目的  探寻绿色环保的甲基化汉防己乙素制备汉防己甲素方法，实现浸膏中汉防己乙素向汉防己甲素的转化。

方法  采用“一锅法”制备汉防己甲素，以HPLC法检测分析产率，通过单因素试验对催化剂、溶剂、反应时间、反应温度、催化剂用量等因素进行探究，筛选出最佳合成工艺。

结果  在汉防己乙素0.3 g、碳酸二甲酯100 μL、N,N-二甲基甲酰胺10  mL、离子液体1-丁基-3-甲基咪唑溴盐（[BMIm]Br）1.0 g、反应温度140℃、反应时间2 h、汉防己乙素与碳酸二甲酯摩尔比为1 ∶ 2.5的条件下，汉防己乙素几乎完全转化，汉防己甲素产率为62.93%。在该条件下，可以实现浸膏中汉防己乙素向汉防己甲素的转化。

结论  试验探究得到了绿色环保的汉防己甲素合成新方法，成功将汉防己乙素转换成汉防己甲素。

汉防己甲素（tetrandrine，Tet）和汉防己乙素（fangchinoline，Fra）均是从防己科植物粉防己Stephaniate trandrian S. Moore根部提取出的具有双苄基异喹啉结构的生物碱，其中Tet是粉防己药材的主要有效成分[1-2]。Tet是一种新型的钙调蛋白拮抗剂，也可作为钙离子通道阻滞剂，还可以调节机体的自噬功能，具有抗癌、抗过敏、抗风湿、抗高血压、抗肝纤维化、镇痛消炎、免疫抑制以及改善记忆等诸多作用[3-5]。粉防己植物块根中含有多种化学成分[6]，总生物碱含量约为1.5%~2.3%，Tet的含量仅有1%左右[7]，Fra是提取Tet的副产物，其与Tet化学结构相似，见图1。因此，若是将Fra转化为Tet，不仅可以提高Tet的产量，而且有助于粉防己药材的综合利用。

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  图1 Fra合成Tet的路径

  Figure 1.Pathway of tetrandrine synthesis from fangchinoline

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鲍玲等[8]使用Fra为原料，以硫酸二甲酯为甲基化试剂，二氯甲烷/氢氧化钾为溶剂成功合成Tet。傅志慧等[9]使用Fra为原料，以硫酸二甲酯为甲基化试剂，在冠醚的作用下，用N,N-二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide，DMF）作为溶剂，也成功合成出Tet。但硫酸二甲酯的毒性较强，环境危害较大，故寻求绿色环保的甲基化试剂合成Tet的研究亟待解决[10]。碳酸二甲酯可以代替光气、硫酸二甲酯以及卤代甲烷等剧毒或致癌物用作甲基化试剂，普遍应用于O-甲基化的反应中[11-12]。然而，碳酸二甲酯反应要求较高，自身在高温环境下又不稳定，使用碳酸二甲酯作甲基化试剂需要引入催化剂进行催化[13]。同时，本文拟通过“一锅法”合成，减少催化转化的步骤，简化生产过程，减少杂质生成[14]，实现Fra高效地转化为Tet。

本文旨在开发甲基化Fra制备Tet的绿色合成新方法，探究碳酸二甲酯、催化剂、溶剂等因素对Fra甲基化合成Tet的影响，优化工艺条件，减少环境污染、降低试验成本、提高原料利用效率、提高产率。并将其应用于粉防己浸膏中，拟通过将浸膏中Fra催化转化为Tet，提高Tet提取率和降低Tet的分离纯化工艺。

1 材料

1.1 主要仪器

OHAUS AX124ZH电子天平（常州奥豪斯仪器有限公司）；Waters Alliance e2695高效液相色谱仪，包括Empower 3色谱工作站和2998型 PDA紫外检测器（美国Waters公司）；KQ5200E型超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器（巩义市予华仪器有限责任公司）。

1.2 主要药品和试剂

对照品：Tet（批号：K902585，纯度＞99.9%）和Fra（批号：DST230819，纯度＞99.9%）购自成都德思特生物技术有限公司；1-丁基-3-甲基碘化咪唑鎓（[BMIm] I，批号：H2231175）、1-丁基-3-甲基咪唑氯盐（[BMIm]Cl，批号：I2304425）、1-丁基-3-甲基咪唑溴盐（[BMIm] Br，批号：L2321144）、1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐（[BMIm] [BF₄]，批号：J2308053）、1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐（[BMIm] [PF₆]，批号：D2429149）、1-乙基-3-甲基咪唑溴盐（[EMIm] Br，批号：E2326591）均购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司；碳酸二甲酯（dimethyl carbonate，DMC，批号：C13112545）、4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine，DMAP，批号：D23013546）均购自上海麦克林生化科技股份有限公司；甲醇、乙腈均为色谱纯，购自美国 Thermo Fisher试剂公司；水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 Tet的合成

