终端的质量关联网络，旨在实现中药质量属性在不同介质间的“可传递性”与“可追溯性”，从而确保药物疗效的均一性与安全性[14]。消定膏作为一种局部给药的外用膏剂制剂，其治疗效应在于药效物质通过经皮给药途径直接作用于靶部位，从而实现治疗目的。从质量传递与溯源的角度分析，该制剂质量传递的最终环节为活性成分的透皮吸收过程，这是该制剂药效转化的最终环节。周洁等[1]基于改良型Franz扩散池构建了消定膏的体外经皮渗透评价模型，采用HPLC对渗透接收液中的儿茶素、表儿茶素、芦荟大黄素、大黄酸及大黄酚5种核心活性成分进行定量分析。研究结果证实，上述5种关键组分均能够在体外实现持续释放并成功穿透皮肤屏障，进而发挥经皮吸收的治疗效应。

2.3 基于成分特有性的Q-Marker预测

特有性主要体现为基于化学成分种类及其相对含量的差异，从而实现不同种以及不同类药材的鉴别区分，明确特有性成分对Q-Marker筛选具有重要意义[15-16]。

消定膏处方中的核心矿物成分-无名异，其主要化学成分为二氧化锰，除此之外尚含铁、镍、钴等多种微量元素，传统用于祛瘀止痛、消肿生肌[17-18]。紫荆皮来源极为复杂，现行的部分中药材及中药饮片地方标准中记载了五科6种不同的来源植物，具体包括：木兰科植物南五味子（Kadsura longipedunculata Finet et Gagnep）的干燥根皮、豆科植物紫荆（Cercis chinensis Bunge）的干燥树皮、千屈菜紫薇（Lagerstrdemia indica L.）的干燥树皮、大戟科植物余甘子（phyllanthus emblica L.）的干燥树皮以及豆科美丽胡枝子[Lespedeza formosa (Vog.) Koehne]、卫矛科植物昆明山海棠[Tripterygium hypoglaucum (Levl.) utch.]的干燥根皮，这种名称混用、一药多基原的用药现象导致其药材标准难以统一，导致临床用药时常出现混用或误用的情况[19-20]。

大黄来源于蓼科植物掌叶大黄（Rheum palmatum L.）、唐古特大黄（Rheum tanguticum Maxim. ex Balf.）或药用大黄（Rheum officinale Baill.）的干燥根及根茎，其化学成分以蒽醌类化合物种类最多，含量最高，且药理活性最强，结合型蒽醌与游离蒽醌共同构成其药效物质基础[21-22]。其特征性成分包括蒽醌类（芦荟大黄素、大黄酸、大黄酚、大黄素、大黄素甲醚）、蒽醌苷类[大黄酸-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷、芦荟大黄素-8-O-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-葡萄糖苷、大黄素-8-O-葡萄糖苷、芦荟大黄素-3-（羟甲基）-O-β-D-葡萄糖苷]以及双蒽酮苷类（番泻苷A、番泻苷B）。

儿茶为豆科植物儿茶[Acacia catechu（L. f. ）Willd.]的去皮枝、干的干燥煎膏。其化学成分黄烷醇类化合物为主[23]，特征性成分主要包括儿茶素、表儿茶素。

2.4 基于复方配伍环境的Q-Marker预测

中药复方的构建严格遵循“君臣佐使”的组方原则，这是实现多成分、多靶点协同效应的基础。在不同的复方中，同一味中药的药效物质基础及其所发挥的药理作用可能存在显著差异。消定膏具有祛瘀活血，消肿止痛的功效，可用于骨折、软组织损伤后肿痛。而骨折与软组织损伤后，血离经脉，瘀血壅滞，气机不通，进而导致气血郁滞，郁而化热，热毒互结，阻滞经络，不仅引发局部红肿热痛，更会阻碍骨骼的修复与再生，均为瘀热互结之证。如图5所示，方中大黄与儿茶二者共为君药，其中大黄苦寒，具有显著的破血行瘀与清热泻火功效，常用于跌打损伤，可减轻红肿热痛；儿茶苦涩微寒，兼具收敛止血与活血生肌之功效，可调和活血与收敛，防止大黄过散。无名异作为臣药辅助君药增强疗效，其中无名异甘平，活血止痛、续筋接骨，专攻外伤瘀肿，强化止痛接骨功能。紫荆皮苦平，擅长活血通络，针对瘀滞疼痛有显著缓解作用，协同大黄增强化瘀、消肿解毒，为佐药。蜂蜜甘平，调和药性、润燥解毒，可缓解大黄、儿茶的苦寒，润泽皮肤，促进吸收，为使药[2]。全方配伍体现了“攻补兼施”的治疗原则，药性上，大黄、紫荆皮、无名异协同作用，旨在活血化瘀、消肿止痛；辅以儿茶收敛止血，防化瘀过度；蜂蜜调和药性，润护组织。此外全方配伍寒温平衡，方中大黄、儿茶性寒，无名异、紫荆皮性平，蜂蜜甘平，整体药性偏凉但不过峻，适合瘀热互结之证。综上，全方具有祛瘀活血，消肿止痛的功效。该复方体现了中医“瘀去则新生”的核心治疗理念，通过活血与收敛、攻邪与调和的巧妙配伍，达到消肿止痛之效。

