目的  建立防暑清热饮指纹图谱，结合化学识别模式评价其质量。

方法   以3，5-O-二咖啡酰奎宁酸为参照峰，采用《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》（2012版）建立10批次防暑清热饮的超高效液相色谱（UPLC）指纹图谱，指认共有峰并进行相似度评价，确定每个共有峰的药材归属；运用化学模式识别法中的聚类分析（CA）、主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）确定影响制剂质量的差异性成分。

结果  10批次防暑清热饮指纹图谱共有31个共有峰，相似度为0.975~0.996，指认6个共有峰，分别为9号峰（绿原酸）、19号峰（木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷）、21号峰（3，5-O-二咖啡酰奎宁酸）、23号峰（橙皮苷）、29号峰（蒙花苷）和31号峰（广藿香酮）；CA和PCA将10批次防暑清热饮分为3类；PCA结果显示，主成分1~6的累计方差贡献率为95.947%；OPLS-DA结果显示，共有13个峰变量重要性投影值大于1，为差异性成分。

结论  该方法简便、灵敏、快速，可用于防暑清热饮的质量评价。

热射病是暴露于热环境或剧烈运动所致的机体产热与散热失衡，以核心温度＞40℃和中枢神经系统异常为特征，并伴有多器官损害、危及生命的临床综合征[1]。热射病是中暑中最严重的类型，若不及时诊治会危及生命，病死率达 80%[2]。目前热射病预防的方式主要有补液盐、苏打水、谷氨酰胺联合维生素C、微量元素、电解质、运动饮料和补水等[3]。防暑清热饮是由薄荷、菊花、枸杞子、广藿香、白茅根等5味药材按君臣佐使配伍而成的中药复方茶饮，方中5味药材具有芳香化湿、疏散风热、清热解毒等功效，现代药理学研究表明，其具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等药理作用，可用于预防夏季高温环境导致的热射病[4-9]。

中药指纹图谱是指某些中药材或中药制剂经适当处理后，采用一定的分析手段，得到的能够标示其化学特征的色谱图或光谱图[10]。以HPLC法为基础的中药指纹图谱分析方法被广泛用于质量评价和新药研发[11]。超高效液相色谱（ultra performance liquid chrmatography, UPLC）是近年来发展的新技术，具有高通量、高灵敏度、高自动化等特点，尤其适合于中药复杂组分的研究 [12]。随着模式识别技术的引入，为建立更加完整和科学的中药质量评价体系提供一个新的思路，作为化学计量学重要组成部分的化学模式识别技术，是这些数据和图谱信息处理的重要工具 [13]。

目前防暑清热饮采用相对单一的活性成分作为质量控制指标，但中药复方制剂成分复杂，检测任何一种活性成分均不能代表其整体药效，指纹图谱的建立可以更全面地体现色谱峰，联合化学模式识别可以横、纵向更立体地评价其质量 [12]。本研究参考现有文献[14-20]，建立UPLC指纹图谱，结合聚类分析（cluster analysis, CA）、主成分分析（principal component analysis, PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（Orthogonal partial least squares discriminant analysis, OPLS-DA）等化学模式识别评价防暑清热饮质量，为后续探讨其谱效关系提供研究基础。

1 仪器与试药

Agilent 1290超高效液相色谱仪，包括G7129-60090自动进样器、G7129B柱温箱、G7117A DAD检测器和G7104A泵系统；CPA225D分析天平（赛多利斯公司）；D-16C离心机（赛多利斯公司）。

防暑清热饮（自制，规格：100 mL/瓶，批号：2023021807、2023021806、2023021805、2023021804、2023021803、2023021802、2023021801、2022102503、2022102502、2022102501，编号：S1~S10）；菊花、广藿香、薄荷、枸杞和白茅根等单味药材溶液（自制，批号：20221024）；绿原酸（批号：110753-202119）、蒙花苷（批号：111528-201710，含量96.6%）、3, 5-O-二咖啡酰奎宁酸（批号：11782-202208）、橙皮苷（批号：110721-201818，含量96.2%）、广藿香酮（批号：11182-201904）等对照品均购自中国食品药品检定研究院；木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷对照品（批号：GZDD-0115）购自贵州迪大科技有限责任公司；磷酸、甲醇、乙腈均为色谱级，水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 色谱条件及系统适用性

色谱柱为Shim-pack XR-ODSⅢ（75 mm× 2.0 mm，1.6 μm）；以乙腈（A）-0.2%磷酸水溶液（B）为流动相进行梯度洗脱（0~5 min，5%→8%A；5~10 min，8%A；10~12 min，8%→ 15%A；12~27 min，15%→30%A，27~30 min，30%→90%A；30~32 min，90%→5%A；32~ 38 min，5%A）；流速：0.3 mL·min^-1；柱温：30℃；进样量：1 μL；检测波长：327 nm。

