目的  探究网果酸模的抗肿瘤作用及其分子机制。

方法  采用MTT法检测网果酸模对A549、AGS、HCT116和HepG2 4种肿瘤细胞系的增殖抑制作用。筛选出敏感细胞系后，通过流式细胞术结合Annexin V-FITC/PI双染法分析细胞周期和凋亡变化。基于网络药理学方法，系统筛选活性成分及其作用靶点，构建药物-疾病靶点网络，运用蛋白质-蛋白质相互作用分析鉴定核心靶点，并进行GO功能富集和KEGG通路富集分析，以预测其潜在的作用机制。

结果  网果酸模对AGS胃癌细胞的增殖抑制效应最强，可显著阻滞细胞周期于G2/M期并诱导细胞凋亡。网络药理学共鉴定出10种活性成分和216个共同靶点，通路分析显示，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶B（Akt）、丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK）、缺氧诱导因子-1（HIF-1）等信号通路可能参与调控过程，其中PI3K-Akt通路可能为核心调控途径。

结论  网果酸模通过多靶点协同作用，特别是调控PI3K-Akt信号通路，实现对AGS胃癌细胞生长的抑制作用。

网果酸模为蓼科酸模属植物网果酸模（Rumex chalepensis Mill.）的干燥根及根茎[1]。《中药志》（1979年版）[2]将其命名为“红丝酸模”，《中药材正名词典》（2004年版）[3]以“血丝土大黄”作为其药材名，以“红丝酸模”作为其植物名，《中国植物志》（2004年版）[4]则采用“网果酸模”作为正式学名。该药材在临床应用中常被称为“金不换”。在我国，网果酸模主要分布于湖北、江西、河南、浙江及安徽等地[5-6]。

临床实践认为，网果酸模具有理气活血、破瘀生新、消肿生肌的功效。现代药理学研究表明，网果酸模富含大黄素、水飞蓟宾等多种活性成分[7-8]，其抗肿瘤作用主要与诱导肿瘤细胞凋亡、抑制细胞增殖与周期进程以及阻滞侵袭与转移等机制密切相关[9-10]，已成为天然抗肿瘤药物研发的重要研究对象。然而，目前对其抗肿瘤作用的具体机制仍缺乏系统研究。为此，本研究拟通过体外实验探究网果酸模对人肿瘤细胞增殖、凋亡及细胞周期的影响，并结合网络药理学方法系统解析其抗肿瘤的潜在作用机制，以期为网果酸模的后续深入研究和临床应用提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 主要仪器

SW-CJ-1FD超净工作台（苏州安泰空气技术有限公司）；MCO-15AC CO₂恒温培养箱（日本Sanyo公司）；IX51倒置显微镜（日本Olympus公司）；5702R低速离心机（德国Eppendorf公司）；Multiskan MK3酶标仪（美国Thermo公司）；FACSCalibur流式细胞仪（美国BD公司）。

1.2 主要药品及试剂

网果酸模由荆州市中医医院提供，采集自湖北省荆州市公安县章庄铺镇，经黑龙江中医药大学王振月教授依据《中国植物志·第25卷》，以其植物形态及解剖学特征的相似性为基础，鉴定该药材为蓼科酸模属植物网果酸模（Rumex chalepensis Mill.）的干燥根及根茎；胎牛血清（货号：10099-141）、0.25%胰酶（货号：15050065）和DMEM（Dulbecco's Modified Eagle Medium）培养基（货号：11965092）均购自美国Gibco公司；MTT细胞增殖及细胞毒性检测试剂盒（货号：KGA311）、细胞周期检测试剂盒（货 号：KGA512）和细胞凋亡检测试剂盒（货号：KGA108）均购自江苏凯基生物技术股份有限公司；青霉素-链霉素溶液（中国上海碧云天生物技术有限公司，货号：C0222）；F-12（Ham's F-12 Nutrient Mixture）培养基（美国Thermo公司，货号：11320033）；RPMI-1640 培养基（美国Hyclone公司，货号：SH30911.04）。

