目的  基于立方液晶载体将奥昔布宁制成一种高渗透性的纳米经皮给药制剂。

方法  采用超声法制备奥昔布宁立方液晶纳米粒（OXY-CS）。以粒径、多分散指数、包封率为评价指标，优化搅拌温度、搅拌时间、搅拌速度、超声时间、超声功率、单油酸甘油酯/泊洛沙姆407（GMO/F127）质量比、载体（GMO+F127）/药物质量比及药物浓度；以累计渗透量和皮肤滞留量为评价指标，考察药物浓度、促渗剂、凝胶基质种类对皮肤渗透性的影响。

结果  制得的OXY-CS分别在搅拌温度50℃、搅拌时间30 min、搅拌速度1 000 r/min、超声时间10 min、超声功率100 W、GMO/F127质量比2 ∶ 1、载体/药物质量比3 ∶ 1、药物浓度1%时具有较小的粒径和较高的包封率。OXY-CS浓度≥3%时具有较高的累积渗透量和皮肤滞留量。OXY-CS中添加促渗剂不能提高药物的累计渗透量。以卡波姆为凝胶基质制得的奥昔布宁立方液晶凝胶剂皮肤渗透性显著优于其他凝胶基质。

结论  本研究将奥昔布宁制备成一种立方液晶凝胶剂，有望能改善口服给药带来的诸多不良反应。

奥昔布宁（oxybutynin, OXY）是第3代治疗膀胱过度活动症的首选药物，临床上可使用的剂型只有口服制剂，如片剂、胶囊剂和溶液剂，但OXY口服制剂存在首过效应强、生物利用度低（约6%~8%）、半衰期短（约2 h）、不良反应发生率高等问题[1-2]。然而，临床应用表明，OXY经皮给药不仅可获得同等的临床疗效，且可显著降低相关不良反应发生率，显著提高患者用药的依从性；国外已有上市的OXY透皮贴剂和凝胶剂，然而国内尚无相关产品上市[3-4]。

立方液晶（cubsomes, CS）是两亲性脂质分子分散在过量水中形成的含双连续水区和闭合脂质区的蜂窝状液晶结构，该结构亦在皮肤组织中被发现[5]。国内外诸多研究均表明，立方液晶可显著改善药物的经皮渗透性，包括大分子的蛋白质、多肽、核酸类化合物，课题组前期亦基于立方液晶载体进行了大量研究[6-8]。因此，本试验拟通过系列处方工艺研究，结合皮肤渗透性考察，将OXY制备成一种立方液晶纳米经皮给药制剂，以期增强其皮肤渗透性，提高临床疗效，降低不良反应发生率。

1 材料

1.1 主要仪器

Agilent 1200分析型高效液相色谱仪，包括G1315D DAD检测器、G1316A柱温箱、G1329A自动进样器、G1311A四元梯度泵和G1322A脱气机（美国Agilent公司）；Zetasizer Lab纳米粒度及电位分析仪（英国马尔文）；AL204型万分之一电子天平（瑞士梅特勒-托利多仪器上海有限公司）；TK-20B型透皮扩散试验仪（上海锴凯科技贸易有限公司）；JY92-IIN型超声波细胞破碎仪（宁波新芝生物科技股份有限公司）；Bionoon-48高通量组织研磨仪（上海般诺生物科技有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

OXY对照品（批号：O23138407，纯度＞98%）购自上海吉至生化科技有限公司；单油酸甘油酯（glyceryl monooleate，GMO，批号：227326）购自法国GATTEFOSSé公司；羟丙基甲基纤维素（hydroxypropyl methylcellulose，HPMC，批号：211209）和羧甲基纤维素钠（carboxymethyl cellulose sodium，CMC-Na，批号：220101）购自安徽山河药用辅料股份有限公司；泊洛沙姆407（F127，批号：GNC22917B）购自北京凤礼精求医药股份有限公司；黄原胶（xanthan gum，XG，批号：S21130002）购自淄博中轩生化有限公司；卡波姆（批号：C21101652）购自上海麦克林生化科技有限公司；甲醇、乙腈均为色谱纯，均购自赛默飞；水为超纯水，其余试剂为分析纯。