2.2 溶液的制备

2.2.1 混合对照品溶液

精密称定绿原酸、蒙花苷、3，5-O-二咖啡酰奎宁酸、木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、橙皮苷和广藿香酮对照品适量，加甲醇溶解，制成质量浓度分别为11.67，4.00，21.34，15.67，43.00，5.30 μg·mL^-1的混合对照品溶液。

2.2.2 供试品溶液

精密量取防暑清热饮10 mL，离心（2 655×g）10 min，取上清液，过0.22 μm微孔滤膜，即得供试品溶液。

2.2.3 单味药供试品溶液

按处方比例分别称取单味药材，按防暑清热饮提取方法制备单味药材溶液，同“2.2.2”项下方法制备单味药材供试品溶液。

2.3 精密度试验

精密量取防暑清热饮（批号：2022102503）供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件连续进样6次，以3，5-O-二咖啡酰奎宁酸为参照峰，计算各共有峰相对保留时间和峰面积，RSD分别为0.01%~0.17%和0.43%~2.39%（n=6）。结果表明仪器精密度良好。

2.4 稳定性试验

精密量取防暑清热饮（批号：2022102503）供试品溶液，按“2.1”项下色谱条件分别于0，2，4，6，8，12，24 h进样，以3，5-O-二咖啡酰奎宁酸为参照峰，计算各共有峰相对保留时间和峰面积，RSD分别为0.01%~0.14%和0.42%~4.06%（n=6），结果表明供试品溶液在24 h内稳定性良好。

2.5 重复性试验

精密量取防暑清热饮（批号：2022102503）供试品溶液6份，按“2.1”项下色谱条件进样测定，以3，5-O-二咖啡酰奎宁酸为参照峰，计算各共有峰相对保留时间和峰面积，RSD分别为0.01%~0.12%和0.29%~4.26%（n=6），结果表明方法重复性良好。

2.6 UPLC指纹图谱的建立与相似度评价

量取10批次防暑清热饮供试品溶液（编号：S1~S10），按“2.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，将所得的色谱数据导入《中药色谱指纹图谱相似度评价系统》（2012版），采用中位数法，时间窗0.1，经多点校正全峰匹配，得10批次防暑清热饮指纹图谱和对照指纹图谱，共标定31个共有峰。10批次防暑清热饮与对照指纹图谱相似度分别为0.978，0.988，0.993，0.993，0.994，0.996，0.986，0.975，0.995，0.995，结果表明相似度较好，整体质量相对稳定。31个共有峰的相对保留时间RSD为0.01%~0.69%，说明各批次样品共有峰保留时间较为稳定；31个共有峰峰面积的RSD为4.45%~30.39%，表明部分成分含量可能存在较大差异。防暑清热饮的UPLC指纹图谱见图1。

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  图1 10批次（S1~S10）防暑清热饮UPLC指纹图谱

  Figure 1.The UPLC fingerprint maps of 10 batches of Fangshu Qingre mixture (S1-S10)

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2.7 共有峰的归属与指认

将“2.2.3”项下制备的单味药材供试品溶液，按照“2.1”项下色谱条件进样测定，得单味药材色谱图。将此色谱图与混合对照品溶液、防暑清热饮的色谱图同时进行对比，对样品中各共有峰进行指认，再对各单味药材对共有峰的贡献进行统计。通过与混合对照品图谱对比，结合紫外吸收光谱图，确认9号峰为绿原酸、19号峰为木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷、21号峰为3，5-O-二咖啡酰奎宁酸、23号峰为橙皮苷、29号峰为蒙花苷和31号峰为广藿香酮，具体见图2、图3。将各单味药材对共有峰的贡献进行统计，见表1。

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  图2 防暑清热饮指纹图谱各共有峰的归属

  Figure 2.The attribution of each common peak in the fingerprint maps of Fangshu Qingre

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  图3 混合对照品UPLC色谱图

  Figure 3.The UPLC chromatogram of mixed reference

  注：9.绿原酸；19.木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷；21. 3，5-O-二咖啡酰奎宁酸；23.橙皮苷；29.蒙花苷；31.广藿香酮

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  表格1 各单味药材对共有峰的贡献

  Table 1.The contribution of each single herb to the common peak

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2.8 化学模式识别

2.8.1 CA

将10批次的防暑清热饮的31个共有峰的峰面积导入SPSS 26.0软件进行系统CA，经标准化，欧式平方距离等于5时，S2、S5~S7为一类，S1、S3、S8为一类，S4、S9、S10为一类，结果表明，不同批次防暑清热饮的化学成分存在差异，可能与药材不同来源、制备工艺等因素有关，具体见图4。

