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目的 利用网络药理学、分子对接和分子动力学模拟方法，探讨黄芩治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的潜在靶点和作用机制。
方法 从TCMSP数据库筛选出黄芩的活性成分及其对应的靶点，使用UniPort数据库标准化。基于GeneCards平台获取疾病相关靶点信息，并与黄芩活性成分的作用靶点进行交集分析，构建蛋白质-蛋白质互作网络，并借助Cytoscape可视化软件绘制疾病靶点图。利用DAVID生物信息学资源对核心靶点进行功能注释分析，再通过计算机辅助药物设计技术，验证关键活性成分与靶标蛋白的结合特性。
结果 网络药理学分析表明，黄芩治疗PBC的核心药物活性成分主要有金合欢素、汉黄芩素、黄芩苷、5,7,4'-三羟基-8-甲基二氢黄酮、去甲汉黄芩素，核心靶点有肿瘤蛋白p53（TP53）、肿瘤坏死因子（TNF）、蛋白激酶B1（AKT1）、RELA、白细胞介素（IL）-6，主要通过癌症、炎症、糖尿病、病毒感染、细胞凋亡与衰老、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K-AKT）和IL-17等信号通路治疗PBC。分子对接验证结果提示，核心靶点与核心药物活性成分具有较强的结合力。分子动力学模拟进一步验证了TP53与核心成分黄芩素和去甲汉黄芩素之间形成了稳定而强烈的结合。
结论 初步揭示了黄芩治疗PBC的活性成分及可能的作用机制，为深入研究药效物质基础、作用机制以及临床应用提供了参考。
原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）又称原发性胆汁性肝硬化，是一种慢性胆汁淤积性免疫性肝病，其特征是持续性胆汁淤积、小叶间胆管损伤、肝纤维化，最终导致肝硬化和死亡[1-3]。PBC在欧洲的总体患病率为22.27例/100 000居民，合并发病率为每年1.7例/100 000居民，其中女性占多数[2, 4]。胆道上皮稳态失衡被认为是PBC发生和进展的重要病理基础，其中胆管上皮细胞衰老、凋亡增加以及碳酸氢盐分泌功能受损，共同促进慢性炎症反应和胆汁酸潴留[5]。熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）作为PBC的一线治疗药物，临床疗效显著，但仍有30%~40%的患者疗效欠佳。对于UDCA应答不佳的患者，二线治疗的选择包括奥贝胆酸和贝特类药物（如苯扎贝特或非诺贝特）[5-8]。然而，近年来越来越多研究表明，UDCA联合中药对UDCA不耐受或应答不佳的PBC患者具有较好的疗效[9-14]。黄芩的提取物及其主要黄酮类化合物如黄芩苷、黄芩素等具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、抗纤维化、抗病毒、保肝和保护心血管及神经系统等作用[9, 15-18]。当前，分子动力学模拟已成为网络药理学研究的重要补充工具，其通过模拟蛋白质-配体复合物的动态行为，可弥补静态分子对接的局限性。本研究旨在通过网络药理学和分子对接研究黄芩治疗PBC的有效成分及可能的作用机理，为PBC患者的治疗提供更多可能。
1 资料与方法
1.1 黄芩活性成分的筛选与靶点的预测
以“黄芩”为检索词在TCMSP （Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform）数据库（https://www.tcmsp-e.com）查找黄芩的活性成分，规定口服生物利用度（oral bioavailability，OB）≥30%且类药性（drug likeness，DL）≥0.18[19-20]为筛选条件，据此从黄芩中筛选出具有潜在药理活性的化合物。随后通过UniProt数据库（https://www.uniprot.org/）对这些成分的作用靶点进行标准化处理。
1.2 PBC相关靶点的筛选
以“primary biliary cholangitis”为关键词从GeneCards数据库（https://www.genecards.org/）检索该疾病相关的靶点，并筛选出得分≥10[20-21]的疾病靶点。
1.3 黄芩与PBC的交集靶点的预测
利用在线工具Venn 2.1.0（https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/）绘制药物与疾病的交集靶点韦恩图。
1.4 黄芩成分-疾病靶点网络图的构建
通过Cytoscape 3.10.2软件中的网络分析功能，获得核心药物成分-靶点-疾病以及相互作用网络图。
