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三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种预后较差的分子亚型，传统治疗手段有限；但因其具有免疫微环境活性较强的特征，为免疫治疗以及抗体偶联药物（ADCs）治疗提供了一定的生物学基础。现今，免疫检查点抑制剂联合化疗，以及ADCs类药物戈沙妥珠单抗、德曲妥珠单抗的相继问世，改变了TNBC的治疗格局，也为针对TNBC的新药研发提供了新的思路。本文对免疫治疗及ADCs治疗TNBC的临床研究进展进行综述，以期对临床药物策略选择即未来研发趋势提供参考。
2020年国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）调查数据显示，女性乳腺癌首次超过肺癌成为最常见的癌症[1]。其中，三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）曾经是指不表达雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的癌症[2]。根据美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）/美国病理学家协会（College of American Pathologists，CAP）的指南，现在将“三阴”乳腺癌定义为：免疫组化（immunohistochemistry，IHC）测定显示ER和PR的表达＜1%，且针对HER2的IHC测定结果为0至1+，或IHC 2+但荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）结果阴性（无扩增）[3-5]。相比于其他类型的乳腺癌，TNBC具有侵袭性强、易复发转移、预后不良等特征，约占全部乳腺癌的15%~20%[6-7]。
与ER阳性亚型和HER2阳性亚型的乳腺癌不同，目前，TNBC尚无获批的靶向药[8]。虽然存在乳腺癌易感基因（breast cancer susceptibility genes，BRCA）种系突变的乳腺癌患者可以从多聚ADP核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂治疗中获益，但是靶向其他恶性肿瘤信号通路的治疗策略在TNBC中的疗效有待验证[8]。既往研究认为，乳腺恶性肿瘤属于“免疫冷性”肿瘤[9]，乳腺癌患者不适用于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）。对乳腺癌免疫特征的逐渐深入研究发现，TNBC具有较高肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）数目，程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）表达水平和肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB），提示的TNBC的肿瘤微环境免疫活性较强，为免疫治疗在TNBC中应用提供了一定的药理学基础[10]。
近年来，抗体偶联药物（antibody-drug conjugates，ADCs）的研究如火如荼。其主要以抗体为载体，将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞中，破坏双链DNA，进一步导致肿瘤细胞死亡，从而实现高耐受性和增强的细胞毒性作用[11]。戈沙妥珠单抗在乳腺癌领域的成功为TNBC的治疗方案提供了新的选择[12]。本文将就国内现今免疫治疗及ADCs治疗TNBC的研究进行总结和展望。
1 TNBC的免疫治疗
ICIs为黑色素瘤和肺癌等多种实体瘤的治疗带来了革命性的变化[13-14]。目前，研究的重心集中在程序性死亡受体-1（programmed cell death-1，PD1）、PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）等靶点。
早期，在既往接受过多线治疗的患者中，ICIs单药治疗的应答率介于5%~20%之间，但有小部分患者可以从长期的ICIs治疗中获益[15]。ICIs单药目前未被国家药品监督管理局批准用于乳腺癌的治疗，但美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了2项单药用于与肿瘤类型无关的治疗[16]。一项帕博利珠单抗针对高微卫星不稳定（micro satellite instability-high，MSI-H）实体瘤患者[17]，一项帕博利珠单抗针对高TMB的肿瘤患者[18-19]，但这些药物在乳腺癌中应用前景尚不明确。另外，乳腺癌的与其他实体瘤相比，MSI-H比例较低，因此ICI单药治疗方案在乳腺癌领域前景有限[20-21]。在TNBC治疗中，ICIs更多地与化疗方案联用。具体见表1。
1.1 阿替利珠单抗
阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体，作为PD-L1阻断剂，于2016年获得FDA批准上市。阿替利珠单抗能与肿瘤细胞上的PD-L1结合，并阻断其与T细胞及抗原递呈细胞PD-1的相互作用，从而解除PD-1介导的免疫抑制，促进T细胞攻击肿瘤细胞。阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗[22]。符合≥50%肿瘤细胞PD-L1染色阳性（TC≥50%）或肿瘤浸润PD-L1阳性免疫细胞（IC）覆盖≥10%的肿瘤面积（IC≥10%）且表皮生长因子受体基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶阴性的转移性非小细胞肺癌，阿替利珠单抗获批了一线单药治疗。在肝细胞癌领域，与贝伐珠单抗联用治疗既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者[23]。相比之下，在乳腺癌领域中的应用探索受到了一定的阻碍[24]。
IMpassion 130试验是首个在TNBC研究中显示在标准一线化疗中添加ICIs可获得OS获益的研究[25]。该试验纳入未经治疗的TNBC患者接受抗PD-L1单克隆抗体阿替利珠联合白蛋白结合型紫杉醇或安慰剂联合白蛋白结合型紫杉醇治疗。在PD-L1阳性（PDL-1阳性免疫细胞占比≥1%）患者群体中，与安慰剂联合白蛋白紫杉醇相比，阿替利珠联合白蛋白紫杉醇组应答率（response rate，RR）ICIs组56.0% vs.安慰剂组45.9%）、PFS [HR=0.62，95%CI（0.49，0.78）]和OS [HR=0.62，95%CI（0.45，0.86）]体现出一定优势。在此之后，IMpassion 131研究在更为广泛使用的紫杉醇基础上添加阿替利珠单抗以期确认患者获益；然而，无论是在总体研究人群还是在PD-L1阳性的人群均未报告患者获益[26]，阿替利珠单抗的TNBC适应症于2021年8月被撤回。
1.2 帕博利珠单抗
帕博利珠单抗作为一种单克隆抗体，作为PD-1抑制剂能与PD-1受体结合并阻断其与PD-L1和PD-L2的相互作用，从而释放PD-1通路介导的对免疫应答（包括抗肿瘤免疫应答）的抑制作用，PD-1或其配体的抗体阻断这一通路，已在多种不同类型癌症患者中表现出了临床疗效，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。
在KEYNOTE-119研究中，对于既往接受过治疗TNBC患者，与标准化疗相比，帕博利珠单抗单药治疗并无明显疗效。不论患者的PD-L1状态如何，均将其纳入研究可能会影响研究结果[27]。探索性亚组分析结果显示，联合阳性评分（combined positive score，CPS）达到或超过20分的109名患者中，帕博利珠单抗可能会带来益处，ORR为26%，化疗组为12% [28]。这一CPS评分临界值高于一线治疗中获得显著疗效所需的临界值10分[29]。对照组化疗的选择（不允许使用铂类药物）也影响了KEYNOTE-119数据在PD-L1阳性患者的通用性。目前，这些结果已基本被一线研究的数据所取代[27]。帕博利珠单抗与白蛋白紫杉醇、紫杉醇或者吉西他滨-卡铂双联疗法合用，对于PD-L1阳性（CPS≥10），辅助或新辅助治疗后6~12个月内复发的转移性TNBC的患者群体中均表现有益[30]。根据CPS的界值不同，发现帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥20的人群中获益最为显著，其他依次是CPS≥10的人群和CPS≥1的患者。在CPS≥1的患者中，帕博利珠单抗联合化疗的获益趋势非常明显。相比联合化疗，帕博利珠单抗单药在既往接受过一线或二线系统治疗的转移性TNBC患者中对比卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨或长春瑞滨之一的化疗方案未见获益。而一项单臂研究中，艾瑞布林和帕博利珠单抗联用已显示出转移性TNBC患者中较长的OS获益[31]。
遗憾的是，大多数接受ICIs治疗的患者均会产生获得性耐药性，尽管有一小部分患者会从长期缓解中获益。联合疗法包括ICIs与放疗和（或）PARP抑制剂[26,32]、溶瘤性病毒[33]和疫苗[34]，以尝试克服原发性和获得性ICIs耐药性。
2 TNBC的抗体偶联药物治疗
ADCs是一类药物，具有单克隆抗体、有效载荷和接头，对单克隆抗体识别的细胞表面蛋白具有高特异性和亲和力。ADCs与膜抗原结合，然后在抗原内化后，响应溶酶体的低pH值，将有效载荷（一种毒性物质）递送至癌细胞细胞质中[35]。释放到细胞质中的有效载荷具有剧毒，靶向癌细胞的DNA结构、微管形成或蛋白质合成；同时，有效载荷也可以分布到邻近的癌细胞中，以诱导旁观者效应。尽管大多数肿瘤表现出异质性，并且一些邻近的癌细胞无ADCs的靶抗原，但一些ADCs的有效载荷可以分布到邻近的抗原阴性细胞[36]。然而，一些ADCs，如用于HER2阳性乳腺癌的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）具有不可切割的连接子，不支持旁观者效应[37]。因此，一些ADCs作为一种治疗载体，将高毒性化疗药物输送到具有异质性癌细胞的肿瘤微环境中，并最大限度地减少脱靶药物递送。目前国内成功上市5款ADCs药物，适应症集中在的乳腺癌、胃癌和白血病。对于HER2阳性的乳腺癌患者，靶向HER2的ADCs药物恩美曲妥珠单抗在HER2阳性患者中表现出良好的临床疗效。同类药物德曲妥珠单抗，进一步细分了HER2低表达的患者，为TNBC患者提供了新的治疗选择。
