目的  探讨活络效灵丹方剂联合银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证患者的疗效及安全性。

方法  选取2017年6月至2019年8月在宿州市第一人民医院诊治缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证患者为研究对象，随机分为试验组和对照组。2组患者均给予基础治疗，同时对照组给予银杏内酯注射液，试验组在对照组基础上给予活络效灵丹方剂，2组均治疗2周。评价2组的疗效和药品不良反应，比较2组患者治疗前后临床评分[美国国立卫生院神经功能缺损量表（NIHSS）评分、Barthel指数（BI）、中国脑卒中量表（CSS）评分、Ashworth评分（ASS）]、血液流变学[血浆黏度（ηp）、全血黏度（ηb）、纤维蛋白原（Fib）和红细胞电泳时间（EEP）]、血脂[总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）]、炎症因子[白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-1β（IL^-1β）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）]的水平变化。

结果  最终纳入194例患者，每组97例。试验组总有效率为91.75%，明显高于对照组的79.38%（P＜0.05）；不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。治疗后，2组患者的NIHSS、CSS和ASS评分均低于治疗前，BI则高于治疗前（P＜0.05）；ηp、ηb、Fib和EEP水平均低于治疗前（P＜0.05）；HDL-C水平明显高于治疗前，TC、LDL-C和TG水平均低于治疗前（P＜0.05）；IL-4水平明显高于治疗前，IL^-1β、IL-8和TNF-α水平均低于治疗前（P＜0.05）。且试验组的上述指标均明显优于对照组（P＜0.05）。

结论  活络效灵丹方剂联合银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证患者能显著提高疗效，改善临床症状评分，纠正血液流变学异常，降低血脂水平，抑制炎症进展，减轻不良反应，具有较高的临床应用价值。

缺血性脑卒中是全世界危及人类生命和健康的一大疾病，研究表明，中国脑卒中患者已超过1 300万，其中缺血性脑卒中患者占70%以上，患病人数逐年递增，复发率居高不下，严重影响恢复期患者的生活自理能力[1]，因此找到合适的治疗药物迫在眉睫。银杏内酯注射液是神经内科常用的活血化瘀类药物，含有银杏内酯A、B、C和白果内酯等成分，能迅速通过血脑屏障，改善缺血性脑卒中恢复期患者的血液循环。但因其成分较单一，疗效有限，且有研究报道含有银杏内酯成分的注射液存在皮肤、消化系统不良反应，与质子泵抑制药、尼莫地平、阿莫西林舒巴坦钠等药物存在配伍禁忌，限制了其临床使用[2]。活络效灵丹方剂出自近代名医张锡纯《医学衷中参西录》，具有活血化瘀、通络止痛的功效，还能抗炎、消肿，临床上应用广泛[3]。但是目前尚无治疗缺血性脑卒中的相关研究报道。本研究拟探讨活络效灵丹方剂联合银杏内酯注射液治疗缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证患者的疗效及安全性，从而提高活络效灵丹方剂的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究已通过宿州市第一人民医院伦理委员会批准（批件号：20170306），纳入患者均签署知情同意书。选择2017年6月至2019年8月在宿州市第一人民医院治疗的缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证患者206例。

1.1.1 西医诊断标准

符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]：①局灶性神经功能缺损（单侧面部或肢体乏力、麻木，语言障碍），部分为全部神经功能缺损；②影像学出现责任病灶或症状体征持续24 h以上；③排除非血管性病因；④ 脑CT或磁共振排除脑出血。

1.1.2 中医辨证诊断标准

符合《中药新药临床研究指导原则》[5]中瘀血阻络证标准：痛处固定、刺痛、拒按，夜间加重，面色黧黑，肌肤甲错，舌紫暗，舌面有瘀点或瘀斑，苔薄白，脉沉涩。

1.1.3 病例纳入标准

①符合西医诊断标准；②符合中医辨证诊断标准中瘀血阻络证；③年龄＞18岁；④生命体征平稳；⑤处于缺血性脑卒中恢复期，即发病2 周至6个月的患者。

1.1.4 病例排除标准

①合并恶性肿瘤；②妊娠或哺乳期女性；③ 心、肝、肾等脏器功能障碍；④严重感染；⑤ 精神疾病；⑥艾滋病、肝炎等传染病；⑦ 对本研究药物过敏；⑧中途自行退出试验；⑨失访。

1.2 随机化和盲法

采用简单排序随机化分组方案，将纳入病例随机分为试验组和对照组。记录每一个随机数字、对应的药物编号及分组情况。采用不透光信封法实施医患双盲措施，整个研究过程盲法实施顺利，未发生紧急不良事件，研究结束后顺利揭盲。