1.3 细胞

人非小细胞肺癌细胞A549、人胃腺癌细胞AGS、人结肠癌细胞HCT116、人肝癌细胞 HepG2均由中国中医科学院中医基础理论研究所提供。

1.4 体外抗肿瘤实验

1.4.1 药液配制

称取网果酸模饮片1 000.0 g干燥药材，粉碎后过筛。加入6倍量75%乙醇回流提取3次，每次90 min，趁热抽滤。合并滤液，减压浓缩至浸膏状，真空干燥后即得提取物粉末。临用前用DMSO将其配制成250 mg/mL的母液，再用无菌水稀释至实验所需浓度。

1.4.2 细胞培养

A549细胞和HCT116细胞接种于含10%胎牛血清的DMEM培养基；AGS细胞接种于含10% 胎牛血清及1%青霉素-链霉素混合液的F-12培养基；HepG2细胞接种于含 10%胎牛血清的RPMI-1640培养基。所有细胞均置于37℃、5% CO₂、饱和湿度的培养箱中培养，并定期更换培养基以维持其正常增殖状态。

1.4.3 MTT法检测细胞增殖

取生长状态良好的4种细胞，用相应培养基调整细胞密度至3×104个/mL，按每孔100 μL接种于96孔板中。将细胞分为空白组和网果酸模提取物组：空白组加入等体积基础培养液；提取物组分别加入不同终浓度的网果酸模提取物（0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 mg/mL），其中以0 mg/mL作为对照组。37℃培养48 h后，每孔加入10 μL MTT溶液，继续培养4 h；吸弃孔内培养基，每孔加入150 μL DMSO，震荡10 min。采用酶标仪测定568 nm波长处各孔吸光度（A）值，每组重复3次。按以下公式计算细胞存活率：细胞存活率（%）=（实验组A值-空白组A值）/（对照组A值-空白组A值）×100%，根据细胞存活率结果，确定网果酸模提取物的低、中、高实验剂量。

1.4.4 流式细胞术检测细胞周期

取生长状态良好的细胞，以2.5×10⁵个/mL的密度接种于6孔板，每孔加入2 mL细胞悬液，于37℃培养箱中培养过夜。随后分别加入不同浓度的网果酸模醇提物（0 mg/mL对照组、0.2 mg/mL低剂量组、0.4 mg/mL中剂量组、0.8 mg/mL高剂量组），继续在37℃下培养48 h。处理结束后，用不含EDTA的0.25%胰酶消化细胞，终止消化后收集细胞悬液，112×g离心5 min，弃上清。用PBS重悬细胞并洗涤2次（每次均112×g离心5 min后弃上清）。随后用100 μL PBS重悬细胞，缓慢加入700 μL预冷的80%乙醇，使乙醇终浓度达到70%，于4℃固定4 h以上。固定后的细胞经112×g离心5 min，用预冷PBS洗涤2次，加入100 μL RNase（50 μg/mL），37℃水浴孵育30 min；再加入400 μL PI染液（50 μg/mL），4℃避光染色30 min。最后使用流式细胞仪检测细胞周期分布。每组实验独立重复3次。

1.4.5 Annexin V-FITC/PI双染法检测细胞凋亡

采用Annexin V-FITC/PI双染法分析网果酸模醇提物对AGS细胞凋亡的影响。将AGS细胞以2.5×10⁵个/mL的密度接种于6孔板（2 mL/孔），37℃培养24 h后，分别用0、0.2、0.4、0.8 mg/mL的网果酸模醇提物处理48 h。处理结束后收集细胞，经PBS洗涤后，按照凋亡检测试剂盒说明书进行Annexin V-FITC/PI双染操作。

1.4.6 统计学分析

采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析，计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