采用“一锅法”进行合成，在圆底烧瓶中依次加入原料Fra、溶剂、无机盐、催化剂和甲基化试剂，置于油浴锅中加热反应一定时间，测量最终反应完成溶液的体积。产物中Tet和原料Fra的含量通过HPLC法进行测量，Fra的转化率和Tet的产率计算公式如下：

产率（%）=m₁/m₀×100%

其中m₁为产物中Tet的含量；m₀为Tet的理论产量，即根据加入Fra的质量计算得到完成转化生成Tet的含量。

2.2 色谱条件

采用WePure XP色谱柱（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-0.08%三乙胺（75 ∶  25），柱温为30℃，流速为1.0 mL/min，检测波长为280 nm，进样量为10 μL[7]。

2.3 溶液的制备

2.3.1 混合对照品溶液

精密称取对照品Tet 0.030 3 g和Fra 0.025 2 g，加适量甲醇溶解后置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，得到3.03 mg/mL Tet和2.52 mg/mL Fra的混合对照品溶液。

2.3.2 供试品溶液

收集“2.1”项下合成反应的产物，精密吸取一定体积反应液置于10 mL量瓶中，加甲醇定容，即得到供试品溶液。

2.4 方法学考察

2.4.1 系统适用性试验

精密量取混合对照品溶液和供试品溶液按“2.2”项下色谱条件进样，记录色谱图。图2结果显示，在相同的保留时间，供试品色谱图与对照品色谱图有相同的色谱。

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  图2 HPLC色谱图

  Figure 2.HPLC chromatogram

  注：A. 混合对照品溶液；B. 供试品溶液；1. Fra；2. Tet。

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2.4.2 线性关系考察

精密吸取“2.3.1”项中混合对照品溶液0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4 mL分别置于10 mL量瓶中，加甲醇定容至刻度，得到不同系列浓度的混合对照品溶液，按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。以对照品溶液质量浓度为横坐标（X，mg/mL）、色谱峰面积为纵坐标（Y）绘制标准曲线，计算得Tet的线性回归方程为：Y=1.379 78×10^-7X-0.002 18，r=0.999 8，线性范围为0.024~0.193 mg/mL；Fra的线性回归方程为：Y=1.569 82E-7X+0.002 54，r=1.000 0，线性范围为 0.020~0.161 mg/mL。

2.4.3 精密度试验

取同一反应溶液，按“2.2”项下色谱条件连续进样6次。记录相应的色谱峰面积，计算得Tet和Fra峰面积的RSD分别为0.62%、1.01%（n=6），表明方法精密度良好。

2.4.4 稳定性试验

取同一供试品溶液，按“2.2”项下方法，分别于0、2、4、8、12、24 h进样测定。记录相应的色谱峰面积，计算得Tet和Fra峰面积的RSD分别为0.71%、0.96%（n=6），表明此制备方法下供试品中的Tet和Fra在24 h内稳定。

2.4.5 重复性试验

同一条件下的反应重复6次，按“2.3.2”项下方法分别制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样分析，记录相应的色谱峰面积，结果计算得Tet和Fra峰面积的RSD分别为0.86%、0.98%（n=6），表明方法重复性良好。

2.4.6 回收率试验

按“2.1”项下方法进行合成反应，收集反应液；分别精密吸取反应液50 μL于6个10 mL量瓶中，精密称量反应液含量一半的Tet和Fra对照品6份，置于上述6个量瓶中，加甲醇溶解定容；按“2.2”项下色谱条件进样，测定溶液中Tet和Fra含量。计算得Tet的平均回收率为101.58%（RSD=2.53%，n=6），Fra的平均回收率101.57%（RSD=2.27%，n=6），表明建立的HPLC回收率符合要求。

2.5 合成工艺的优化

2.5.1 催化剂类型的影响

分别以固-液相转移催化体系(Bu)₄NBr/K₂CO₃、含氮杂环化合物DMAP和离子液体（[BMIm]Cl、[BMIm]Br、[BMIm]I、[EMIm]Br、[BMIm][BF₄]、[BMIm][PF₆]）3类催化剂，在0.3g Fra、10 mL DMF为溶剂、100 μL DMC为甲基化试剂、K₂CO₃控制溶液的酸碱度、反应温度140℃、反应时间5  h的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见表1。在离子液体、固液相转移催化体系和含氮杂环3类催化剂中，离子液体效果最好，故本文选择离子液体作为催化剂进行后续研究。并通过更改离子液体中阴离子与增减咪唑阳离子中碳链长度的方式变换离子液体种类，探究不同离子液体对反应的催化效率。结果表明，在6种离子液体中[BMIm]Br催化Fra合成Tet的效果最佳，产率达到60.73%。[BMIm]Cl、[BMIm]I、[BMIm][BF₄]、[BMIm][PF₆]作催化剂时，Tet产率逐渐下降，分别为38.53%、30.93%、30.23%和23.38%，结果表明离子液体中阴离子的种类对酚羟基甲基化的影响较大，这可能是由于阴离子不同卤元素吸电子能力和调节溶剂pH的能力不同造成。