1.3 实验动物

SD大鼠，SPF级，250±10 g，雄性，购自上海吉辉实验动物饲养有限公司，动物生产许可证号：SCXK（沪）2017-0012，饲养于联勤保障部队第九〇〇医院动物试验中心，动物使用许可证号：SYXK（闽）2018-0006，环境温度（23±2）℃，湿度55%±5%，光照/黑暗12 h更替，自由饮水和摄取饲料，实验经中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院实验动物伦理委员会批准（批件号：2020-072）。

2 方法与结果

2.1 制备工艺及处方优化定量方法的建立

2.1.1 色谱条件

色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C₁₈柱（250 mm×4.6 mm, 5 µm）；流动相为甲醇-磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾1.94 g和磷酸氢二钾2.48 g，加水1 000 mL使溶解，用磷酸调节pH至6.8）（15 ∶ 85）；检测波长为220 nm；流速为1.0 mL/min；柱温为40℃；进样量为5 µL[9]。

2.1.2 溶液的制备

对照品储备溶液：精密称取OXY对照品11.03 mg，置10 mL量瓶中，加入适量甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制得浓度为1 103.00 μg/mL的OXY对照品储备溶液，4℃低温保存备用。

供试品溶液：精密吸取奥昔布宁立方液晶纳米粒（OXY-CS）200 μL，置10 mL量瓶，加适量甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。

阴性样品溶液：取空白立方液晶纳米粒200 μL，按“供试品溶液”方法制备，即得。

2.1.3 系统适用性试验

精密量取对照品溶液、供试品溶液和阴性样品溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图（图1）。结果OXY理论塔板数为8 672，分离度为23.41，阴性样品在OXY出峰位置未见相应色谱峰，对OXY的测定不产生干扰，表明本方法专属性良好。

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  图1 OXY-CS制备工艺的HPLC色谱图

  Figure 1.HPLC chromatogram of OXY-CS preparation process

  

2.1.4 线性关系考察

分别精密吸取对照品储备溶液20，50，100，200，500，1 000 μL至10 mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，即得浓度分别为2.206，5.515，11.030，22.060，55.150，110.300  μg/ mL的系列标准溶液，按“2.1.1”项下方法进样测定，记录峰面积，以峰面积（Y）对浓度（X，μg/mL）进行线性回归，得回归方程为Y=15.511X-9.554 9（r=0.999 9）。结果表明，OXY在2.206~110.300 μg/mL浓度范围内线性关系良好。

2.1.5 回收率试验

精密吸取空白立方液晶纳米粒200 μL，加入500 μg OXY对照品，按“2.1.2”项下方法平行制备6份供试品溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，计算得OXY的平均回收率为101.96%，RSD为1.32%（n=6），表明本方法回收率良好，符合定量要求。

2.2 OXY-CS制备工艺及处方优化

2.2.1 制备方法

精密称取处方量的OXY、GMO（GMO事先加热融化）和F127，50℃水浴加热溶解，作为油相；精密称取处方量的超纯水（控制油相和水相总质量为2.5 g），作为水相；将油相缓慢地滴加至水相中，置水浴下持续搅拌一定时间，再超声处理，即得OXY-CS。

2.2.2 包封率测定

采用超滤法测定包封率。取OXY-CS 1 mL，置超滤离心管（截留分子量：100 000），1 000×g离心10 min，得超滤液，测定超滤液中药物浓度（W_游离）。从同一份OXY-CS中取样200 µL，按“2.1.1”和“2.1.2”项同法操作，测定样品中药物浓度（W_总）。按公式计算OXY-CS包封率[（W_总-W_游离）/W_总×100%][10]。

2.2.3 搅拌温度的考察

固定OXY 25 mg、GMO 208.33 mg、F127 41.67 mg，超纯水加至2 500 mg，搅拌速度1  000  r/min，搅拌时间0.5 h，超声功率300 W，超声时间10 min，超声2 s停2 s，考察搅拌温度（30，40，50，60℃）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表1。结果表明，搅拌温度对粒径、多分散指数、包封率的影响较小。但研究发现，搅拌温度低于50℃时，超声前的粗分散液粘壁严重，致使最终制得的OXY-CS中OXY的含量远低于其他组，故选择搅拌温度为50℃。