1.3 样本量计算

选取总有效率为主要结局指标，根据相关文献[6]和预试验结果，按照试验组有效率92.98%，对照组有效率78.95%，I类错误概率取双侧α=0.05，II类错误概率β=0.2，把握度（Power=1-β）=0.8，采用PASS 15软件进行样本量计算。选择“两个独立率比较-差异性检验-样本量相等”方法，得到每组样本量分别为93例，假设存在10%的失访率情况，最终确定每组样本量分别为103例。

1.4 治疗方法

所有患者入院后，均给予基础治疗：营养神经：维生素B₁₂注射液0.25 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL，ivd，qd，持续2周；抑酸保护胃黏膜：法莫替丁注射液20 mg加入0.9%氯化钠注射液250 mL，ivd，bid，持续2周。合并糖尿病患者给予门冬胰岛素注射液0.3 U/kg，皮下注射，tid，持续2周；合并高血压患者给予苯磺酸氨氯地平片5 mg，po，qd，持续2周。

对照组给予银杏内酯注射液[成都百裕制药股份有限公司，规格：2 mL/支（含萜类内酯10 mg），批号：Y23056179] 10 mL，加入0.9%氯化钠注射液250 mL，ivd，qd，持续2周 ；同时给予安慰剂[预先将矫色剂（食用色素、焦糖色素）、矫味剂（食用添加剂、苦精）、淀粉、麦芽糊精按一定比例混合（通过前期预实验，确保其水煎液的颜色、味道与活络效灵丹方剂水煎液相同）]，由医院制剂室采用DQ8L-13型全自动煎药机（济南三延机械公司）水煎、浓缩至每袋300 mL，每日2次，每次1袋，疗程2周。

试验组给予银杏内酯注射液（用法用量与对照组相同），同时服用活络效灵丹方剂（处方：当归、丹参、乳香、没药各15 g），药材来自南通三越中药饮片有限公司（批号：E210315236），由医院制剂室采用全自动煎药机水煎、浓缩至每袋300 mL，每日2次，每次1袋，疗程2周。

1.5 观察指标

1.5.1 疗效评价

疗效评价标准[7]：痊愈：症状和体征全部消失，美国国立卫生院神经功能缺损量表（National Institute of Health Strolce Scale, NIHSS）评分减少≥90%，神志清楚，肌力恢复正常水平；显效：症状和体征显著改善，NIHSS减少70%~＜90%，肌力恢复大于2级；有效：症状和体征有好转，NIHSS减少30%~＜70%，肌力恢复到1级和2 级之间；无效：症状和体征无显著改善，NIHSS减少＜30%。总有效率=（痊愈+显效+有效）/总例数×100%。

1.5.2 临床评分

①采用NIHSS评价神经功能缺损情况，从意识、语言、运动等11个方面进行评价，满分42分，分数越低表示神经功能恢复得越好[7]；②采用Barthel指数（Barthel index, BI）评价患者日常生活能力恢复情况，从如厕、梳洗等10个方面进行评价，满分100分，分数越高表示生活能力越好[8]：③采用中国脑卒中量表（Chinese Stroke Scale, CSS）对神经功能进行评价，满分45分，分数越低表示神经功能越好[9]；④采用Ashworth评分（Ashworth score, ASS）评价肌张力，满分4分，分数越低表示肌张力功能越好[10]。

1.5.3 血液流变学

治疗前后，采集患者空腹静脉血5 mL，置于肝素抗凝管，采用LB-2A PLUS型血流变分析仪（天津唐宇医疗器械科技公司）测量血浆黏度（ηp）、全血黏度（ηb）、纤维蛋白原（Fib）和红细胞电泳时间（EEP）。

1.5.4 血脂水平和炎症因子

治疗前后，采集患者静脉血检测总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）水平和白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平。

1.5.5 药品不良反应

观察并记录两组患者治疗过程中发生的药品不良反应，包括而不限于食欲不振、皮疹、腹泻、腹痛、恶心呕吐等，计算不良反应发生率。

1.6 统计方法

使用SPSS 26.0软件进行统计。采用K-S法检验临床评分、血液流变学、血脂和炎症因子等计量资料的正态分布情况。若数据呈正态分布用x±s表示，方差齐，采用t检验；若方差不齐，采用校正t检验。呈偏态分布资料用M（QR）表示，比较采用Wilcoxon符号秩和检验。疗效评价和不良反应等计数资料用n（%）表示，比较采用χ²检验。采用Pearson相关性分析研究两组患者血液流变学、血脂及炎症指标之间的相关性。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料比较

试验过程中，试验组2例主动退出，4例失访；对照组3例主动退出，3例失访。故最终两组各97例纳入分析。2组患者的各项基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 2组基线资料比较

  Table 1.Comparison of baseline data between the two groups

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2.2 疗效比较

试验组总有效率为91.75%，明显高于对照组的79.38%，差异有统计学意义（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 2组疗效比较[n(%)]

