目的  挖掘和分析内皮素受体拮抗剂发生肺炎相关不良事件（ADE）的信号，为临床安全用药提供参考。

方法  基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库，提取2015第1季度至2023第1季度数据，采用报告比值比、比例报告比、贝叶斯置信传播神经网络和多项泊松收缩器进行挖掘。

结果  提取到以内皮素受体拮抗剂为主要怀疑对象的肺炎相关ADE报告7 279份，其中安立生坦3 705份，波生坦1 028份，马昔腾坦2 546份。挖掘到与内皮素受体拮抗剂相关的肺炎ADE有68 个，其中安立生坦21个，波生坦25个，马昔腾坦22个。采用ADE信号判定标准，形成信号的ADE共有14种，系统器官分类与累及系统均为感染及侵染类疾病。ADE中以感染性肺炎占比最高（93.61%），造成的死亡结局也最多。

结论  真实世界中内皮素受体拮抗剂会发生肺炎相关ADE。女性、高龄和高剂量是发生肺炎ADE的重要因素。这提示医疗人员在使用内皮素受体拮抗剂时，需要根据患者生理状态和药物特点个体化用药，保障用药安全。

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是以肺血管病变为特征的一种严重的进行性肺疾病[1]，是现今较难治愈的慢性心血管系统疾病之一，全球约有1%的人口受PAH影响，65 岁以上人群发病率可达5%~10%[2]。近年来，随着PAH发病机制和病理生理学研究的发展，多种靶向药物被批准用于PAH的治疗。这些靶向药物已被证明能够缓解PAH症状，进一步提高运动能力和改善血流动力状态[3]。其中，内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonists，ERAs）波生坦（bosentan，非选择性受体拮抗剂）、安立生坦（ambrisentan，选择性受体拮抗剂）和马昔腾坦（macitentan，非选择性受体拮抗剂）分别于2001年、2007年和2013年在美国上市[4]，现已成为PAH靶向治疗的一线药物[5-6]，但其价格昂贵。随着医改政策深入，安立生坦已被纳入国家药品集采品种，波生坦和马昔腾坦也已进入《国家医保药品谈判目录》[7]，这类药品的价格降低，可获得性提高，药品使用量增加，可能导致说明书写明的药品不良事件（adverse drug events，ADE）增多以及出现新的ADE，有必要对其ADE信号进行挖掘。

ERAs的药品说明书和文献报道列举的ADE有外周水肿、肝功能异常、贫血、头痛等[7-8]，而呼吸系统ADE集中在上呼吸道，如鼻充血、鼻窦炎、鼻咽炎[9]等，均为低风险ADE。肺炎相关ADE尚未见报道，药品说明书也未写明，这将会给临床使用带来不可预知的风险，造成严重后果。本文基于美国FDA不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）数据库，挖掘ERAs的ADE信号，探索真实世界ERAs肺炎相关ADE，正确认识ERAs的安全性，为临床治疗中预防相关药物ADE提供依据，以保障用药安全。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选用FAERS数据库2015年第1季度至2023年第1季度共33个季度数据，运用MySQL和Navicat数据库管理软件，采用药品通用名“ambrisentan”“bosentan”“macitentan”和商品名“volibris”“tracleer”“opsumit”为关键词进行筛选，得到首要怀疑药物的ADE报告。

1.2 数据清洗及标准化

按照FAERS数据库说明书文件，删除每个季度的错误报告及ADE信息更新引起的重复报告，最大限度保证报告的准确性。采用《国际医学词典》（Medical Dictionary for Regulatory Activities，MedDRA）26.0版，对挖掘出的ADE按照首选术语（preferred term，PT）及其对应的系统器官分类（system organ class，SOC）进行标准化分类和描述[10]。

1.3 研究方法

采用4种信号检测方法以保证结果的准确性和灵敏性，分别是报告比值比（reporting odds ratio，ROR）[11]、比例报告比（pro-portional reporting ratio，PRR）[12]、贝叶斯置信传播神经网络（bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）[13]和多项泊松收缩器（multi-item gamma poisson shrinker，MGPS）[14]。基于比例失衡法四格表（表1）以及4种方法的计算公式（表2），按照阈值筛选潜在ADE信号。4种算法中至少1种符合标准，认为形成信号。符合多种算法标准，提示ADE关联性更强。

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  表格1 比例失衡法四格表

  Table 1.Fourfold table of the disproportionality method

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  表格2 计算公式及信号检测标准

  Table 2.Calculation formulae and signal detection standard

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2 结果

2.1 肺炎相关ADE的基本信息

FAERS数据库中2015年第1季度至2023年第1季度（共33个季度）的ADE报告共38  323 774份，其中以ERAs为主要怀疑对象的肺炎相关报告共7 279份，其中安立生坦3 705份，波生坦1 028份，马昔腾坦2 546份；年龄分布以18~65岁人群居多，年龄中位数为64岁，其中安立生坦、波生坦和马昔腾坦年龄中位数分别为63、64、66岁。上报人群职业安立生坦多为消费者，波生坦和马昔腾坦则以医生和其他卫生人员为主；上报案例按年份统计，2015年至2019年变化幅度不大，较为平稳；2020年以后有较大跌幅。上报国家主要是美国；发生ADE的患者以女性居多；ADE结局以住院时间延长和其他伤害为主。具体见表3。

