目的  对血必净注射液治疗脓毒症的系统评价/Meta分析进行再评价，综合评价其方法学质量、报告质量及证据质量，为临床实践和指南制定提供循证依据。

方法  检索中英文数据库，包括中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library及Web of Science（WOS），纳入截至2025年10月20日发表的血必净注射液治疗脓毒症的系统评价/Meta分析。采用AMSTAR 2量表评价方法学质量，PRISMA 2020核对单评价报告质量，并结合GRADE系统进行证据分级。

结果  共纳入16篇系统评价/Meta分析，发表时间为2010—2023年。主要结局指标包括病死率、急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ）、炎症因子及凝血指标。AMSTAR 2结果显示，方法学质量总体为低级至极低级，关键缺陷集中在注册方案缺失（条目2）。PRISMA 2020结果显示，报告完整度均值为57.41%，其他结果分析、注册和协议、利益冲突等条目缺失率＞50%。GRADE评估结果表明，病死率、APACHE Ⅱ评分及安全性证据为中等质量。

结论   血必净注射液联合常规治疗可降低脓毒症病死率、改善器官功能及炎症反应，且安全性较好。但现有证据质量有限，尚需高质量、多中心随机对照试验与规范系统评价进一步验证。

脓毒症是由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，是重症监护室（intersive care unit，ICU）患者死亡的主要原因之一[1-2]。全球每年约有4 900万例脓毒症病例，死亡率高达19.7%[3]。当前常规治疗以感染控制、液体复苏、器官支持为主，但对患者预后改善有限[4]。中药注射液因具有多靶点、系统调节和免疫稳态重建等优势，在脓毒症治疗中显示出重要的治疗价值。血必净注射液由红花、川芎、赤芍、丹参、当归等药物组成，具有活血化瘀、解毒通络、调节炎症反应等作用。现代药理研究表明，血必净可通过抑制核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信号通路、改善微循环、降低细胞因子风暴反应，从而减轻多器官损伤[5]。

近年来，关于血必净注射液治疗脓毒症的系统评价/Meta分析（systematic review/Meta analysis，SR/MA）数量快速增长，但研究质量和结论一致性差异明显。系统评价再评价是指针对同一临床问题已发表的多个SR/MA进行系统性收集、质量评估、偏倚风险分析和证据综合的高层次证据合成的方法。与SR/MA分析不同，系统评价再评价是以已有的SR/MA作为研究对象，不直接纳入原始研究，而是对这些二次证据进行再分析、再整合。单一SR/MA可能受纳入研究局限或作者主观选择影响，而系统评价再评价通过横向比较和质量分层，能得出更稳健、更具概括性的结论，减少误导风险。因此，在证据分级体系中，系统评价再评价常被视为支持临床决策和国际/国内指南推荐的更高级证据来源。因此，本研究通过系统评价偏倚风险评估工具（A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR 2） [6]、系统评价和Meta分析优先报告条目（2020）版 [7]（Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-analyses 2020，PRISMA 2020）和GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluations，GRADE）方法[8]对血必净注射液治疗脓毒症的系统评价进行再评价，以期为临床与指南提供更高层次的循证依据。本研究已于PROSPERO平台完成注册（注册号：CRD420261300436）。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型：系统评价或Meta分析；②研究对象：符合脓毒症诊断标准的成人患者；③干预措施：试验组为血必净注射液联合常规治疗，对照组为常规治疗；④结局指标：病死率、急性生理与慢性健康评分（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）、炎症因子水平、凝血因子水平等。排除标准：①重复发表的文献；②动物实验相关的文献；③网状Meta分析；④未包含主要结局指标的文献；⑤干预措施混杂，如多种中药注射液联合；⑥无法获取全文的文献。

1.2 文献检索策略

检索中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Embase、Cochrane Library及Web of Science（WOS）数据库，语言限制为中英文。中文检索词为：血必净注射液、脓毒症、系统评价、Meta分析、脓毒性休克、感染性休克、全身炎症反应综合征、休克、脓毒性。英文检词为：Xuebijing injection、sepsis、septic shock、septicemia、systemic inflammatory response syndrome、SIRS、Xue Bi Jing、systematic review、Meta-analysis、pooled analysis等。检索时间范围为建库至2025年10月20日。以CNKI为例，具体检索策略见框1。