1.5 网果酸模抗胃癌作用机制的网络药理学研究

1.5.1 活性成分筛选

通过系统检索中国知网、万方和维普数据库，全面收集并整理网果酸模已报道的化学成分，构建其潜在活性成分库。

1.5.2 潜在作用靶点预测

在PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中获取上述活性成分的标准化SMILES结构。将其导入SwissADME在线平台（http://www.swissadme.ch/），根据类药五原则等药代动力学参数进行筛选，以获得成药性良好的核心活性成分。随后，利用SwissTargetPrediction平台（http://www.swisstargetprediction.ch/），基于分子相似性原理预测这些核心活性成分的潜在作用靶点。同时，通过GeneCards数据库（https://www.genecards.org/），以“gastric cancer”为关键词检索已知的胃癌相关疾病靶点。

1.5.3 蛋白质-蛋白质相互作用网络构建

将网果酸模的预测作用靶点与胃癌相关疾病靶点进行映射取交集，获得“药物-疾病”共同作用靶点集。将该靶点集上传至STRING数据库，将物种限定为“Homo sapiens”，并设置最小相互作用置信度＞0.7，构建蛋白质-蛋白质相互作用（proteinprotein interaction，PPI）网络。随后，将分析结果文件导入Cytoscape软件进行网络可视化，并利用其Network Analyzer等插件计算节点的度值、介数中心性、接近中心性等拓扑学参数，以此为依据筛选网络中的关键核心靶标。

1.5.4 GO功能与KEGG通路富集分析

利用OmicShare云平台对上述关键靶点集分别进行GO功能富集分析和KEGG通路富集分析。通过富集分析结果，系统性阐释网果酸模干预胃癌所涉及的生物过程（biological process，BP）、分子功能（molecular function，MF）、细胞组分（cellular component，CC）以及相关的信号通路，从而揭示其多成分、多靶点、多通路的潜在作用机制。

2 结果

2.1 网果酸模抑制肿瘤细胞生长

MTT实验结果显示，网果酸模提取物对4种肿瘤细胞的增殖活性具有浓度依赖性的显著抑制作用。其对A549、AGS、HCT116及HepG2细胞的半数抑制浓度分别为2.15、1.32、2.53、1.50 mg/mL。其中，网果酸模对胃腺癌AGS细胞的抑制作用最为显著（半数抑制浓度最低）。因此，后续实验选择AGS细胞作为模型，进一步探讨网果酸模对细胞周期进程及细胞凋亡的影响。具体见图1。

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  图1 网果酸模对4种肿瘤细胞增殖的抑制作用（n=3）

  Figure 1.The inhibitory effect of Rumex chalepensis on the proliferation of four types of tumor cells (n=3)

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2.2 网果酸模对AGS细胞周期的影响

与对照组相比，经网果酸模处理的AGS细胞中G2/M期细胞比例显著升高，且这一效应呈剂量依赖性。当处理浓度从0 mg/mL升至0.8 mg/mL时，处于G2/M期的细胞比例由9.58%上升至21.34%。以上结果提示，网果酸模可通过诱导AGS细胞发生G2/M期周期阻滞，进而抑制其增殖活性。具体见图2。

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  图2 网果酸模对AGS细胞周期的影响（n=3）

  Figure 2.The effect of Rumex chalepensis on the AGS cell cycle (n=3)

  注：A. 细胞周期流式检测图；B. 细胞周期定量测定结果；与对照组比较，aP＜0.01。

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2.3 网果酸模对AGS细胞凋亡的影响

流式细胞术分析结果显示，网果酸模可剂量依赖性地诱导AGS细胞凋亡。随着药物浓度升高，细胞早期凋亡比例从2.11%逐渐升至16.11%，晚期凋亡/坏死比例也从0.19%增至10.74%。各浓度处理组的总凋亡率均显著高于对照组（P ＜0.05），表明网果酸模对AGS细胞具有明显的促凋亡作用。具体见图3。

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  图3 网果酸模对AGS细胞凋亡的影响（n=3）

  Figure 3.The effect of Rumex chalepensis on the AGS cell cell apoptosis (n=3)