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  图5 消定膏组方配伍示意图

  Figure 5.Schematic diagram of the compatibility of the Xiaoding ointment formula

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2.5 基于成分可测性的Q-Marker预测

在消定膏的组方研究中，无名异与紫荆皮作为非《中国药典》收载品种，可参考的文献较少，且药材所含指标性成分不易测定，研究结果缺乏可操作性和重复性。相比之下，《中国药典（2025年版）》一部[24]对组方中的大黄与儿茶制定了明确的定量限度要求，其中大黄含游离蒽醌（以芦荟大黄素、大黄酸、大黄素、大黄酚和大黄素甲醚的总量计）不得少于0.20%，儿茶含儿茶素和表儿茶素的总量不得少于21.0%，并且上述成分已有文献报道其相应的含量测定方法可供参考[2]。

2.6 基于蛛网模式的消定膏Q-Marker综合辨析

本研究基于Q-Marker的理论框架，确立了涵盖有效性（P₁）、传递与溯源（P₂）、特有性（P₃）、复方配伍环境（P₄）以及可测性（P₅）的五维特征评价体系，构建了一种基于“蛛网”模式的多维特征网络模型。此外，引入回归面积参数作为客观量化指标，用于评估各候选化合物对消定膏整体药效贡献度的权重。计算公式为：

式中，S代表候选化合物的回归面积；α代表相邻两个维度之间的夹角；P代表候选化合物不同维度的得分。

鉴于在中药Q-Marker研究过程中，中药方剂应严格遵循“君药首选原则”，并兼顾臣、佐、使的代表性物质。因此，本研究用于构建多维特征网络的候选成分为消定膏中各味药材所含有的21个主要化合物。在有效性（effectiveness）维度的量化评估中，基于网络药理学研究方法，对消定膏筛选出的21个活性成分所对应的在拓扑网络中的degree值以及候选化合物对应的关键靶点数这两个关键参数，采用公式E=60%e₁+40%e₂引入加权系数进行数据归一化处理，式中e₁为化合物对应的关键靶点数，e₂为化合物所对应的节点的degree值。基于原药材与复方制剂所含化学成分的差异，从传递与溯源维度对经皮吸收能力进行量化赋值：赋予可经皮吸收的成分数值T_i（经皮吸收成分）=30，赋予不具备此特性的成分数值Tii（未经皮吸收成分）=10；在特有性（specificity）维度中，5味药材中的特有成分有17个，赋予其特有性成分S_i=30，而非特有性成分赋值S_ii=10。在复方配伍环境（compatibility）层面，根据生药在复方中君臣佐使的配伍原则，对21个成分进行赋值，君药成分的权重最高，赋值C_i（君） =30，臣药成分次之，赋值C_ii（臣）=20，佐、使药成分的权重最低，赋值C_iii（佐使）=10；在可测性（measurability）原则中，药典及文献报道中5味药材的7个定量成分赋予数值M_i=30，无文献报道其含量测定方法的化合物赋值M_iii=0。

将数值带入到公式中，各个化合物得分数值见表4。通过计算回归面积绘制基于有效性-传递与溯源-特有性-配伍环境-可测性的五维“蛛网模式图”（图6），其中排名前10的Q-Marker分别为大黄酚（chrysophanol）、表儿茶素（epicatechin）、儿茶素（catechin）、大黄酸（rhein）、芦荟大黄素（aloeemodin）、大黄素（emodin）、大黄素甲醚（physcion）、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷（chrysophanol 8-O-glucoside）、大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷（chrysophanein）、大黄素甲醚-8-O-葡萄糖苷（physcion 8-O-β-D-glucopyranoside），其化学结构如图7所示。

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  表格4 消定膏21个候选成分的有效性、传递与溯源、特有性、配伍环境以及可测性维度的数据标准化得分结果

  Table 4.Standardized scoring of the 21 candidate ingredients of the Xiaoding ointment across the dimensions of effectiveness, transmissibility and traceability, specificity, compatibility, and measurability