  Table 2.Comparison of efficacy between the two groups [n(%)]

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2.3 治疗前后临床评分变化比较

治疗前，2组NIHSS、BI、CSS和ASS等评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组NIHSS、CSS和ASS均低于治疗前（P＜0.05），BI则高于治疗前（P＜0.05）；且试验组NIHSS、CSS和ASS明显低于对照组（P＜0.05），BI明显高于对照组（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 2组治疗前后临床评分变化比较(x±s, 分)

  Table 3.Comparison of clinical scores before and after treatment between the two groups

  (x±s, score)

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2.4 治疗前后血液流变学指标变化比较

治疗前，2组ηp、ηb、Fib和EEP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组ηp、ηb、Fib和EEP水平均低于治疗前（P＜0.05）；且试验组各项指标明显低于对照组（P＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 2组治疗前后血液流变学指标变化比较(x±s)

  Table 4.Comparison of hemorheology indexes before and after treatment between the two groups (x±s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.5 治疗前后血脂水平变化比较

治疗前，2组各项血脂指标差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组HDL-C水平明显高于治疗前，TC、LDL-C和TG水平均低于治疗前（P＜0.05）；且试验组HDL-C水平高于对照组（P＜0.05），TC、LDL-C和TG水平低于对照组（P＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 2组治疗前后血脂水平变化比较 (x±s, mmol/L)

  Table 5.Comparison of blood lipid levels before and after treatment between the two groups

  (x±s, mmol/L)

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2.6 治疗前后炎症因子水平变化比较

治疗前，2组IL-4、IL-1β、IL-8和TNF-α水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组IL-4水平明显高于治疗前，IL-1β、IL-8和TNF-α水平均低于治疗前（P＜0.05）；且试验组IL-4水平明显高于对照组（P＜0.05），IL-1β、IL-8和TNF-α水平明显低于对照组（P＜0.05）。具体见表6。

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  表格6 2组治疗前后炎症因子水平变化比较 (x±s, ng/L)

  Table 6.Table 6 . Comparison of changes of inflammatory factors before and after treatment between the two groups (x±s, ng/L)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

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2.7 药品不良反应比较

治疗期间，试验组共发生药品不良反应11例，发生率为11.34%；对照组共发生药品不良反应23例，发生率为23.71%。两组发生率比较，试验组明显低于对照组（P＜0.05）。具体见表7。

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  表格7 2组药品不良反应情况比较[n(%)]

  Table 7.Comparison of adverse drug reactions between the two groups [n(%)]

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2.8 相关性分析

ηp与LDL-C呈负相关（r=-0.204， P=0.045），ηb与HDL-C呈正相关（r=0.269，P=0.008），Fib与IL-8呈正相关（r=0.212，P=0.037），EEP与IL-4呈负相关（r=-0.236，P=0.020），TC与IL-4呈正相关（r=0.203，P=0.046），LDL-C与TG呈正相关（r=0.207，P=0.041），HDL-C与IL-8呈负相关（r=-0.243，P=0.016）。其余指标间相关性无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

缺血性脑卒中是由多种原因引起的脑部血液循环障碍，局部组织血供不足而导致的不可逆损伤，产生脑缺血、缺氧、坏死及软化，并伴随神经功能缺损症状的一种综合征，症状包括昏倒、口眼歪斜、半身瘫痪等[11]。大动脉粥样硬化是缺血性脑卒中发生的危险因素，可导致静脉溶栓后出现神经功能恶化，危及生命[12]。有研究分析了缺血性脑卒中患者的病因，发现高龄、男性、房颤、吸烟、身体质量指数、高血脂、基因多态性等因素与缺血性脑卒中的发生及预后密切相关 [13]。以上各种危险因素会造成颅内大动脉特别是大脑中动脉粥样硬化，大动脉内斑块脱落导致远处分支动脉闭塞，造成脑组织低灌注，引发缺血性脑卒中 [14]。

缺血性脑卒中属于中医“中风”范畴，传统上认为病因有气滞血瘀、久病内伤、劳欲过度、脉闭不通等，临床上以瘀血阻络证多见，治疗应活血化瘀、通络止痛、兼以开窍醒神[15]。活络效灵丹方剂含有当归、丹参、乳香和没药共4味中药各15 g，方中当归、丹参活血化瘀、通络止痛，亦可养血补血，乳香、没药行气活血、消肿止痛，诸药合用，既补血又行血，既化瘀又生新，血脉通则诸症皆除[16]。其中乳香含乳香酸、乙酸辛酯等萜类和挥发油等成分，具有抗炎、保护神经、修复血管内皮作用[17]。没药含有榄香烯、古巴烯、没药树脂、没药萜醇等成分，具有抗肿瘤、止痛、抗菌、活血等作用[18]。当归含有当归多糖等成分，其通过抑制海马神经元细胞凋亡，促进血管再生，从而预防脑缺血再灌注损伤[19]。丹参含有丹参酮 II_A、丹酚酸B等成分，能降低缺血再灌注大鼠的缺血性脑卒中体积，减少脑含水量，减少丙二醛、一氧化氮合酶等氧化应激指标，从而起到脑神经保护作用[20]。本研究结果表明，试验组总有效率为91.75%，明显高于对照组的79.38%，提示活络效灵丹方剂联合银杏内酯注射液能显著提高缺血性脑卒中患者的疗效，其原因可能与活络效灵丹方剂所含的成分具有促血管再生、抑制动脉内皮细胞凋亡等作用有关[21]。