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  表格1 搅拌温度的考察结果（x±s，n=3）

  Table 1.Results of investigation on mixing temperature (x±s, n=3)

  

2.2.4 搅拌时间的考察

搅拌温度50℃，其他按“2.2.3”项同法操作，考察搅拌时间（30，60，120 min）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表2。结果表明，搅拌时间对粒径、多分散指数、包封率的影响较小。为节约时间，拟选择搅拌时间为30 min。

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  表格2 搅拌时间的考察结果（x±s，n=3）

  Table 2.Results of investigation on mixing time (x±s, n=3)

  

2.2.5 搅拌速度的考察

搅拌时间30 min，其他按“2.2.4”项同法操作，考察搅拌速度（600，800，1 000 r/min）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表3。结果表明，随着搅拌速度的增加，OXY-CS粒径有减小的趋势，故选择粒径最小的搅拌速度1 000 r/min。

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  表格3 搅拌速度的考察结果（x±s，n=3）

  Table 3.Results of investigation on mixing speed (x±s, n=3)

  

2.2.6 超声时间的考察

搅拌速度1 000 r·min^-1，其他按“2.2.5”项同法操作，考察超声时间（5，10，15，20 min）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表4。结果表明，超声时间对包封率和多分散指数影响不大，包封率均大于95%，多分散指数均小于0.2；超声时间≥10 min时，粒径变化较小，故选择超声时间为10 min。

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  表格4 超声时间的考察结果（x±s，n=3）

  Table 4.Results of investigation on ultrasound time (x±s, n=3)

  

2.2.7 超声功率的考察

超声时间10 min，其他按“2.2.6”项同法操作，考察超声功率（100，200，300，400，500 W）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表5。结果表明，随着超声功率的增加，粒径有增大的趋势，多分散指数和包封率变化不大，故选择超声功率为100 W。

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  表格5 超声功率的考察结果（x±s，n=3）

  Table 5.Results of investigation on ultrasonic power (x±s, n=3)

  

2.2.8 GMO/F127质量比的考察

固定OXY 25 mg、载体（GMO+F127）/药物质量比为10 : 1，超纯水加至2 500 mg，搅拌温度50℃，搅拌时间30 min，搅拌速度1 000 r/min，超声时间10 min，超声2 s停2 s，超声功率100 W，考察GMO/F127质量比（2 : 1、3 : 1、4 : 1、5 : 1、6 : 1）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表6。结果表明，随着GMO/F127质量比的增加，OXY-CS粒径呈增大趋势，多分散指数和包封率变化不大。在试验过程中，GMO/F127比例为1 : 1时，油相太稠，滴加不进水相，故选择GMO/F127质量比为2 : 1。

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  表格6 GMO/F127质量比的考察结果（x±s，n=3）

  Table 6.Results of investigation on GMO/F127 mass ratio (x±s, n=3)

  

2.2.9 载体/药物质量比的考察

GMO/F127质量比为2 : 1，其他按“2.2.8”项同法操作，考察载体/药物质量比（3 : 1、5  : 1、10 : 1、20 : 1）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表7。结果表明，不同载体/药物质量比制得的OXY-CS粒径均小于100，且多分散指数和包封率变化不大，为节约成本，拟选择载体/药物比为3 : 1。

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  表格7 载体/药物质量比的考察结果（x±s，n=3）

  Table 7.Results of investigation on carrier/drug mass ratio (x±s, n=3)

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2.2.10 药物浓度的考察

载体/药物比例3 : 1，其他按“2.2.9”项同法操作，考察药物浓度（1%，3%，5%）对制得OXY-CS粒径、多分散指数、包封率的影响，结果见表8。结果表明，随着药物浓度的增大，OXY-CS粒径和多分散指数均有增大的趋势，但包封率均接近100%。鉴于3%和5%的皮肤渗透性无明显差异，故选择药物浓度为3%。

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  表格8 药物浓度的考察结果（x±s，n=3）

  Table 8.Results of investigation on drug concentration (x±s, n=3)