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  框图1 CNKI文献检索策略

  Box 1.Literature search strategy in CNKI

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1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立筛选文献，提取基本信息[作者、发表年份、纳入随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）数、样本量、干预措施、所采用的偏倚风险评估工具、结局指标与结论等]，并进行交叉核对，如遇分歧，通过讨论或与第3名研究者协商解决。文献筛选时通过NoteExpress软件去重，阅读题目和摘要，排除明显不相关的文献，随后进一步阅读全文，确定是否纳入。

1.4 质量评价

方法学质量采用AMSTAR 2量表，该量表包含16个评估项目，其中7项被认定为关键条目。根据各项研究的符合程度分别评定为“完全符合”“部分符合”或“不符合”。最终根据关键条目和非关键条目的符合情况，将方法学质量划分为4个等级：高质量（无或仅1个非关键条目缺陷）、中等质量（超过1个非关键条目缺陷）、低质量（1个关键条目缺陷）和极低质量（超过1个关键条目缺陷）。

报告质量采用PRISMA 2020核对清单；该声明涵盖系统评价的完整报告框架，包括标题、摘要、引言、方法、结果、讨论及其他相关信息共7个模块27个核心条目。由2名研究人员独立对每项研究的报告完整度进行评判，按照“完全报告”“部分报告”和“未报告”3个等级进行评分，最终计算总分以评估其报告质量。总分27分中，得分低于15分表明报告存在显著缺陷，15~21分提示存在部分不足，而21分以上则代表报告相对完整规范。

证据质量采用GRADE系统结合中医药证据分级标准。该体系从研究的局限性、结果的一致性、证据的直接性、数据的精确性和发表偏倚5 个维度对证据体进行综合评价。通过对每个结局指标的证据质量进行分级，将其划分为高、中、低、极低4个等级。

2 结果

2.1 一般情况

初始检索共获得SR/MA 252篇，经筛选最终纳入16篇，文献筛选流程见图1。纳入的16篇SR/MA发表于2010—2024年，平均纳入原始研究13项，试验组干预方法均为血必净注射液联合常规治疗。纳入文献所应用的偏倚风险评估工具有所不同，其中9篇使用采用Cochrane协作网推荐的“偏倚风险评估工具”，7篇使用Jadad量表（表1）。

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  图1 文献筛选流程

  Figure 1.Literature screening flow diagram

  注：*所检索的数据库及检出文献数具体如下：CNKI（n=22）、万方（n=18）、VIP（n=20）、SinoMed（n=23）、Embase（n=62）、PubMed（n=58）、Cochrane Library（n=16）、WOS（n=33）。

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  表格1 纳入研究概况

  Table 1.Characteristics of included studies

  注：PLT：血小板（blood platelet）；APTT：活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastintime）；PT：凝血酶原时间（prothrombin Time）；TT：凝血酶时间（thrombin time）；FIB：纤维蛋白原（fibrinogen）；WBC：白细胞（white blood cell）；CRP：C-反应蛋白（C-reactive protein）；PCT：降钙素原（procalcitonin）；D-D：D-二聚体（D-dimer）；TNF-α：肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α）；vWF：血管性血友病因子（von willebrand factor）；ESM‐1：内皮细胞特异性分子 1（endothelial cell specific molecule 1 gene）；sTM：人血栓调节蛋白（human thrombomodulin）；cTnI：心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I）；CK-MB：肌酸激酶同工酶MB（creatine kinase mB，CK-MB）；BNP：脑钠肽（brain natriuretic peptide）；①Jadad量表；②Cochrane偏倚风险评估工具。

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2.2 结局指标

纳入的16篇SR/MA共报告了20个结局指标，可分为4类：临床有效率指标、炎症指标、凝血指标和其他指标。其中报告频次最高的为28 d病死率（10篇），其次为APACHE Ⅱ（8篇），纳入文献的结局指标评价见表2。

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  表格2 纳入文献指标评价汇总

  Table 2.Summary of outcomes from included studies

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2.3 质量评价

2.3.1 AMSTAR 2 方法学质量

纳入的16篇SR/MA质量等级均为低级或极低级。其中低级6篇，极低级10篇。所有条目中，报告完整的条目共10条，分别是条目1、条目4、条目5、条目6、条目8、条目9、条目11、条目12、条目13、条目15。在关键条目中，所有16项研究条目2均不符合，存在明显的缺陷。在非关键条目中，所有16项研究条目3和条目10均不符合。条目16，仅4项研究符合，见表3。