迄今为止，已有3种ADCs在TNBC中显示出临床应用价值。迄今已有两种获准用于临床[38]，具体见表2。
2.1 戈沙妥珠单抗
滋养层细胞表面抗2（trophoblast cell-surface antigen 2，Trop2）是一种跨膜蛋白，在一些癌症中过表达，包括乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌、肺癌、食管癌和口腔癌[39]。Trop2使用钙的内部来源介导钙信号传导，从而导致细胞存活、增殖和自我更新。一项研究表明，Trop2的表达与乳腺癌组织样本中间充质细胞标志物E-钙粘蛋白的表达呈负相关。而TNBC患者的Trop2上调和E-钙粘蛋白下调水平高于其他乳腺癌亚型患者[40]。
戈沙妥珠单抗可以将拓扑异构酶1抑制剂SN38运送到表达Trop2的肿瘤细胞中，以有针对性地杀伤肿瘤细胞。一项针对上皮肿瘤患者的Ⅱ期临床研究纳入144名TNBC患者（占研究参与者的29%）显示，TNBC群组的ORR为33.3%[41]。随后，ASCENT试验的Ⅲ期数据也得到了证实[42]。随机接受戈沙妥珠单抗或由医生选择的单药化疗（卡培他滨/艾瑞布林/吉西他滨/长春瑞滨），戈沙妥珠单抗可明显改善ORR（35% vs. 5%）、PFS [HR=0.43，95%CI（0.35，0.54）]和OS [HR=0.51，95%CI（0.41 vs. 0.62）]。Trop2水平与ADCs的获益无明显相关性，在预先指定的亚组中也未发现异质性效应。在一项后续的亚组分析中，纳入了61例稳定脑转移的患者，观察到一定的中位PFS延长，与戈沙妥珠单抗中细胞毒性部分SN38可以穿透血脑屏障有关[43-44]。
2.2 德曲妥珠单抗
德曲妥珠单抗由靶向HER-2的曲妥珠单抗和拓扑异构酶抑制剂DXd组成，其药物抗体比达8 ∶ 1，独特的四肽连接子设计可使其在肿瘤细胞中被表达上调的溶酶体酶选择性裂解，有效载荷优先释放，既保证了在循环中的稳定性，也保证了在肿瘤细胞中的特异杀伤作用[45]。
在既往治疗过的HER2阳性的晚期乳腺癌中，德曲妥珠单抗具有极佳的临床表现[46]。但在免疫组化结果为1+或2+的HER2低表达的患者中也观察到了抗肿瘤活性，随后即开展了DESTINY-Breast04研究，其中557例HER2低表达患者，其中包括了67例HER2阴性，即TNBC患者被随机分配至德曲妥珠单抗或医生选择的化疗[47-48]。该研究达到了主要终点，报告称ER阳性队列的中位PFS显著延长，但在ER阴性患者中也显示出有效的疗效[中位PFS 8.5个月 vs. 2.9个月，HR=0.46，95%CI（0.24，0.89）][49]。尽管TNBC队列规模较小，但该研究已经为多达60%的ER阴性/HER2低水平晚期乳腺癌患者确定了有效的治疗方法。虽然DESTINY-Breast04中最常见的Ⅲ级不良事件是中性粒细胞减少（13.7%）、贫血（8%）和疲劳（8%），但德曲妥珠单抗组有12%的参与者发生间质性肺病或肺炎，而化疗组＜1%。虽然其中大多数是Ⅰ级或Ⅱ级，但有3例患者死于该并发症（0.8%）。此外德曲妥珠单抗组中也有17例患者（4.6%）发生左心室功能不全。因此，在选择注射用德曲妥珠单抗患者时必须注意，密切监测对于尽早发现和治疗心脏和呼吸功能的变化至关重要。
3 结语
ICIs的引入以及ADCs的问世最终拓宽了TNBC的治疗前景，但其生存率仍远远落后于ER阳性或HER2阳性患者。以ICIs联用化疗，开发ADCs类药物进行精准治疗的方案，正在逐渐为TNBC的治疗带来曙光。目前，TNBC包含了一组不同的乳腺癌，只有找出其独特的分子特征所带来的潜在弱点并将其作为治疗目标，才能对其进行最佳治疗。
在免疫治疗领域，可以通过类似阿替利珠单抗在非小细胞肺癌中CPS的确定过程，寻找PD-L1阳性率界值，通过精准治疗手段，进一步了解TNBC患者的突变特征，在治疗早期即筛选可以用PD-L1单抗的TNBC患者，考虑与放化疗联用是未来治疗方案的新趋势。此外，免疫治疗持续时间仍是困扰临床医生的一个问题。目前，大型随机试验表明，免疫疗法可以产生持久的反应，而是否应该持续使用ICIs到疾病进展或转移、是否会引发长期毒性仍有待于临床观察。免疫治疗耐药是TNBC患者OS较短的原因之一，进一步探索耐药机制，通过肿瘤疫苗、细胞基因治疗等方式解决耐药难题，将会是未来免疫治疗研究的新方向。既往TNBC较为依赖于化疗，ADCs药物利用单克隆抗体精准递送细胞毒类小分子至肿瘤细胞当中，已经在TNBC中表现出临床优势。Trop2靶点实体瘤中均有大范围表达，相较于其他分型的乳腺癌，Trop2在TNBC中表达水平尤其突出，因此优化Trop2 ADCs中的单克隆抗体以及连接子，筛选合适的小分子的细胞毒类药物均是作为ADCs药物研发的方向，现阶段已有多款Trop2 ADCs在临床研究阶段。而HER2作为一个在乳腺癌领域成熟的靶点，以ADCs的方式成药，筛选TNBC中的HER2低表达的亚组，提供了一项新的治疗选择。
随着对TNBC分子特征、肿瘤免疫微环境的认识逐渐加深，以分子分型为基础有待于对TNBC进行进一步拆分，以实现精准治疗，提高整体治疗效果。
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