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  表格3 发生肺炎相关ADE的基本信息表[n（%）]

  Table 3.Basic information of pneumonia-related ADE[n (%)]

  注：表中仅列出排名前5的国家，“-”表示该药物在该国家排名未进入前5。

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2.2 形成信号的肺炎相关ADE及其累及系统

本次挖掘到与ERAs相关的肺炎ADE有68个，安立生坦、波生坦和马昔腾坦分别报告了21、25、22个。采用研究方法中的ADE信号判定标准，筛选出形成信号的14种ADE作为研究对象，SOC累及系统均为感染及侵染类疾病。安立生坦形成2个单信号和7个复合信号；波生坦和马昔腾坦各形成12个复合信号。其中感染性肺炎的报告例数最多，信号强度最强。具体见表4。

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  表格4 ERAs肺炎相关ADE信号

  Table 4.Signals of pneumonia-related ADE to ERAs

  注：a只有ROR法形成信号的PT（单信号PT）；b ROR和PRR均形成信号的PT（双信号PT）；c ROR、PRR和MGPS均形成信号（三信号PT）；未标记为四信号PT。

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2.3 14种ADE使用剂量

在本研究获得的数据中，使用了不同剂量的安立生坦和波生坦，分为低剂量组（安立生坦5  mg/d，波生坦62.5 mg/d）和高剂量组（安立生坦10 mg/d，波生坦125 mg/d）。高剂量组ADE报告数量占比较大，分别为63.88%和79.71%。马昔腾坦使用的是相同的剂量，不作比较。具体见图1。

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  图1 ADE与剂量对比

  Figure 1.Comparison of ADE and doses

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2.4 14种ADE对应结局

在样本量足够（n≥10）的情况下，住院时间延长，其他伤害和死亡是本次研究发现最常见的结局。其中，其他伤害包括肝功能障碍、皮疹、心力衰竭耳聋、体液潴留、疲劳、腹痛、便秘、贫血等[7]。按药物细分，安立生坦ADE的主要结局为住院时间延长（42.94%）和其他伤害（49.07%）；波生坦ADE的主要结局为住院时间延长（69.46%）；马昔腾坦ADE的主要结局为住院时间延长（75.26%）。死亡事件报告在安立生坦、波生坦和马昔腾坦ADE中的占比分别为3.00%、13.53%和10.09%。具体见图2。

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  图2 ERAs ADE结局分布

  Figure 2.ADE outcomes distribution of ERAs

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2.5 感染性肺炎ADE性别与年龄分布

14种肺炎相关ADE中，感染性肺炎占比达到90%以上。相同年龄组ADE在男女分布比例上是相似的。具体见图3。

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  图3 感染性肺炎性别年龄分布

  Figure 3.Sex and age distribution of infectious pneumonia

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2.6 感染性肺炎ADE剂量与年龄分布

安立生坦低剂量组发生ADE的年龄在66~75岁，高剂量组在56~70岁。波生坦低剂量组发生ADE年龄集中在0~5岁，高剂量组在66~75岁。具体见图4。

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  图4 感染性肺炎剂量与年龄关系

  Figure 4.Relationship between dose and age of pneumonia

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3 讨论

根据2022欧洲心脏协会和呼吸协会PAH诊治指南，伴或不伴心肺合并症的PAH患者均推荐单用ERAs或联用磷酸二酯酶5抑制剂（phosphodiesterase type 5i，PDE5i），后期经过风险评估可将PDE5i更换为可溶性鸟苷酸环化酶激动剂（soluble guanylate cyclase stimulators，sGCs）[6]。ERAs通过与内皮素受体结合，在肺血管平滑肌细胞中发挥抗增殖作用和血管扩张作用，能显著改善患者血流动力学、运动症状、能力，并减缓临床恶化，已成为PAH主要治疗药物之一[15]。而肺炎相关的ADE并不在说明书列举的不良反应内，国内外也没有相关研究报道，这一类的ADE被严重低估，这更应该引起相关从业者的重视。

3.1 上报数量

研究显示，最近年份的真实世界数据能够更好地预警现阶段及未来研究药物与ADE的关联性[16]，同时避免药品上市初期销售不稳定对上报数据的影响，本次研究提取数据的时间选定在药物上市2年后，以避免背景数据的干扰和假阳性的发生。FAERS数据库是一个自发上报呈递系统，数据填报的随意性可能造成不准确的结果。从提取的报告数量来看，马昔腾坦和安立生坦报告数量远高于波生坦，这个结果不能肯定地说明波生坦的安全性高于安立生坦和马昔腾坦，这可能与药物的可及性，销售量以及价格等因素有关。2020年后，上报数量明显减少，可能与疫情爆发，医疗资源紧张有关。