缺血性脑卒中患者的症状改善对于其生活质量的提升非常重要，临床常用NIHSS、BI等量表进行评价[22]。本研究结果表明，服用活络效灵丹方剂患者的NIHSS、CSS和ASS比单用银杏内酯注射液的患者显著降低，BI显著增加，提示活络效灵丹方剂能显著改善症状，从而增强患者自理能力，提高生活质量。因此，推测活络效灵丹方剂能够改善症状的原因可能与其中药成分乳香、丹参有关。有研究发现，乳香能够抑制血管内皮细胞凋亡，促进血管新生，丹参所含的丹参酮、丹酚酸等物质能降低缺血再灌注损伤，抑制氧化应激[23]。

血液的流变学性质异常，管腔变窄，会引起体内血液循坏发生障碍，导致血栓形成，堵塞血管，引发脑缺血和缺血性脑卒中。脑梗患者的全血和血浆黏度明显升高，呈现血栓前状态，极易导致血栓形成[24]。本研究结果表明，服用活络效灵丹方剂患者的血流动力学指标ηp、ηb、Fib和EEP比单用银杏内酯注射液的患者下降明显，提示活络效灵丹方剂能显著改善血液流变学，降低血液粘度，恢复脑梗患者血供。有研究发现，丹参酮II_A能有效降低缺血再灌注大鼠脑部血液粘度，抑制脑部血栓形成，激活抗凝和纤溶系统，抑制血栓形成，促进血栓降解，从而改善血液流变学[25]。

血脂异常与脑梗发生存在显著关联，有研究表明TC和LDL-C升高是缺血性脑卒中的独立危险因素，血脂异常可促进动脉粥样硬化斑块形成，导致血栓出现，故目前临床上对于缺血性脑卒中患者会常规给予降血脂药物治疗[26]。本研究结果表明，服用活络效灵丹方剂患者比单用银杏内酯注射液患者的HDL-C水平明显升高，TC、LDL-C和TG水平明显降低，提示活络效灵丹方剂能明显纠正血脂异常，抑制动脉粥样硬化斑块形成，预防脑梗。这可能是当归等中药发挥了降血脂作用，研究表明，当归提取物对高脂血症大鼠影响，发现其能够降低血脂含量，抑制胸主动脉病变和内皮细胞脱落，抑制胶原沉积[27]。

缺血性脑卒中会诱发中枢神经系统的炎症反应，激活小胶质细胞分泌促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β等，造成神经元变性坏死，同时激活核因子κB蛋白通路造成血管内皮受损[28]。本研究结果表明，服用活络效灵丹方剂患者比单用银杏内酯注射液患者的IL-4水平明显升高，IL-1β、IL-8和TNF-α水平明显降低，提示活络效灵丹方剂能明显降低促炎因子含量，提高抗炎因子水平，从而抑制炎症进展。推测其原因可能是由于丹参所含有的丹参酮II_A等成分通过抑制Toll样受体-4/髓分化因子88/核因子κB信号通路，减少促炎细胞因子产生，从而发挥抗炎效应[29]。

本研究分析了血脂、血流动力学及炎症因子的相关性，结果表明ηp与LDL-C呈负相关，与HDL-C呈正相关；IL-8与Fib呈正相关，与HDL-C呈负相关；IL-4与EEP呈负相关，与TC呈正相关。表明高血脂患者血流变慢，血液黏度增加；而血黏度增加与炎症反应关系密切。有研究发现，LDL-C能通过激活TGF-β等信号通路诱导炎症反应，使得血管内皮受损，血液呈高凝状态，从而诱导血栓形成[30]。

本研究也存在一些局限性，如样本量较小，证型较为单一，在以后的研究中可以通过增加把握度β值，扩大样本量，收集其他证型患者，从而使研究结果具备更好的外推性。综上所述，活络效灵丹方剂联合银杏内酯注射液能显著提高缺血性脑卒中恢复期瘀血阻络证患者的疗效，改善临床症状评分，纠正血液流变学异常，降低血脂水平，抑制炎症进展，减轻不良反应，具有较高的临床应用价值。

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