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目的 基于网络药理学分析玉屏风颗粒（YPFG）治疗反复呼吸道感染（RRTI）的作用机制，为中医药诊治RRTI提供药理学基础。
方法 采用TCMSP数据库和SwissTargetPredication数据库筛选YPFG的活性成分和活性成分靶点。利用DisGeNET数据库、DrugBank数据库、GeneCards数据库和OMIM数据库获取RRTI所有致病靶点。构建药物-疾病靶点-化合物网络和蛋白-蛋白相互作用网络探索主要作用药物、化合物和靶点蛋白。采用GO富集分析和KEGG信号通路富集分析探索YPFG治疗RRTI的主要分子机制。
结果 经筛选得到YPFG发挥作用的3种主要活性成分为黄花菜木脂素A、白花前胡乙素和汉黄芩素，主要治疗靶点为SRC（SRC原癌基因，非受体酪氨酸激酶）和环氧化酶-2。富集分析显示磷酸化（生物过程）、细胞质核周区（细胞组成）、磷酸转移酶活性（分子功能）等是主要的GO富集条目；信号通路主要涉及肿瘤信号通路、松弛素信号通路、Th17信号通路等。
结论 YPFG主要通过参与肿瘤信号通路、松弛素信号通路、Th17信号通路等某些关键节点的信号转导来治疗RRTI。YPFG对多个信号通路产生直接或间接的影响，其有多组分、多靶点、多通道作用的特点。
反复呼吸道感染（recurrent respiratory tract infection，RRTI）是指1年内超过一定次数、频繁发生的上呼吸道或下呼吸道感染[1]，多发于儿童。病毒感染（流感病毒、副流感病毒、腺病毒等）和细菌感染（金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等）是儿童RRTI主要的致病因素[2]。相关调查显示，IRRT约占我国呼吸系统疾病的10%~20%，其中70%~80%的患者年龄在5岁以下[1]。RRTI是学龄前儿童死亡和残疾的主要危险因素，严重影响其身心健康，对家庭和社会构成重大的医疗负担 [3]。目前仍无针对RRTI治疗的有效药物[4]。匹多莫德作为一种免疫调节剂是安全的，但其疗效有限，且价格昂贵[5]。随着祖国医学的发展，中医药在诊治RRTI中逐渐发挥重要作用。
玉屏风颗粒（Yupingfeng granules，YPFG）是一种由黄芪、白术与防风组成的中药复方制剂。现代研究证实，YPFG具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、调节免疫等多种作用[6-7]。目前，YPFG广泛用于哮喘、呼吸道感染、继发性免疫缺陷、RRTI等疾病的诊治[8-10]。Meta分析显示，YPFG可提高RRTI患儿治疗总反应率和血清免疫球蛋白A、免疫球蛋白G、免疫球蛋白M和CD3+ T细胞水平，从而改善病情[11]。动物实验证实YPFG可调节细胞骨架，改善大鼠肺泡-毛细血管屏障损伤[12]、胸腺和脾脏功能，增强免疫力 [13]。临床研究表明，YPFG可能通过抗疲劳和抗氧化等机制，显著缓解慢性阻塞性肺疾病患者的临床症状，降低急性加重发生率[14]。YPFG可降低变应性鼻炎患者B淋巴细胞癌-2基因（B-cell lymphocyte-2，Bcl-2）样口含脯氨酸蛋白抗体基因的表达，促进T辅助细胞的平衡，调节免疫功能[15]。YPFG通过抑制第2组先天淋巴细胞介导的II型反应[16]，阻断流感病毒和人类呼吸道合胞病毒进入气道，可以缓解气道炎症，从而减少肺损伤，提高生存率 [17]。然而，YPFG具有多种成分、多种靶点、多种途径等特点，其作用的具体机制仍不明确。
基于此，本研究利用网络药理学方法，研究YPFG治疗RRTI的潜在药理作用和分子机制，为其治疗RRTI奠定理论依据。
1 资料与方法
1.1 研究设计
YPFG治疗RRTI药理学研究的一般实验设计包括以下主要步骤：①筛选YPFG活性成分；②YPFG治疗RRTI的靶点预测；③药物-疾病靶点（drug-disease-targets，DDTS）-化合物网络构建；④DDTS蛋白互作（ protein-protein interaction，PPI）网络构建;⑤GO富集分析和KEGG信号通路富集分析。
1.2 活性成分筛选