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  表格1 催化类型对产率的影响（%）

  Table 1.Effect of catalytic types on yield (%)

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2.5.2 溶剂类型的影响

分别以10 mL DMF、DMSO、四氢呋喃、异丙醇、丙酮作为溶剂，在0.3 g Fra、[BMIm]Br为催化剂、100 μL DMC为甲基化试剂、K₂CO₃控制溶液的酸碱度、反应温度140℃，反应时间5 h的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见表2。5种常见溶剂中DMF作为该反应的溶剂时效果最佳，产率达到60.73%。当四氢呋喃、异丙醇、丙酮作为溶剂时，Tet产率较低，其中异丙醇和丙酮对Fra的溶解性较差，反应液中存在较多固体，四氢呋喃对Fra的溶解性较前两者稍好，但反应过程中仍有少量固体。DMF和DMSO作为溶剂时，该反应Tet产率相对提高，可能是因为DMF和DMSO对Fra的溶解性较好，且DMF和DMSO为极性非质子溶剂，能够有效地活化DMC，降低反应条件[15]。因此，本文选择DMF作为溶剂进行研究。

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  表格2 不同溶剂对产率的影响（%）

  Table 2.Effects of different solvents (%)

  

2.5.3 酸碱性的影响

分别以碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠控制溶液的酸碱度，在0.3 g Fra、100  μL DMC为甲基化试剂、[BMIm]Br为催化剂、10 mL DMF为溶剂、反应温度140℃、反应时间5 h的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见表3。选择碳酸钾时该反应的效果最佳，产率达到60.73%。氢氧化钠和氢氧化钾均为强碱，两者在产率相差不大，碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯三者碱性逐渐增加，产率先增加后降低。碳酸钾和碳酸铯对DMC有一定的活化作用，可以在一定程度上催化DMC参与的甲基化反应，但碳酸铯碱性过强，不适合Tet的合成，因此，使用碳酸钾时该反应产率最高，故碳酸钾为最佳加选择。

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  表格3 不同酸碱性对产率的影响（%）

  Table 3.Effects of media on yields (%)

  

2.5.4 反应温度的影响

控制反应温度分别为96、120、130、140、150、160℃，在0.3 g Fra、100 μL DMC为甲基化试剂，[BMIm]Br为催化剂、10 mL DMF为溶剂、K₂CO₃控制溶液的酸碱度、反应时间5 h的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见图3。DMC作为甲基化试剂参与的反应通常反应条件较为苛刻，需要在较高的温度或者特殊的反应容器（如高压反应釜）中进行。Tundo等[16]曾指出，DMC同时拥有甲基化性质和甲氧羰基化性质，正常情况下，当温度在90℃左右时，DMC主要表现为甲氧羰基化试剂性质，当温度达到120℃以上时，DMC主要表现为甲基化试剂性质。图3结果显示，从DMC的回流温度（96℃）开始升高温度，Fra合成Tet的产率逐渐提高；当温度升高到140℃时产率最高，达到60.73%；之后继续升高温度产率逐渐下降。因此，反应温度控制在140℃左右最佳。

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  图3 反应温度对产率的影响

  Figure 3.Effect of reaction temperature on yield

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2.5.5 反应时间的影响

控制反应时间分别为1、2、3、4 h，在0.3  g Fra、100 μL DMC为甲基化试剂、[BMIm]Br为催化剂、10 mL DMF为溶剂、K₂CO₃控制溶液的酸碱度、反应温度140℃的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见图4。当反应时间为1 h时，Fra合成Tet的产率已经达到57.82%；增加反应时间至2 h时，产率提高至62.93%；继续增加反应时间，产率降低，因此反应时间控制在2 h较为适宜。

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  图4 反应时间对产率的影响

  Figure 4.Effect of reaction time on yield

  

2.5.6 甲基化试剂用量的影响

控制Fra和碳酸二甲酯的摩尔比分别为1  ∶  0.5、1 ∶ 1.2、1 ∶ 2、1 ∶ 2.4、1 ∶ 3，在[BMIm]Br为催化剂、10 mL DMF为溶剂、K₂CO₃控制溶液的酸碱度、反应温度140℃、反应时间5 h的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见表4。随着Fra和甲基化试剂的摩尔比逐渐增加，产率先增加后降低，当Fra和DMC的摩尔比为1  ∶ 2.5时达到最高产率，为61.35%。