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  表格3 纳入文献的AMSTAR 2质量评价

  Table 3.AMSTAR 2 quality assessment of included studies

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2.3.2 PRISMA 2020评价

PRISMA 2020评价结果显示，16篇文献27 项平均报告完整度57.41%，有5个PRISMA条目报告缺失超50%（第14、20、24~26 项）。“其他分析结果”（第14项）完整报告或部份报告比例为25%（4/16），提示大多数研究未报告或其他分析结果不完整。“注册和协议”（第24项）完整报告或部分报告的比例仅为6.25%（1/16），说明几乎所有研究都未报告注册信息或研究协议。“支持来源”（第25项）完整报告或部分报告的比例为43%（7/16），表明超过一半的研究未报告资金或支持来源。“利益冲突”（第26项）完整报告或部份报告的比例仅为12.5%（2/16），表明绝大多数研究未报告利益冲突声明。具体见表4。

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  表格4 纳入文献的PRISMA 2020质量评价

  Table 4.Reporting quality of included studies according to PRISMA 2020

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2.3.3 GRADE证据质量

纳入文献共涉及20个结局指标，基于脓毒症相关指南建议及本研究结局指标应用频次，选取病死率、APACHE Ⅱ评分、安全性3个结局指标进行证据质量评价。基于GRADE证据分级并结合“基于证据体的中医药临床证据分级标准建议”[25]进行证据质量等级评价：若GRADE评为低级，但存在证据体量大（≥5~10项高质量RCT，患者数＞2 000例）、中医特色结局（如中医证候积分、生存质量）效应显著且一致、真实世界研究或大型多中心RCT支持、剂量-反应关系或生物学合理性强等中医药优势，则可升级为中级，若评为极低级，符合以上中医药优势则也可升级为低级。结果显示所有证据为中级至低级不等，导致证据质量降级的最主要原因是“局限性”，即原始研究本身的方法学质量低下、存在较高的偏倚风险。其次，“发表偏倚”和“不一致性”也是常见的降级原因。表明纳入SR/MA的原始研究本身存在较高的偏倚风险。可能和缺乏随机化、分配隐藏不充分、未实施盲法、数据不完整、选择性报告结果等原因有关。GRADE评估结果表明，病死率、APACHE II评分及安全性证据为中等质量，具体见表2。

3 讨论

脓毒症病理机制复杂，涉及过度炎症、免疫抑制、内皮损伤及凝血功能障碍等多个环节。既往研究结果显示，血必净注射液联合常规治疗在脓毒症治疗中具有明确辅助价值，可显著降低脓毒症患者短期死亡风险、缩短住院周期，并能够抑制炎症因子释放改善脓毒症核心病理生理过程 [26-27]。此外，还可调节凝血紊乱，减少弥散性血管内凝血等严重并发症风险[28]。血必净注射液源于经典方剂“血府逐瘀汤”，由红花、川芎、赤芍、丹参、当归组成，含川芎嗪、红花黄色素 A、丹参素等有效成分，能够调控免疫炎症稳态、保护血管内皮、改善凝血功能障碍[29]。研究证明，血必净注射液可通过抑制Toll样受体4/NF-κB信号通路调节巨噬细胞极化，缓解炎症风暴，同时可以改善微循环、维持血管屏障完整性，减少内皮细胞焦亡[30-31]。此外，血必净也能下调组织因子表达，抑制病理性凝血过程的启动，增强抗凝系统的活性[32]。一项多中心、随机、双盲安慰剂对照研究在脓毒性休克及早期脓毒症患者中证实使用血必净注射液可显著降低28 d全因死亡率（下降约7.3%），并改善ICU病死率、住院病死率及部分器官功能指标，研究未发现显著增加的不良事件发生率，进一步验证了血必净的安全性和可接受性[33]。同时，针对中药注射对脓毒症患者28 d死亡率的影响随机临床试验（randomized clinical trial on the effect of chinese herbal injection on 28-day mortality in sepsis patients，EXIT-SEP）试验数据的事后临床表型分析显示，血必净的疗效可能存在表型依赖性，在部分高炎症反应、凝血紊乱显著的患者表型中（例如γ、δ型表型），其对28 d死亡率的降低作用更加明显，而在其他表型中疗效不显著[33]。这一结果提示，血必净的作用可能与患者的炎症状态、免疫反应模式及内环境稳态密切相关，为未来“基于表型的个体化治疗”研究提供了新的方向[34]。以上结果表明，血必净注射液通过多成分、多靶点、多通路的协同作用，覆盖脓毒症病理的多个关键环节，对脓毒症临床起到辅助治疗的作用。