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  图4 10批次防暑清热饮样品的聚类树状图

  Figure 4.Cluster tree diagram of 10 batches of Fangshu Qingre mixture

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2.8.2 PCA

将10批次的防暑清热饮的31个共有峰的峰面积导入SIMCA14.1软件进行PCA，如图5所示，PCA结果与CA结果基本一致。再将10批次的防暑清热饮的31个共有峰的峰面积导入SPSS 26.0软件进行PCA，表2结果显示，以变量重要性投影（variable importance in the projection, VIP）值＞1为标准，筛选得到6个主成分，其累计方差贡献率达95.947%，主成分1中，25号峰、29号峰（蒙花苷）、21号峰（3，5-O-二咖啡酰奎宁酸）、11号峰、23号峰（橙皮苷）及9号峰（绿原酸）的因子载荷系数较大，分别为0.924、0.916、0.906、0.892、0.853和0.768；主成分2中，19号峰（木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷）、20号峰和14号峰的因子载荷系数较大，分别为0.96、0.905和0.9；主成分3中，13号峰、2号峰和8号峰的因子载荷系数较大，分别为0.928、0.925和0.904；主成分4中，24号峰和15号峰的因子载荷系数分别为0.867、0.766；主成分5中，18号峰的因子载荷系数为0.825；主成分6中，27号峰的因子载荷系数为0.704。

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  图5 10批次防暑清热饮的PCA得分图

  Figure 5.PCA score chart of 10 batches of Fangshu Qingre mixture

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  表格2 防暑清热饮PCA特征值及方差贡献率

  Table 2.PCA characteristic value and variance contribution rate of Fangshu Qingre mixture

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2.8.3 OPLS-DA

分析样品间的差异，根据CA和PCA，以31个共有峰的峰面积为变量，使用SIMCA14.1软件对10批次防暑清热饮样品进行OPLS-DA。结果显示，R²X为0.978，R²Y为0.998，Q²为0.886，均大于0.5，其中R²X和R²Y分别表示所建模型对X和Y矩阵的解释率，Q²表示模型的预测能力，结果表明模型建立较成功，可用于分析不同批次间制剂的质量差异。以VIP＞1为标准，筛选影响防暑清热饮较大差异的共有峰，共有13个，依次为2号峰、23号峰（橙皮苷）、25号峰、8号峰、21号峰（3，5-O-二咖啡酰奎宁酸）、13号峰、29号峰（蒙花苷）、11号峰、5号峰、3号峰、9号峰（绿原酸）、4号峰和26号峰，具体见图6。

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  图6 防暑清热饮共有峰VIP值

  Figure 6.The VIP value of Common peaks of Fangshu Qingre mixture

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3 讨论

参考前期的文献[21]，优化UPLC法控制防暑清热饮质量的色谱条件。检测波长采取全波长扫描，327 nm峰数量和峰型较好；考察样品进样量1，2，3 μL，当进样量为1 μL时，样品量适宜，峰型较好；考察流动相梯度洗脱，最终分析时间为38 min，时间短，比使用HPLC法缩短了近二分之一。

研究表明，菊花具有抗炎、免疫调节、直接保护心肌和肝脏的作用，薄荷中黄酮类具有抗炎、抗氧化的作用，枸杞子富含多糖和总黄酮，具有抗氧化、调节免疫的作用，白茅根具有清热利尿、凉血止血的药效作用，广藿香所含的黄酮类、苯丙素类、萜类具有调节胃肠功能等作用[9]。指纹图谱中指认的6个共有峰，21号峰（3，5-O-二咖啡酰奎宁酸）来源于菊花，19号峰（木犀草素-7-O-β-D-葡萄糖苷）、23号峰（橙皮苷）和29号峰（蒙花苷）来源于菊花和薄荷，9号峰（绿原酸）5味药材均有，31号峰（广藿香酮）来源于广藿香。共有峰贡献由大到小的排序是菊花、薄荷、广藿香、枸杞、白茅根。化学指纹图谱的相似性测度是指用于表征指纹图谱间相似性的度量衡, 指纹图谱相似度在0.9~1.0之间符合要求,本研究结果相似度均大于0.9，表明相似度较好，整体质量相对稳定[22-23]。

中药指纹图谱与化学模式识别技术相结合，可以更好地体现化学信息的相关性。CA和PCA结果基本一致，将防暑清热饮分为3类。OPLS-DA投影中的VIP值反映了每个组件的加载权重以及该组件解释响应的可变性，VIP值越大，代表该物质对于区分不同组所具有的贡献越大，当VIP＞1时，说明该化合物在不同组间存在显著差异，可用于特征选择[10]。R²X、R²Y和Q²的值越接近于1，表明模型的拟合度越好，本试验中R²X为0.978，R²Y为0.998，Q²为0.886，表明模型建立较成功。PCA中因子载荷系数较大的峰和OPLS-DA中VIP＞1的峰基本吻合，其是导致指纹图谱差异的主要因素，这些峰在评价防暑清热饮质量中需重点关注。其中2号峰、25号峰、8号峰、13号峰、11号峰、5号峰、3号峰、4号峰和26号峰这些差异性共有峰下一步需要借助质谱手段继续确定其组成。

本试验建立的含量测定方法简便、灵敏，可作为防暑清热饮的质量评价方法。中药复方制剂作为一个整体发挥作用，并借助现代研究手段为中药提取物等提供了科学的诠释，为后续研究防暑清热饮预防热射病与其有效成分的关系提供试验基础。

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