通过中药系统药理数据库分析平台（Traditional Chinese Medicine System Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）数据库（https://www.tcmsp-e.com/）检索黄芪、白术与防风各自的化合物组成，并利用PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）对其化合物名称和分子结构进行检测。设置筛选条件进行活性化合物（active compound，AC）筛选[18]：①口服生物利用度≥30%；②药物相似性＞0.18。
1.3 靶点预测
通过SwissTargetPredication数据库（http://www.swisstargetprediction.ch）获取YPFG大部分AC的潜在靶点，TCMSP数据库进行补充。以“Recurrent respiratory tract infection”为检索词，通过DisGeNET数据库（https://www.disgenet.org/）、DrugBank数据库（http://www.drugbank.ca/）、GeneCards数据库（https://www.genecards.org/）和OMIM（Online Mendelian Inheritance in Man）数据库（https://www.omim.org）获取RRTI所有致病靶点。使用UniProt（http://www.uniprot.org）和PubMed获取所有靶点相对应的基因符号。此外，将YPFG的AC潜在靶点和RRTI致病靶点取共有部分，DDTs用于后续分析。
1.4 DDTS-化合物网络和PPI网络构建
利用Cytoscape 3.7.2软件构建DDTS-化合物网络，依据度（degree）值和中介中心性评估网络中药物、AC和靶点的重要性。利用STRING数据库（https://string-db.org/）构建PPI网络。设置如下筛选条件[19]：①“Homo sapiens”；②“minimum required interaction score=0.9”；③“hide disconnected nodes”。得到PPI数据并以TSV格式保存，数据传导至Cytoscape 3.7.2软件，绘制PPI图，计算degree 值筛选关键靶点。
1.5 GO富集分析和KEGG信号通路富集分析
为了从生物学的角度进一步阐明YPFG的不同科学内涵，本研究使用Metaspace数据库（http://metascape.org/gp/index.html）对YPFG的DDTs进行GO富集分析和KEGG信号通路富集分析YPFG治疗小儿RRTIs的重要生物功能及信号通路，并绘制相关条形图和气泡图。
1.6 统计学分析
相关数据用EXCEL进行记录。在KEGG通路富集分析中，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 YPFG治疗RRTI靶点预测
通过TCMSP数据库检索，共发现YPFG的45种活性化合物，其中黄芪、防风和白术分别对应20、18和7种。通过UniProt对所有靶点名称进行修正后，共获取RRTI潜在靶点数536个[DisGeNET数据库：373，DrugBank数据库：157，GeneCards数据库：501，OMIM数据库：258]和YPFG活性成分潜在靶点数为4 414个。将YPFG活性成分靶点和RRTI靶点取交集，获取DDTs 197 个（图1）。
2.2 YPFG DDTS-化合物网络构建及可视化
利用Cytoscape软件构建DDTS-化合物网络，包括237个节点和835条边。如图 2所示，紫色表示YPFG的组成单味药，蓝色、绿色和粉色分别代表白术、黄芪和防风的活性有效化合物，黄色表示治疗靶点。根据degree值排序，排名前10的有效活性化合物分别为黄花菜木脂素A、白花前胡乙素、汉黄芩素等（表1）。根据degree值，排序前10的DDTS见表2。
2.3 YPFG DDTS PPI网络分析
STRING数据库结果显示PPI网络共包含195 个节点（靶点蛋白）和2 400条边（图3）。根据网络拓扑指数的degree值，排序前10的DDTs见表3。
2.4 GO与KEGG