1.5 交集靶点PPI的制作及核心靶点的筛选
通过STRING数据库（https://stringdb.org/）对药物与疾病的共同靶点进行蛋白质-蛋白质互作（protein-protein interactions，PPI）网络构建，其中物种选为“Homo sapiens”，设置度（degree）值＞0.9，得到蛋白互作图，随后将获得的网络导入Cytoscape软件进行可视化分析并筛选出核心靶点。
1.6 GO和KEGG通路分析
利用DAVID数据库（https://david.ncifcrf.gov/）对交集靶点进行生物学功能GO功能注释，同时通过KEGG对信号通路进行富集分析。
1.7 分子对接
采用分子对接技术对筛选获得的关键靶点与黄芩活性成分的相互作用进行验证。首先，基于网络拓扑分析确定的核心靶点与药物-疾病网络中鉴定的黄芩有效成分进行分析。小分子配体的三维构象数据从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）获取，而靶点蛋白的晶体结构则来源于PDB数据库（https://www.rcsb.org/）。在结构预处理阶段，运用PyMOL分子可视化软件对蛋白质结构进行优化，包括移除非必需的小分子配体及溶剂分子。随后，通过AutoDockTools程序对受体蛋白进行氢原子添加和文件格式转换操作。分子对接计算采用AutoDock Vina软件完成，获得各复合物的特异性结合位点信息及相应的结合自由能数值。最终，利用PyMOL软件平台实现对接结果的三维可视化呈现，绘制出分子对接构象图。
1.8 分子动力学模拟和结合自由能计算
为进一步验证分子对接结果的可靠性，本研究采用分子动力学模拟方法，系统评估蛋白质-配体复合物的动态稳定性。基于分子对接结果，使用GROMACS（Groningen Machine for Chemicals Simulations）5.0软件包[22]和CHARMM（Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics）36力场[23]在分子的周期性边界条件下对最佳位置的复合物进行分子动力学模拟研究。使用CHARMM通用力场生成配体拓扑文件[24]。通过加入离子来中和系统的电荷。使用最陡梯度法将能量降至最低，以消除任何密切接触。采用粒子网格Ewald（Particle Mesh Ewald，PME） 方法进行能量计算以及静电和范德华（van der Waals）相互作用。将系统在网络虚拟终端（network virtual terminal，NVT）系综中平衡50 000步，然后在非分组式终端（non-packet terminal，NPT）系综中平衡另外50 000步。最后，在300 K下以2.0 fs的时间步长进行100 ns的分子动力学模拟，并以每皮秒（ps）保存坐标供分析[25-26]。使用gmx_MMPBSA在线工具，通过分子力场-泊松玻尔兹曼表面面积法（molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area，MM/PBSA）计算活性化合物与蛋白质的结合自由能[27]。
2 结果
2.1 黄芩中主要活性成分及作用靶点
基于预设的筛选标准（OB≥30%，DL≥ 0.18），从TCMSP数据库中共获得36个黄芩活性成分。经UniProt数据库转换和去重后，最终确定107个潜在作用靶点。
2.2 PBC相关靶点
以“primary biliary cholangitis”为关键词在GeneCards数据库检索疾病相关的靶点，筛选出疾病相关靶点560个。
2.3 交集靶点及成分-疾病的网络图
取黄芩和PBC作用的共同靶点为两者的交集靶点（获得的26个共同靶点）并绘制韦恩图（图1A）。采用Cytoscape 3.10.2软件整合药物活性成分、有效靶点基因和疾病靶点，并进行网络构建及可视化分析，最后得到73个节点（图1B）。
2.4 PPI网络及核心靶点的筛选
将上述获得的26个共同靶点导入STRING数据库进行PPI分析，然后使用Cytoscape 3.10.2软件构建共同组分靶点的相互作用网络。颜色和圆圈大小根据degree值进行调整，颜色越深，圆圈越大，表示目标与其他目标的交互更紧密。图中有26个节点和52条边。此外，使用cytoHubba插件分析网络拓扑，选择前10个靶点：肿瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、蛋白激酶B1（AKT serine/threonine kinase 1，AKT1）、RELA、白细胞介素（interleukin，IL）-6、核因子κB亚基1（nuclear factor kappa B subunit 1，NFKB1）、纤维连接蛋白1（fibronectin 1，FN1）、雌激素受体1（estrogen receptor 1，ESR1）、前列腺素内过氧化物合酶2（prostaglandin-endoperoxide synthase 2，PTGS2）以及趋化因子配体8（CXC chemokine ligand 8，CXCL8）作为治疗的核心靶点（图1C）。其中，颜色越深代表degree值越高。