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2.3 皮肤渗透性考察定量方法的建立[11-12]

2.3.1 色谱条件

除进样量为40 µL外，其他条件同“2.1.1”项。

2.3.2 溶液的制备

对照品储备溶液：精密称取OXY对照品10.98 mg，置10 mL量瓶中，用适量透皮接受液（生理盐水配置0.6%十二烷基硫酸钠溶液，并用磷酸调节pH至7.4）溶解并稀释至刻度，摇匀，得浓度为1 098.00 µg/mL的OXY对照品储备溶液，4℃低温保存备用。

含药透皮接受液：取含药透皮接受液，10 000×g离心5 min，取上清液，即得。

空白透皮接受液：取空白立方液晶纳米粒透皮处理后的接受液适量，按上述“含药透皮接受液”同法处理，即得。

含药皮肤处理液：取含药大鼠皮肤，剪碎，加甲醇适量，置组织研磨仪中处理，10 000×g离心5 min，取上清液，即得。

空白皮肤处理液：取空白立方液晶纳米粒透皮处理后的大鼠皮肤，按上述“含药皮肤处理液”同法处理，即得。

2.3.3 系统适用性试验

取OXY对照品溶液、含药透皮接受液、空白透皮接受液、含药皮肤处理液和空白皮肤处理液，按“2.3.1”项下方法测定，记录色谱图（图2）。结果表明，空白透皮接受液和空白皮肤处理液在OXY出峰位置未见相应色谱峰，表明本方法专属性良好。

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  图2 皮肤渗透性考察的HPLC色谱图

  Figure 2.HPLC chromatogram for skin permeability assessment

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2.3.4 线性关系考察

分别精密吸取对照品储备溶液20，50，100，200，500，1 000 µL至10 mL量瓶中，加适量透皮接受液稀释至刻度，摇匀，即得浓度分别为2.196，5.490，10.980，21.960，54.900，109.800 µg/mL的系列标准溶液，按“2.3.1”项下方法测定，记录峰面积，以峰面积（Y）对浓度（X，μg/mL）进行线性回归，得回归方程为Y=27.728X-7.848 7（r=0.999 9）。结果表明，OXY在2.196~109.800 µg/mL范围内线性关系良好。

2.3.5 回收率试验

取OXY对照品500 µg，用接受液稀释至10 mL量瓶，平行制备6份供试品溶液，按“2.3.1”项下方法测定，计算得OXY的平均回收率为102.51%，RSD为0.68%（n=6），表明本方法回收率良好，符合定量要求。

2.4 皮肤渗透性考察

2.4.1 累计渗透量测定

取处理好的大鼠腹部皮肤，固定在Franz扩散池上，角质层朝上，加入接受液使接受液与大鼠皮肤充分接触，排出气泡，置（32±1）℃、400 r/min的透皮扩散仪中，预平衡30 min后于给药池中加入1 g 药物，分别于给药后4，6，8，12 h取出1 mL接受液，并补加1 mL新鲜接受液。接受液1 000×g离心5 min，上清液按“2.3.1”项下方法测定。按公式（1）计算累积渗透量，其中Q_n为累积渗透量（µg/cm²），C_n、C_i为第n、i个取样点测得的药物浓度，V为接受液总体积，V_i为第i个取样点取样体积，S为渗透面积。

（1）

2.4.2 皮肤滞留量测定

透皮试验结束后剪去多余的外围皮肤，洗净皮肤上残留药物，剪碎，置5 mL离心管中，加入甲醇3 mL，加4颗研磨珠（Φ=5 mm），放入组织研磨仪研磨（研磨频率：65 Hz，研磨60 s停10 s，重复研磨10次），研磨结束后1 000×g离心10 min，取上清液，按“2.3.1”项下方法测定。

2.4.3 统计分析

采用SPSS 21.0进行数据分析，计量资料以x±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2.4.4 药物浓度对OXY-CS皮肤渗透性的影响