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  表格4 不同甲基化试剂用量对产率的影响（%）

  Table 4.Effect of different methylation reagent dosage on yield (%)

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2.5.7 催化剂用量的影响

控制催化剂[BMIm]Br用量分别为0.7、1.0、1.3、1.7、2.0 g，在0.3 g Fra、100 μL DMC为甲基化试剂、10 mL DMF为溶剂、0.1 g K₂CO₃控制溶液的酸碱度、反应温度140℃、反应时间5 h的反应条件下进行反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样分析，记录相应的色谱峰面积，按“2.1”项下方法计算产率，结果见表5。随着催化剂[BMIm]Br用量逐渐增加，产率先增加后降低，当催化剂[BMIm]Br用量为1.0 g时达到最高产率，为61.35%。

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  表格5 不同催化剂用量对产率的影响（%）

  Table 5.Effect of catalyst dosage on yield (%)

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2.5.8 合成条件的验证

甲基化Fra生成Tet的最优条件为：DMC为甲基化试剂，[BMIm]Br为催化剂，DMF为溶剂，反应温度140℃，反应时间2 h，Fra与DMC甲基化试剂摩尔比约为1 ∶ 2.5，催化剂用量为1.0 g。对上述条件进行验证，结果见表6。

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  表格6 甲基化Fra合成Tet条件的验证结果（%）

  Table 6.Verification results for the synthesis of tetrandrine from methylated fangchinoline (%)

  

2.6 优化工艺在粉防己浸膏中的应用

2.6.1 汉防己浸膏的制作和测定

称取20 g粉防己药材粉末置于圆底烧瓶中，加入120 mL的70%乙醇，在102℃油浴条件下回流提取2 h，静置，取出上层清液后在圆底烧瓶中再加入120 mL的70%乙醇继续提取2 h。提取完毕抽滤，收集滤液，旋蒸至无醇味呈浸膏状。取适量浸膏用甲醇溶解，定容稀释后，按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，经过计算可知：浸膏中Tet和Fra的质量比例为Fra  ∶  Tet=0.7 ∶ 1。

2.6.2 模拟应用试验

按“2.6.1”项下比例称量Tet和Fra对照品，混合，按筛选的最佳工艺进行合成反应，按“2.3.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.2”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按“2.1”项下方法计算产率，结果见表7。按照浸膏中两者的比例可以实现Fra转化为Tet，但产率较低，可能是因为Tet的含量比Fra高，过高的Tet含量降低了反应正向进行的速率和限度。经过HPLC分析发现：反应结束后Fra含量大幅降低，说明该条件下Fra的转化率很高，但主要生成了副产物。

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  表格7 应用试验结果（%）

  Table 7.Application of experimental results (%)

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3 讨论

本研究通过对多种因素进行探究，最终得到一种以DMC为甲基化试剂催化Fra合成Tet的方法。最优工艺为：以Fra为原料，DMC为甲基化试剂，[BMIm]Br为催化剂，DMF为溶剂，碳酸钾调节反应体系酸碱性进行加热回流反应；控制反应温度140℃，反应时间2 h，Fra与DMC甲基化试剂摩尔比约为1 ∶ 2.5，催化剂用量为1.0 g，在此条件下，Fra几乎完全转化，Tet的产率达到62.93%。

Fra作为粉防己主要药效物质Tet提取过程的副产物，其结构与Tet相比7号碳缺少1个甲基，实现Fra向Tet的转化时，常用硫酸二甲酯作为甲基化试剂，但其具有较高的毒性和致癌性，不符合医药安全生产的要求，本文拟使用较为安全的碳酸二甲酯代替硫酸二甲酯。但碳酸二甲酯不稳定，且作为甲基化试剂需要较高的活化能，升高温度提高活化能会加快其分解，并不能显著提高Tet的产率，离子液体[BMIm]Br催化剂的加入可以降低活化能并加快反应，为Tet的安全合成提供了参考。但使用碳酸二甲酯合成Tet的产率略低于硫酸二甲酯（70%）[9]，催化剂体系有待于进一步开发。

由于Fr与Tet结构相似，造成Tet的分离纯化较为繁琐，本文通过将Fra转化为Tet的合成方法，降低浸膏中Fra含量提高Tet含量。结果显示：按照浸膏中Fra和Tet的含量，通过催化转化的方法，可以实现Fra向Tet的转化，Fra几乎完全转化，但Tet的产率较低，说明该方法可行，但产率有待于进一步提高。

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