AMSTAR 2方法学质量评价结果显示，本文纳入研究均为低级或极低质量（6篇低级、10 篇极低质量）。方法学质量较低可能与以下3个方面有关，首先大量研究报告前期研究方案缺失，所有研究均未在系统评价实施前注册方案或公开计划书，也未报告方案修订细节，而前瞻性注册是减少选择性报告偏倚、提升研究透明度的关键措施，缺失则会导致结果可信度降低[35]；其次，研究设计选择依据不明确，大部分研究均未解释为何选择特定类型的原始研究，可能导致纳入研究的代表性不足，影响结论的可靠性；最后，利益相关信息缺失也是一大原因，所有研究未报告纳入原始研究的基金资助情况，仅 4 篇声明自身利益冲突，而资金来源可能影响研究结论倾向性，利益冲突隐瞒会增加结果偏倚风险[36]。

PRISMA 2020评价显示，5个条目完整报告缺失超50%。一方面，其他分析及结果报告不全，仅18.75%的研究完整报告敏感性分析、亚组分析等拓展分析，无法验证结果稳定性[37]；另一方面，注册与协议信息严重缺失，仅6.25%的研究提供注册号或计划书获取途径，不符合系统评价“先注册、后实施”的规范要求；不仅如此，支持来源与利益冲突披露不足，仅有43.75%的研究报告资金支持，12.5%声明利益冲突，难以排除商业赞助等相关因素对结论的潜在影响。这些缺陷导致研究透明度低、可重复性差，降低了证据等级。

尽管系统评价再评价在整合多篇SR/MA证据、评估其方法学质量和偏倚风险方面具有显著优势，但仍存在若干局限性。首先，其可靠性高度依赖于纳入SR/MA的整体质量和数量；若既有SR/MA存在方法学缺陷（如文献检索不全面、异质性处理不当或出版偏倚），再评价的综合结论可能被放大或扭曲，导致证据确定性降低。其次，再评价可能面临证据重叠问题，即多个SR/MA纳入相同原始研究，造成重复计数和效应高估。此外，由于证据更新迅速，再评价易于过时，无法实时捕捉最新证据。以上这些局限性强调了在临床指南制定中需结合最新原始研究进行验证，以确保证据的稳健性。

GRADE 评价显示，病死率、APACHE Ⅱ评分等核心结局指标证据质量多为中至低级，主要有以下的一些降级原因：首先是原始研究方法学局限，多数纳入的RCT存在随机分配隐藏不充分、未实施盲法、样本量计算缺失等问题，增加选择偏倚、实施偏倚风险[38]；其次是发表偏倚，部分研究未补充检索灰色文献（如未发表的临床试验报告、会议摘要），仅依赖已发表文献可能导致阳性结果过度纳入[39]；最后是结果不一致，少数指标（如PLT、FIB）存在阴性结果，提示不同研究间可能存在人群差异、用药剂量不同等混杂因素，降低证据体一致性。

现有证据表明，血必净注射液联合常规治疗是脓毒症患者较为可靠的辅助治疗方案。多项SR/MA结果一致显示，血必净注射液在降低患者 28 d病死率、改善 APACHE Ⅱ评分、抑制炎症反应及调节凝血功能方面均表现出积极作用，且未发现严重安全性风险。总体而言，血必净注射液在脓毒症治疗中具有较好的疗效信号与安全性概况，为临床应用提供了初步的循证支持。然而，现有SR/MA的方法学质量和报告质量普遍较低，纳入的多数原始研究存在随机化、盲法及样本量计算等方面的局限，导致核心结局指标的证据等级多为中至低级。原始研究的偏倚风险及异质性较高，成为制约循证结论稳健性的主要因素。因此，在既往文献基础上，仍需通过更高质量的多中心RCT进一步验证血必净在脓毒症治疗中的真实疗效与安全性，未来可进一步探索其作用机制与表型依赖的个体化应用策略。

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