2.5 黄芩－PBC交集靶点的富集分析
将交集靶点导入DAVID数据库中进行GO注释分析与 KEGG通路分析。GO分析中得到了235个生物过程（biological process，BP）、27个细胞成分（cellular component，CC）和47个分子功能（molecular function，MF）条目。将这些条目按P值排名，并选择前10个条目进行可视化分析（图2A）。KEGG 信号通路中富集了158条信号通路，并可视化了按P值排名前20条的通路（图2B）。结果表明，黄芩治疗PBC主要涉及癌症、磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）-AKT、IL-17、炎症、糖尿病、病毒感染、细胞凋亡与衰老等信号通路。
2.6 分子对接
分子对接能够预测分子间的结合模式与亲合力，一般认为结合能≤-5 kcal/mol的物质与靶点结合性较好。选取网络拓扑分析得到的前5个核心靶点与“药物成分-疾病靶点”网络图中degree值最高的5种黄芩活性成分分别进行分子对接（表1），其中去甲汉黄芩素、黄芩素与TP53的结合能最低，表明其与结合的稳定性更好。根据分子对接结果绘制热图，直观呈现各成分与靶点之间的结合可能性（图3A）。选取对接较好的靶点TP53与成分黄芩素和去甲汉黄芩素进行可视化（图3B~3C）。
2.7 分子动力学模拟
在分子对接结果的基础上，本研究对TP53与黄芩素及去甲汉黄芩素进行了100 ns的分子动力学模拟，以深入验证这些小分子配体与蛋白质结合的稳定性。蛋白质骨架的均方根偏差（root mean square deviation，RMSD）分析是衡量蛋白质-配体复合物稳定性的重要参数，曲线的平稳程度直接反映了复合物的稳定性。从RMSD结果（图4A）可以看出，TP53与黄芩素的结合在整个模拟过程中保持稳定，而TP53与去甲汉黄芩素的复合物在模拟进行到2 ns后达到了平衡状态，曲线波动明显减小，趋于平稳。均方根波动（root mean square fluctuation，RMSF）曲线揭示了蛋白骨架原子在模拟过程中的平均位置波动程度。RMSF结果（图4B）显示，RMSF值较低，表明蛋白骨架在模拟过程中波动较小，结构相对稳定。回旋半径（radius of gyration，Rg）曲线则用于描述结构的紧凑程度及其稳定性。根据Rg的结果（图4C），TP53与黄芩素和去甲汉黄芩素的复合体在模拟过程中的回旋半径保持在1.6~1.8 nm，这表明复合体体系在模拟中保持了较好的稳定性。氢键数量变化曲线反映了模拟过程中配体和蛋白之间氢键数量的动态变化。氢键分析结果（图4D）显示，黄芩素和去甲汉黄芩素与TP53蛋白之间形成了数量众多且稳定的氢键，这表明小分子配体与蛋白之间具有较高的亲和力。最后，吉布斯自由能形貌图（图4E~4F）用于揭示蛋白质是否具有稳定的空间构象及其可能的构象数目。通常1个能量井代表蛋白质的1种稳定构象，是蛋白质稳定性的直观证据。
3 讨论
本研究通过网络药理学、分子对接及分子动力学模拟，系统揭示了黄芩治疗PBC的多成分、多靶点、多通路作用机制。以下结合现有研究，对本研究的发现进行分层讨论。
3.1 黄芩核心成分的肝保护作用与机制拓展
本研究筛选出的核心成分（金合欢素、汉黄芩素、黄芩苷等）其肝保护作用已在诸多文献中得到印证[9, 15, 28-31]。例如，黄芩苷的抗炎保肝作用与去乙酰化酶1/法尼醇X受体（hepatic sirtuin/farnesoid X receptor，Sirt1/FXR）通路激活密切相关[31]，汉黄芩素则通过抑制肝星状细胞活化发挥抗纤维化效应[29]，这与本研究结果一致。然而，既往研究多聚焦于单一成分或单一通路。本研究的创新之处在于系统识别出5,7,4′-三羟基-8-甲基二氢黄酮和去甲汉黄芩素作为治疗PBC的潜力成分，并通过网络分析表明，这些成分通过协同作用，共同调控一个复杂的网络，从而在抑制炎症、抗氧化应激和抗纤维化等方面发挥综合效应，为理解黄芩的整体药效物质基础提供了新视角。
3.2 核心靶点网络在PBC病理中的协同作用与靶点发现