按“2.2.10”项下方法制备不同浓度（1%，3%，5%）的OXY-CS，考察药物浓度对OXY-CS皮肤渗透性的影响，结果见表9和表10。结果表明，3% OXY-CS、5% OXY-CS的12 h累积渗透量（Q₁₂）和皮肤滞留量显著大于1% OXY-CS（P＜0.05），3% OXY-CS和5% OXY-CS的Q₁₂和皮肤滞留量差异无统计学意义（P＞0.05）。目前市售OXY凝胶剂的药物浓度亦为3%，与本研究结果相似。

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  表格9 药物浓度对累积渗透量的影响（x±s，μg/cm2，n=3）

  Table 9.The effect of drug concentration on cumulative permeation (x±s, μg/cm2, n=3)

  注：与1% OXY-CS比较，aP＜0.05。

  

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  表格10 药物浓度对皮肤滞留量的影响（x±s，μg/cm2，n=3）

  Table 10.The effect of drug concentration on skin retention (x±s, μg/cm2, n=3)

  注：与1% OXY-CS比较，aP＜0.05。

  

2.4.5 促渗剂对OXY-CS皮肤渗透性的影响

选择水溶性氮酮作为促渗剂，照“2.2.10”项下方法分别制备含0%，1%，3%，5%氮酮的3% OXY-CS，考察促渗剂对OXY-CS皮肤渗透性的影响，结果见表11和表12。与未添加促渗剂的3% OXY-CS（0%氮酮组）相比，添加促渗剂后的Q₁₂反而降低，但皮肤滞留量有所增加。相比与滞留于皮肤中的药物，透过皮肤吸收入血的OXY对于膀胱过度活动症的治疗可能更具临床意义，因此没有额外添加促渗剂的必要。

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  表格11 促渗剂对累积渗透量的影响（x±s，μg/cm2，n=3）

  Table 11.The effect of penetration enhancers on cumulative penetration (x±s, μg/cm2, n=3)

  注：与0%氮酮比较，aP＜0.05。

  

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  表格12 促渗剂对皮肤滞留量的影响（x±s，μg/cm2，n=3）

  Table 12.The effect of penetration enhancers on skin retention (x±s, μg/cm2, n=3)

  注：与0%氮酮比较，aP＜0.05。

  

2.4.6 凝胶基质对OXY-CS皮肤渗透性的影响

按“2.2.10”项下方法制备OXY-CS，分别加入不同凝胶基质（6% HPMC、4% CMC-Na、0.7% XG、0.8%卡波姆）以制成凝胶剂方便临床使用，控制粘度相近，药物浓度为3%，考察凝胶基质种类对皮肤渗透性的影响。结果见表13和表14。结果表明，以卡波姆为凝胶基质制得的OXY立方液晶凝胶剂的Q₁₂和皮肤滞留量显著大于其他各组（P＜0.05）。HPMC、CMC-Na及XG组的Q₁₂与无基质组（OXY-CS）相比差异无统计学意义（P＞0.05），但皮肤滞留量显著低于OXY-CS组（P＜0.05）。

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  表格13 凝胶基质对累积渗透量的影响（x±s，μg/cm2，n=3）

  Table 13.The effect of gel matrix on cumulative penetration (x±s, μg/cm2, n=3)

  注：与无基质组比较，aP＜0.05。

  

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  表格14 凝胶基质对皮肤滞留量的影响（x±s，μg/cm2，n=3）

  Table 14.The effect of gel matrix on skin retention (x±s, μg/cm2, n=3)

  注：与无基质组比较，aP＜0.05。

  

2.5 稳定性考察

按《中国药典（2020年版）》四部指导原则9001项下[13]方法考察制得OXY立方液晶纳米粒、OXY立方液晶凝胶剂（卡波姆）的高温、强光照稳定性。分别将样品放至60℃药品稳定性试验箱和强光照稳定性试验箱内，分别于第5天和第10天取样测定药物含量。结果表明，制得的OXY立方液晶纳米粒和OXY立方液晶凝胶剂（卡波姆）均具有较好的稳定性，凝胶基质（卡波姆）的存在亦未影响OXY的稳定性。结果见图3。

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  图3 高温（A）和强光照射（B）的稳定性考察

  Figure 3.Stability investigation under high temperature (A) and strong light irradiation (B)