  注：A. 细胞凋亡流式检测图；B. 细胞凋亡定量测定结果；与对照组比较，aP＜0.01。

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2.4 网络药理学分析结果

2.4.1 活性成分的筛选与确定

通过系统检索中国知网、万方和维普数据库，初步筛选出网果酸模的活性成分共20种[11]。经去重后，利用SwissADME平台根据类药性原则进行筛选，并结合文献[1, 5]报道的抗肿瘤活性进行验证，最终确定槲皮素、白藜芦醇等10种成分作为核心活性成分用于后续研究，具体见表1。

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  表格1 网果酸模抗肿瘤活性成分

  Table 1.Anti-tumor active components of Rumex chalepensis

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2.4.2 “成分-疾病”交集靶点的筛选及韦恩图构建

利用SwissTargetPrediction平台预测网果酸模活性成分的作用靶点，经去重后获得439个潜在靶点。同时，通过GeneCards数据库检索获得2 406个胃癌相关靶点。将上述两组靶点导入Venny 2.1.0在线平台取交集，获得216个共同靶点，并绘制韦恩图（图4）。上述交集靶点被视为网果酸模干预胃癌的潜在关键靶点，用于后续分析。

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  图4 网果酸模与胃癌靶点Venn图

  Figure 4.Venn diagram of targets between Rumex chalepensis and gastric cancer

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2.4.3 PPI网络构建与核心靶点筛选

将216个交集靶点导入STRING数据库构建PPI网络，并利用Cytoscape软件进行可视化与拓扑分析。通过参数筛选关键靶点，图中节点大小与颜色深度反映其网络中心性高低（图5）。综合拓扑分析筛选出前10位核心靶点，分别为：甘油醛-3-磷酸脱氢酶 （glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）、肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、丝氨酸/苏氨酸激酶1（serine/threonine kinase 1，Akt1）、半胱天冬酶-3（caspase-3，CASP3）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、B细胞淋巴瘤/白血病-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、信号转导和转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白蛋白（albumin，ALB）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor 1 subunit alpha，HIF1A）。这些靶点在网络中处于核心枢纽地位，提示其可能是网果酸模发挥抗胃癌作用的关键靶点。

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  图5 网果酸模干预胃癌关键靶点的PPI网络拓扑分析图

  Figure 5.Topology analysis of PPI network for key targets of gastric cancer intervention with Rumex chalepensis

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2.4.4 GO功能及KEGG富集分析结果

对216个共同靶点进行GO功能富集分析（Omic Share平台），结果显示，前20个显著富集条目中，BP主要涉及蛋白质磷酸化、EGFR信号通路调控以及细胞增殖与凋亡等过程；MF显著富集于酶结合、蛋白激酶活性和信号转导活性等方面；CC主要分布于细胞膜（特别是膜微域）、细胞质及特定蛋白质复合物中（图6A~C）。图中气泡大小表示靶点数量，颜色反映富集显著性。进一步KEGG通路分析表明，这些靶点显著富集于磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-Akt、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、EGFR等与肿瘤发生发展密切相关的核心信号通路（图6D）。

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  图6 GO功能与KEGG富集分析结果

  Figure 6.The results of GO function and KEGG enrichment analysis

  注：A. BP；B. MF；C. CC；D. KEGG。

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2.4.5 PI3K-Akt信号通路

网果酸模的抗胃癌作用与其显著抑制PI3K-Akt信号通路的活化密切相关。该通路作为调控细胞存活、增殖和代谢的核心枢纽，其关键节点包括上游的受体酪氨酸激酶、核心激酶PI3K与Akt、负调控因子PTEN、下游效应分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及凋亡相关蛋白等。结果表明，网果酸模可能通过干预这一信号网络的多个环节，抑制Akt的磷酸化激活，进而阻断其下游促生存与增殖信号（如哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、糖原合成酶激酶-3β），同时促进细胞凋亡，最终发挥抑制胃癌细胞生长并诱导其死亡的作用（图7）。这一机制提示网果酸模具有多靶点干预PI3K-Akt通路的潜力，为其抗胃癌药效提供了分子水平的解释。