3.2 年龄

本次挖掘出的有信号的肺炎相关ADE年龄中位数为64岁。原因之一是PAH的患者年龄中位数是50.1岁[17]，造成用药人群在这个范围内比例很高，用药人群基数大造成ADE报告数量多。另一原因可能是这一年龄范围的人群在使用内皮素抗体拮抗剂时更容易发生肺炎相关ADE，这需要更多长期、规范化、高质量、大样本的药物安全性临床试验进一步验证。

3.3 性别

本次挖掘出的有信号的肺炎相关ADE中，男女比例为1 ∶ 3.2。有研究表明，PAH的患病男女比例为1 ∶ 1.7[18]。挖掘出的报告男女比例明显高于患者比例。FAERS报告填报的随意性，造成部分报告性别项缺失，尤其波生坦性别缺失比例达到10%，造成数据准确性降低。另一方面也说明女性在使用ERAs的过程中发生肺炎相关ADE的概率更高，这需要进一步的研究进行验证。

3.4 ADE结局

本次研究挖掘出ERAs有信号的肺炎相关ADE的结局更应该引起从业者的重视。导致住院时间延长是最常见的结局，但死亡病例报告仍然较高，比例高达7.24%。值得注意的是，从死亡病例的药物分布来看，马昔腾坦和波生坦导致死亡的比例高于安立生坦，安立生坦为3.17%，波生坦和马昔腾坦中占比分别为14.21%和10.36%。有研究表明，马昔滕坦2年生存率为80%[19]，这提示从业者选用马昔腾坦或波生坦进行治疗时，需要充分考虑其导致死亡的可能性。

3.5 重点关注事件

本次研究挖掘出ERAs有信号的肺炎相关ADE以感染性肺炎居多，占比达到90%以上，造成的后果也异常严重，是药物治疗中最应关注的ADE，因此，本研究对这一ADE进行单独分析。感染性肺炎的男女比例，安立生、坦波生坦和马昔腾坦分别为为1 ∶ 3.4、1 ∶ 3.2和1 ∶ 3.1。年龄与性别并无明显相关性，年龄未改变ADE的性别分布。另外，本课题组对使用了不同剂量的安立生坦和波生坦进行对比研究，发现安立生坦在各个年龄段高剂量组ADE占比均高于低剂量组，原因之一与高剂量组用药人群基数大有关。另一原因可能是高剂量的安立生坦更容易导致ADE，这需要进行更多的随机对照试验进行验证。波生坦低剂量的ADE集中在0~5岁，而在高年龄段，高剂量组ADE远高于低剂量组。这可能与波生坦的特性有关。波生坦是这3个ERAs里面唯一得到指南推荐可以用于儿童PAH的药品[5]，安立生坦和马昔腾坦在儿童患者中的应用也有研究。波生坦在儿童患者中用药基数大于安立生坦和马昔腾坦，并且用药剂量为低剂量，造成波生坦低剂量ADE的约1/3发生在0~5岁年龄组。因此，5 岁以内的儿童使用波生坦时，需要慎重考虑剂量，密切关注药物反应。

3.6 ADE应对策略

PAH当前疗法靶向3种途径：一氧化氮-环磷酸鸟苷生物途径、前列环素途径和内皮素途径。目前有几类药物可用于靶向这些途径，包括PDE5i、sGCs刺激剂、前列环素类药物和ERAs[19]。正在使用ERAs治疗PAH的患者，发生肺炎相关ADE后，应立即报告给医生或药师。医生在治疗不良反应引发疾病的同时，应慎重考虑处置方式，比如调整剂量、更换药物、联用其他药物或其他方式，以减少或避免ADE的再次发生。Pestaña-Fernández等[20]的研究结果表明，联合治疗在生存率方面优于单药治疗。值得注意的是，一些指南已将前期和序贯联合治疗作为一线治疗，临床治疗结果显示，序贯联合治疗是一个长期保护过程，能显著降低死亡率。Correale等[9]的研究也表明，安立生坦+他达拉非、ERAs+PDE5i是最佳的组合。因此，联用另一类靶向制剂，是ERAs避免或减少肺炎相关ADE的一个良好的思考方向。实践指南建议，处于低至中等风险且刚开始接受PAH治疗的患者应开始两种药物联合治疗，对高风险或中高风险患者考虑使用三联疗法[21]，可采用以下组合：①安立生坦 +他达拉非；②马昔腾坦顺序加入PDE5i；③司来帕格顺序加入PDE5i和/或ERAs；④曲前列尼尔顺序加入PDE5i、sGC刺激剂和（或）ERAs。老年患者和伴有明显合并症的患者，推荐采用单药方案，并个体化加入其他辅助疗法，如钙通道阻滞剂、利尿剂、吸氧等[22]。

3.7 小结

ERAs在发挥治疗作用的同时，其产生的肺炎相关不良反应不能忽视，尤其是感染性肺炎。老年女性患者需要特别关注，低龄儿童患者使用波生坦在剂量选择上需要仔细考量。受限于FAERS系统数据的不完整性，结论的准确性有待提高，药物与结局的因果关系需要更多真实世界的临床研究进行验证。

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