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3 讨论

OXY为第3代OXB治疗药物，由于其较强的抗平滑肌痉挛作用和较温和的抗胆碱作用，已取代第一代（代表性药物阿托品）和第二代（代表性药物黄酮哌酯）成为OXB治疗的首选药物，于1975年首次在美国上市。但最初较差的耐受性和安全性却限制了其在临床的广泛应用，主要源于其明显的不良反应，如口干（约占70%）、便秘、嗜睡、恶心等，其中N-去乙基奥昔布宁是OXY产生不良反应的主要代谢物[1]。而经皮给药可改变OXY的代谢模式，避免肝脏首过效应，减少代谢物的生成，降低N-去乙基奥昔布宁/OXY比例，从而提高OXY用药的安全性和患者顺应性[14]。

奥昔布宁水中溶解性差（0.01 mg/mL），脂水分配系数的对数值（logP）为4.3，亲酯性较强，以致在处方和工艺优化中药物的包封率均大于95%，处方和工艺参数主要对粒径、多分散指数具有一定的影响。

透皮贴剂是最早出现的OXY经皮给药制剂，由于其封闭覆盖作用，及继而产生的皮肤水化作用，极易出现瘙痒、红斑、皮炎等皮肤刺激性，而凝胶剂的出现解决了这一问题。OXY属于低溶解性和低渗透性类化合物，上市凝胶剂主要通过高浓度乙醇（70%）和添加促渗剂的方式来改善其溶解性和皮肤渗透性[15]。相比于添加促渗剂、结构改造、微针导入等提高药物皮肤渗透性的方法，通过载体技术提高药物渗透性更为简便、实用和安全。立方液晶是一种类似于脂质体的多层囊泡结构，可同时包裹水溶性、脂溶性和两亲性化合物，比脂质体更为稳定，药物不易泄露，可无限稀释，具有较强的生物黏附性及生物相容性，可显著提高外用制剂的渗透性；制备工艺简单，在含水量大于20%时经搅拌、超声或高压均质即可形成立方液晶结构[16]。

鉴于临床给药的方便性，本研究在制得OXY-CS的基础上，考虑添加适量凝胶基质以制成凝胶剂。然而试验结果表明，凝胶基质不仅仅起赋型作用，同时亦会影响到药物的透皮性能。以HPMC、CMC-Na、XG为凝胶基质制得的立方液晶凝胶剂皮肤滞留量显著低于立方液晶纳米粒（无基质）组，但其Q₁₂却无统计学差异，表明凝胶基质的存在可能减慢了药物向皮肤的转运，但药物在皮肤内的转运是影响Q₁₂的限速过程。此外，试验发现以卡波姆为基质制得的立方液晶凝胶剂的Q₁₂和皮肤滞留量约为其他组别的10倍之多，这对于提高OXY生物利用度和临床疗效极为有利，其可能缘于卡波姆中羧基与OXY中季胺结构的相互作用，但其具体的作用机制待进一步深入研究。

一般认为，用于皮肤给药的药物应同时具有适宜的亲水性和亲酯性，亲酯性有利于药物透过皮肤角质层，而亲水性则有利于药物在细胞间质转运，适宜的logP一般在1~3范围内。OXY亲水性差，亲酯性强，不利于其透皮扩散，以致国外上市制剂中亦添加了促渗剂。然而，本文皮肤渗透性试验结果表明，立方液晶纳米粒中添加促渗剂氮酮后反而降低了OXY的透皮扩散。立方液晶载体能以完整结构协助药物透过皮肤到达皮下组织；促渗剂氮酮可破坏皮肤角质层结构的完整性，能提高药物在皮肤的滞留量，但其存在可能也破坏了立方液晶载体结构的完整性，以致扩散至皮下组织的药物反而减少。

1.Jirschele K, Sand PK. Oxybutynin: past, present, and future[J]. Int Urogynecol, 2013, 24(4): 595-604. DOI: 10.1007/s00192-012-1915-8.

2.Vozmediano-chicharro R, Hernández PB, Madurga-patuel B. Insights into the management of overactive bladder with transdermal oxybutynin: a practical review[J]. Res Rep Urol, 2020, 12: 321-330. DOI: 10.2147/RRU.S266400.