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  图7 PI3K-AKT通路分析结果

  Figure 7.Analysis of the PI3K-AKT signaling pathway

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3 讨论

本研究结果表明，网果酸模对A549、AGS、HCT116和HepG2细胞增殖均表现出不同程度的抑制作用，其中对AGS细胞的抑制作用最为显著。流式细胞术分析显示，网果酸模可将AGS细胞阻滞于G2/M期，干扰有丝分裂进程，从而抑制其增殖。Annexin V-FITC/PI双染实验进一步证实，网果酸模以浓度依赖性的方式诱导AGS细胞发生早期和晚期凋亡。以上结果提示，网果酸模抑制AGS细胞增殖的机制与其诱导G2/M期周期阻滞和促进细胞凋亡密切相关。

为深入探索其作用机制，本研究采用网络药理学方法构建了“成分-靶点-通路”网络模型，结合PPI分析筛选出包括GAPDH、TP53、Akt1、CASP3、EGFR、Bcl-2、STAT3、TNF、ALB和HIF-1A在内的核心靶点。这些靶点通过协同互作形成功能模块，共同调控肿瘤细胞的增殖与凋亡过程。根据功能特点，可将其分为3类：凋亡相关靶点（如CASP3、Bcl-2）、代谢与应激响应相关靶点（如GAPDH、HIF-1A）以及信号转导相关靶点（如EGFR、Akt1、STAT3），其分别在肿瘤发生发展中发挥关键作用。具体而言，在凋亡调控方面，TP53的激活可诱导p21介导的G2/M期周期阻滞[12]，而CASP3与Bcl-2之间平衡的破坏则可直接启动凋亡程序[13]，这与本实验中观察到的细胞周期阻滞及凋亡率上升结果相一致。在信号转导方面，EGFR作为细胞增殖信号的上游启动因子，其过度激活是胃癌发生的重要驱动机制[14]；Akt1作为PI3K-Akt通路的核心枢纽，通过磷酸化下游底物抑制凋亡并促进细胞存活[15]；STAT3作为转录效应因子，入核后直接调控G1/S-特异性周期蛋白-D1、Bcl-2等基因的表达，进而促进肿瘤增殖与免疫逃逸[16]。此外，GAPDH在糖酵解中的关键作用及HIF-1A对肿瘤缺氧微环境的调控[17-19]，提示网果酸模还可能通过干扰肿瘤能量代谢及其微环境适应能力间接抑制肿瘤生长。

GO功能分析显示，3个维度的富集结果具有显著一致性：BP中“蛋白质磷酸化”和“EGFR信号通路调控”与MF中的“蛋白激酶活性”及“酶结合”功能高度吻合，提示网果酸模可能通过作用于激酶等信号分子干扰细胞内磷酸化网络。CC中“膜微域”和“蛋白质复合物”的富集则为上述功能提供了空间定位依据，表明膜微域上的蛋白质复合物可能是网果酸模直接作用的靶点。这种从亚细胞定位、MF到BP的递进关系，构成了完整的信号干预路径：药物通过作用于膜信号复合物影响激酶活性，进而调控磷酸化过程，最终实现对EGFR等信号通路及细胞增殖/凋亡的调控[20-21]。

KEGG通路分析进一步揭示了网果酸模下游协同效应的网络基础。分析识别出多条癌症相关通路，其中PI3K-Akt信号通路的富集尤为显著。该通路作为细胞存活、增殖和代谢的核心调控枢纽，在胃癌中常异常激活[17]；网果酸模对该通路的干预可能是其抑制肿瘤生长并诱导凋亡的关键机制。此外，“EGFR信号通路”和“MAPK信号通路”等同时被富集，表明网果酸模具有多靶点、多通路协同的抗肿瘤特性。值得注意的是，“EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性”通路的识别，提示网果酸模在逆转胃癌靶向药物耐药方面具有潜在价值。

综上所述，网果酸模可能通过靶向细胞膜信号复合物，调控蛋白激酶活性与磷酸化过程，并协同抑制PI3K-Akt等关键信号通路，从而发挥其抗胃癌效应。这一多层次的作用机制为其进一步的药理研究与临床开发提供了重要的理论依据。

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