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  图6 消定膏中回归面积排名前10的候选化合物的五维特征网络

  Figure 6.Five-dimensional feature network of top 10 candidate compounds by regression area in Xiaoding ointment

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  图7 消定膏中的10个潜在Q-Marker的化学结构

  Figure 7.Chemical structures of 10 potential Q-Markers in Xiaoding ointment

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2.7 分子对接验证

为了深入阐明消定膏中潜在Q-Marker在治疗膝骨关节炎、骨折、软组织损伤等疾病中的分子调控机制，采用分子对接综合评估10个潜在Q-Marker与“2.1”项下筛选出的与其功能主治密切相关的4个核心靶点的结合能力。首先，以10个潜在的Q-Marker作为配体分子，从PubChem等公共数据库获取10个潜在Q-Marker结构文件，利用Chem 3D 20.0软件对这些小分子进行能量最小化处理。通过PDB数据库获取4个受体蛋白的三维晶体结构，并使用PyMOL等工具进行去水、加氢等预处理，以构建适合分子对接的活性位点环境。采用AutoDockTools 1.5.7软件执行对接模拟。为了量化分子间的结合能力，以结合能参数作为关键评价指标，其反映了分子结合过程中释放的能量。结合能越低，表明形成的复合物越稳定。当结合能低于-5 kcal/mol时可判定对接结果具有较好的稳定性；当小于-8.0 kcal/mol表明配体与受体之间存在强烈的相互作用[25]。如图8所示，10个潜在Q-Marker与4个核心靶点的结合能均小于-7.3 kcal/mol，说明预测的消定膏中的潜在Q-Marker可能通过氢键、疏水作用等多种非共价相互作用力稳定结合于4个核心靶蛋白的活性位点，进而调控其下游信号通路，发挥其在膝骨关节炎、骨折以及软组织损伤等疾病治疗中多靶点、多通路协同效应。对结合能力较强的前6个构象进行可视化分析，具体见图9。

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  图8 消定膏中10个潜在Q-Marker与4个核心靶点的结合能

  Figure 8.Binding energy between 10 potential Q-Markers in Xiaoding ointment and 4 core targets

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  图9 结合能小于-9.6 kal/mol的成分-靶点对接构象可视化

  Figure 9.Visualization of component-target docking conformations with binding energy＜-9.6 kcal/mol

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3 讨论

本研究旨在通过多维分析视角，结合中药Q-Marker的理论框架，对消定膏中的Q-Marker进行了综合辨识，最终筛选出大黄酚、表儿茶素、儿茶素、大黄酸、芦荟大黄素、大黄素、大黄素甲醚、大黄酚-8-O-β-D-葡萄糖苷、大黄酚-1-O-β-D-葡萄糖苷、大黄素甲醚-8-O-葡萄糖苷10个成分为消定膏中潜在Q-Marker，可作为消定膏治疗功能主治相关疾病的质量控制指标性成分。上述筛选出来的Q-Marker主要源自君药（大黄、儿茶）中的关键化学成分，这一结果不仅验证了中药复方Q-Marker研究中的“君药首选原则”（即君药中的代表性物质），同时也从成分层面证实了本研究所确定的Q-Marker的合理性、全面性。进一步的分子对接结果显示，该10个成分与消定膏功能主治关键核心靶点的结合能均低于-7.3 kcal/ mol，不仅验证了基于多维特征网络筛选Q-Marker 的科学性、合理性，也从分子层面进一步明确了消定膏发挥药效作用的物质基础和分子调控网络。本研究结果为中药Q-Marker的确定提供了一种全方位的研究新思路，也为中药复方制剂物质基础的相关研究奠定了理论基础。

上述筛选出的Q-Marker可以将其纳入消定膏的院内制剂的内部质量标准，并制定相关的定量检测方法以实现批次间的一致性质量控制；在生产工艺层面，应进一步优化炮制、提取、浓缩等关键工序，精准识别对Q-Marker含量影响较大的关键工艺节点，进而实现“从源头到成品”的全链条质量溯源。此外，基于本研究分子对接所预测的潜在靶点，亟需开展系统的体内外药效学评价研究，包括细胞水平的靶点验证、动物模型的药效评价，深入阐明10个潜在Q-Marker 在消定膏抗炎等核心疗效中的具体作用通路。综上所述，后续研究应以本研究预测结果为起点，进一步拓展至定量标准化、质量追溯以及药代学-药效学相关性等多维度研究，旨在进一步完善消定膏的质量控制体系，推动中药Q-Marker理论向实际生产与临床应用的深度转化。

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