本研究鉴定出的核心靶点（如TNF、IL-6、AKT1、RELA）是公认的炎症与免疫调控关键分子，与PBC的病理过程高度相关[32-37]。例如，TP53作为重要的转录调控因子，参与多种细胞生命活动包括DNA损伤修复、细胞周期调控等过程[38]。此外，有证据表明，TP53的遗传变异与环境适应有关[39]。TNF是炎症的主要介质，低表达与自身免疫性疾病相关，而过表达时可引起慢性炎症 [32]。AKT1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞生长和存活过程的关键介质，包括葡萄糖代谢、细胞凋亡、转录、细胞增殖和迁移，其在大多数人类癌症中过度磷酸化和过度活跃[33]。RELA编码p65蛋白，这是NF-κB家族的5种转录因子之一。NF-κB信号转导减少会促进TNF驱动的黏膜凋亡，上皮修复受损，而NF-κB信号转导增加会驱动促炎细胞因子的产生[34-35]。IL-6作为炎症细胞因子中的重要成员，能够诱导慢性炎症和自身免疫功能失调，进而导致正常细胞癌变[36-37]。NFKB1是NF-κB家族的重要成员。在炎症、癌症和衰老中起关键作用[40]。FN1是一种细胞外基质（extracellular matrix，ECM）蛋白，在胚胎发育、组织修复、细胞迁移和细胞的增值分化中至关重要[41]。ESR1是雌激素发挥生理功能的关键受体，并参与调节骨密度。PTGS2是合成前列腺素的关键酶，在一些慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎、炎症性肠病等）中，PTGS2的过度表达与疾病的进展密切相关[42]。CXCL8是趋化因子家族的一员，作用于CXC趋化因子受体（CXC chemokine receptor，CXCR）1和CXCR2。CXCL8和受体有助于消除病原体，但也可能与疾病相关过程有重大关系，包括组织损伤、纤维化、血管生成和肿瘤发生[43]。本研究的重要发现在于：通过PPI网络拓扑分析，揭示了TP53在这一靶点网络中的核心枢纽地位。传统上，TP53更多地被关联于肿瘤抑制，但新近研究表明其也参与调节细胞衰老、代谢和自身免疫 [38-39]。本研究预测黄芩成分可与之稳定结合，提示其可能通过稳定TP53功能，调控胆管上皮细胞的凋亡与衰老进程，这为理解PBC的胆管损伤机制及黄芩的干预作用提供了一个新颖的、值得深入探究的靶点方向。
3.3 通路富集揭示的多机制协同干预策略
KEGG富集分析结果表明，黄芩干预PBC涉及癌症、PI3K-AKT、IL-17、肝炎等多条通路。这与PBC作为一种涉及自身免疫、慢性炎症和胆汁淤积的复杂疾病特征相吻合。现有治疗策略（如UDCA）主要侧重于促进胆汁分泌和细胞保护。本研究的突出价值在于：从系统生物学层面阐明，黄芩的治疗潜力可能源于其对免疫炎症（IL-17、TNF信号通路）、细胞凋亡与存活（PI3K-AKT、p53信号通路）及纤维化（癌症通路中的ECM-受体相互作用）等多维病理过程的协同调控。这种多通路协同作用的模式，为解释中药复方或单一中药治疗复杂疾病的优势提供了理论依据，也为开发针对多靶点的联合治疗策略提供了思路。
3.4 分子模拟为靶点互作提供高可靠性结构证据
分子对接与动力学模拟是连接预测与实验验证的关键桥梁。本研究不仅通过分子对接初步验证了结合亲和力，更进一步通过100 ns分子动力学模拟与MM/ PBSA计算结合自由能，证实了黄芩素和去甲汉黄芩素与TP53蛋白复合物的动态稳定性与高结合亲和力。相较于多数同类研究仅停留在分子对接[32]，本研究采用的整合计算策略（网络药理学-分子对接-分子动力学）显著提高了预测结果的可靠性，为后续针对TP53靶点的功能性实验奠定了坚实的结构生物学基础。本研究的局限性在于尚未进行实验验证，结论仍属预测性质。相较于已有实验支撑的网络药理学研究[44- 45]，本研究仍需通过功能实验来证实。为进一步验证本研究预测结果，下一步工作将利用PBC细胞模型（如人胆管上皮细胞），通过qPCR、Western Blot、免疫荧光等技术检测黄芩核心成分对TP53、TNF、IL-6等靶点表达及PI3K-AKT、IL-17通路活性的影响，在体外验证黄芩及其核心成分对TP53等靶点及下游通路的调控作用，并在动物模型中进行功效验证，以完成从计算预测到实验证实的完整证据链。
3.5 结论
本研究阐明黄芩可能通过金合欢素、汉黄芩素、黄芩苷、5,7,4′-三羟基-8-甲基二氢黄酮以及去甲汉黄芩素等多种活性成分，协同作用于TP53、TNF、AKT1等核心靶点，经由PI3K-AKT、IL-17及p53等信号通路，在抑制炎症、调控免疫、缓解氧化应激及抗纤维化等环节综合干预PBC进程。分子动力学模拟为关键相互作用提供了高可信度的结构依据。本研究初步揭示了黄芩治疗PBC的潜在成分与机制，为后续实验验证与深入机制研究提供了方向。
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