3.王雪, 周斌, 王浩, 等. 盐酸奥昔布宁制剂品种开发 [J]. 世界临床药物, 2014, 35(1): 54-59. [Wang X, Zhou B, Wang H, et al. Development of oxybutynin hydrocholoride formulations[J]. Word Clinical Drugs, 2014, 35(1): 54-59.] DOI: 10.13683/j.wph.2014.01.016.

4.Lucente VR, Staskin DR, De E. Development of oxybutynin chloride topical gel for overactive bladder[J]. Open Access J Urol, 2011, 4: 3: 35-42. DOI: 10.2147/OAJU.S17046.

5.Bender J, Ericson MB, Merclin N, et al. Lipid cubic phases for improved topical drug delivery in photodynamic therapy[J]. J Control Release, 2005, 106(3): 350-60. DOI: 10.1016/j.jconrel.2005.05.010.

6.Zeng LJ, Tao C, Liu ZH, et al. Preparation and evaluation of cubic nanoparticles for improved transdermal delivery of propranolol hydrochloride[J]. AAPS PharmSciTech, 2020, 21: 266. DOI: 10.1208/s12249-020-01809-7.

7.Azmi IDM, Moghimi SM, Yaghmur A. Cubosomes and hexosomes as versatile platforms for drug delivery[J]. Ther Deliv, 2015, 6(12): 347-364. DOI: 10.4155/tde.15.81.

8.Li JC, Zhu N, Zhu JX, et al. Self-assembled cubic liquid crystalline nanoparticles for transdermal delivery of paeonol[J]. Med Sci Monit, 2015, 21: 3298-3310. DOI: 10.12659/msm.894484.

9.中国药典2020年版. 二部[S]. 2020: 1311.

10.李泽荣,吴赵莉,乔文梅,等. 枸橼酸西地那非纳米结构脂质载体的制备及体外释放研究[J]. 药物流行病学杂志, 2023, 32(7): 774-779. [Li ZR, Wu ZL, Qiao WM, et al. Preparation and in vitro release of sildenafil citrate loaded nanostructured lipid carrier[J]. Chinese Journal of Pharmacoepidemiology, 2023, 32(7): 774-779.] DOI: 10.19960/j.issn.1005-0698.202307007.

11.曾令军,胡晓木,张灵娜,等. 盐酸普萘洛尔立方液晶凝胶的皮肤渗透性及安全性评价[J]. 中国药师, 2022, 25(5): 806-811. [Zeng LJ, Hu XM, Zhang LN, et al. Study on the percutaneous permeability and safety of propranolol hydrochloride cubosomes gel[J]. China Pharmacist, 2022, 25(5): 806-811.] DOI: 10.19962/j.cnki.issn1008-049.2022.05.009.

12.喻海林, 何文,郭咸希. 脂质体及脂质体凝胶对尼美舒利透皮吸收的比较研究[J]. 中国药师, 2022, 25(1): 59-63. [Yu HL, He W, Guo XX. Comparative study of liposomes and liposomes-in-hydrogel for transdermal absorption of nimesulide[J]. China Pharmacist, 2022, 25(1): 59-63.] DOI: 10.19962/j.cnki.issn1008-049.2022.01.010.

13.中国药典2020年版. 四部[S]. 2020: 457.

14.Davila GW. Transdermal oxybutynin: a new treatment for overactive bladder[J]. Expert Opin Pharmacother, 2003, 4(12): 2315-2324. DOI: 10.1517/14656566.4.12.2315.

15.Staskin DR, Salvatore S. Oxybutynin topical and transdermal formulations: an update[J]. Drugs Today (Barc), 2010, 46(6): 417-425. DOI: 10.1358/dot.2010.46.6.1487750.

16.王志宁,郑利强. 类脂立方液晶作为药物载体的研究 [J]. 化学进展, 2005, 17(3): 417-422. [Wang ZN, Zheng LQ. Progress in cubic phase of lipid liquid crystal as drug delivery system[J]. Progress in Chemistry, 2005, 17(3): 417-422.] DOI: 10.3321/j.issn:1005-281X.2005.03.007.