以错误发现率（false discovery rate，FDR）＜0.01为筛选条件，对197个DDTs进行GO富集分析和KEGG信号通路富集分析。此外，根据FDR值可视化前10条GO条目和前20条信号通路。如图4所示，生物过程、细胞组成和分子功能排名第1的项目分别是磷酸化、细胞质核周区和磷酸转移酶活性。如图5所示，信号通路主要涉及肿瘤信号通路、松弛素信号通路、Th17信号通路等。
3 讨论
YPFG出自宋代医家张松《究原方》，由防风、黄芪、白术3味药组成。方中黄芪甘温，归脾、肺经，外可益气固表止汗，内可健运脾胃中气，为君药；白术甘温，归脾、胃经，可健脾益气，助黄芪益气实卫而密腠理，使汗不外泄，风寒邪气不得从肌肤而入；防风辛甘温，归膀胱、肝、脾经，有辛润疏风之功效。《灵枢·本脏》云：“卫气者，所以温分肉，充肌肤，肥腠理，司开阖者也。”三药合用，强卫气，温分肉，充肌肤，肥腠理，助开阖，恰似御风之屏障，有贵重如玉之本意，名为“YPFG”。YPFG的中药归经主要为脾经、肺经、膀胱经、胃经、肝经，其益气固表的效用可能是通过作用至上述经络，从而起效。其方仅3味中药，简而效宏，多被用于治疗反复上呼吸道感染、过敏性鼻炎、荨麻疹属肺脾气虚而外感风邪者，以及肾小球肾炎易于伤风感冒而致病情反复者[20]。RRTI实际上为机体免疫失衡，感染病毒或细菌的表现。对于反复发作的患者而言，适逢受凉、天气变化、过度疲劳均可诱发此病。对于大多数人群而言，本病并未影响健康状况，但对于老幼体弱、患有慢性呼吸道疾病的人群而言，本病极易引发其他疾病，甚至出现严重的并发症。增强免疫力、提高抗细菌和抗病毒能力是防治上呼吸道感染的关键，尤其是老年人与婴幼儿[21]。本研究基于网络药理学的方法探讨YPFG治疗RRTI的具体机制。
从单味药来看，本研究结果显示防风和黄芪是治疗RRTI的主要单味药，黄芪和防风的主要AC在治疗RRTI中发挥主要作用。进一步分析表明，黄花菜木脂素A（防风）、白花前胡乙素（防风）、汉黄芩素（防风）、华良姜素（黄芪）等是治疗RRTI的主要AC。黄花菜木脂素A和白花前胡乙素属香豆素类，现代药理学证实黄花菜木脂素A[22-23]和白花前胡乙素[24]均具有抗炎、调节免疫、抗癌、抗氧化等作用。汉黄芩素[24]和华良姜素[25]属黄酮类化合物，具有解热抗炎、抗氧化等作用。上述结果提示YPFG可能通过其主要成分发挥协同作用共同治疗RRTI。
从治疗靶点来看，DDTS-化合物网络和PPI网络排名前10的靶点并不一致，这种差异是由于中草药的加工方式、是否煎煮、靶标作用的特异性所致，值得进一步研究。但两者共有靶点为SRC和PTGS2。既往研究显示抑制SRC活化可抑制抗炎因子分泌和炎症过程[26]。PTGS2是炎症过程中的关键诱导酶，参与炎症反应[27-28]。既往研究通过分子对接证实SRC是汉黄芩素[29]和华良姜素[30]的潜在治疗靶点。此外，现代药理学证实汉黄芩素可抑制环氧合酶-2（COX-2）表达抑制炎症介质一氧化氮和前列腺素E2的产生从而有效抑制炎症反应[31]和阻碍细胞凋亡[32]。由于汉黄芩素和华良姜素是YPFG的主要AC，推测YPFG的抗炎作用和治疗反复呼吸道感染可能是通过调节SRC和COX-2介导的。但靶向SRC和COX-2的YPFG治疗RRTI，有待进一步研究。
KEGG富集分析结果显示肿瘤信号通路、松弛素信号通路、Th17信号通路等是YPFG治疗RRTI的主要信号通路。肿瘤信号通路包含15个与肿瘤形成相关的信号通路特异性标记基因。其中SRC通路和COX-2通路可能与反复呼吸道感染的发生发展密切相关。SRC/COX-2通路是导致炎症性疾病的重要机制的重要组成部分，在调节机体炎症免疫反应中起着关键作用[33]。因此，可以推测YPFG可能通过SRC/COX-2通路的一些关键节点的信号转导来实现RRTI治疗。综上所述，YPFG可能通过肿瘤信号通路、松弛素信号通路、Th17信号通路等在治疗RRTI中发挥作用。
综上所述，本研究对YPFG治疗RRTI的分子机制进行了初步理论研究，并显示YPFG的主要AC及靶基因与RRTI通路之间的关系，为进一步深入探索其作用机制提供了新思路。然而，由于本研究尚缺乏有效的实验作为验证，且目前受数据库收录靶点信息及疾病相关信息的限制，需开展体内外实验验证预测靶点，以期进一步指导临床治疗。
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