目的  本研究旨在探究双酚A（BPA）调控特应性皮炎（AD）的潜在分子机制。

方法  从OMIM和GeneCards数据库筛选AD相关靶点，从SwissTargetPrediction和ChEMBL数据库筛选BPA靶点，利用韦恩图获得BPA和AD共同基因靶点。对共同靶点进行GO功能和KEGG富集分析、聚类分析；通过LASSO回归和随机森林结合GSE121212数据集差异基因确定核心靶点。采用CIBERSORTx工具分析免疫细胞浸润，利用pROC、rms包构建AD风险预测模型评估预测效能；采用AutoDockTools 1.5.7和AutoDock Vina 1.2.0对核心靶点与BPA进行分子对接。

结果  研究获得1 053个AD相关靶点、192个BPA靶点，其中57个交集靶点，且显著富集于免疫相关通路。组胺受体H1（HRH1）、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）、血小板激活因子受体（PTAFR）为核心靶点，其在AD皮损组织中均显著上调。BPA与核心靶点可结合稳定，结合能均＜-5.0 kcal/mol；核心靶点与CD4+记忆T细胞、树突状细胞呈正相关，且与M0巨噬细胞呈负相关。基因靶点联合模型曲线下面积（AUC）为0.915 [95%CI（0.856，0.974）]。

结论  HRH1、LCK、PTAFR为BPA调控AD的核心靶点，BPA通过调控这些核心靶点引发AD免疫微环境失衡。

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种临床常见、具有慢性复发性特征的炎症性皮肤疾病，其典型临床特征包括难以缓解的持续性剧烈瘙痒、显著的皮肤屏障功能受损，以及以辅助性T细胞2（helper T cell 2，Th2）免疫应答为主导的免疫病理学改变[1-3]。研究证据表明，AD的发生发展不仅与免疫调节机制异常相关，还与皮肤微生态失调以及遗传、环境等多因素间的复杂交互作用紧密相连[4]。流行病学调查显示，AD对儿童的影响更为显著，全球范围内儿童AD患病率为15%~30%，而成人患病率为2%~10%。近10年来，伴随全球工业化与城市化进程的持续推进，AD发病率呈上升趋势，除遗传背景赋予的易感性外，外部环境因素在AD的发生和进展中发挥着重要作用[5]。

近年来，科学界逐渐将研究重点转向环境污染物，尤其是内分泌干扰化学物质（endocrine disrupting chemicals，EDCs）。其广泛存在及人群的普遍暴露被认为可能是AD发病的重要外部诱因[6-7]。在众多EDCs中，双酚A（bisphenol A，BPA）因广泛应用于日常消费品而备受关注。BPA常见于食品包装材料、医用器械、各类塑料制品及化妆品等，人体主要通过饮食摄入和皮肤直接接触而暴露于该化学物质[8]。多项生物监测数据显示，超过90%的人群尿液中可检测到BPA或其代谢产物，表明该物质在人群中的暴露水平较高且分布范围广泛，此外，BPA暴露可显著加重人体多种器官毒性[9-13]。研究表明，BPA暴露与多种以Th2免疫反应为特征的疾病（如哮喘、过敏性鼻炎）显著相关[14-15]。在AD研究领域，部分实验结果显示，BPA能够诱导角质形成细胞释放白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）等炎症介质，动物实验也进一步证实，BPA暴露可加重模型小鼠的皮肤炎症表现[16-17]。然而，现有研究多聚焦于单个炎症因子或某一信号通路，尚未从系统层面阐释BPA参与AD的发生发展机制。与以Th17免疫反应为主导的银屑病不同，AD呈现明显的Th2免疫相关，这一差异表明BPA可能通过某些独特途径（如表观遗传修饰、细胞间通讯干扰或微生物-免疫轴调控）影响AD的疾病进程，因此需进一步的机制研究和实验验证。

本研究运用网络毒理学与多组学整合分析策略，结合机器学习方法借助生物信息学工具，从BPA作用靶点的识别、关键调控基因的筛选、分子对接验证以及免疫微环境分析等多个维度，系统地分析BPA对AD影响的作用机制，为阐释环境污染物诱发并加重AD的机制提供新的视角和参考。

1 资料与方法

1.1 靶点基因获取

在线人类孟德尔遗传（Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM，https://omim.org/）与GeneCards（https://www.genecards.org/）数据库以“atopic dermatitis”为关键词进行检索，GeneCards评分大于2为筛选标准，筛选AD相关靶点；通过SwissTargetPrediction（http://www.swisstargetprediction.ch/）及ChEMBL（https://www.ebi.ac.uk/chembl/）数据库获取BPA潜在作用靶点；利用韦恩图工具对AD和BPA靶点进行交集分析，获得共同作用靶点。

1.2 GO功能与KEGG富集分析

采用clusterProfiler 包，对AD和BPA共有靶点进行GO功能和KEGG富集分析，设定检验水准P＜0.05，筛选具有统计学意义的生物过程、细胞组分、分子功能及信号通路。借助aPEAR包实施通路模块化聚类，挖掘核心功能模块。

1.3 核心靶点基因筛选

采用glmnet包对AD和BPA的共同靶点基因进行LASSO回归，使用10折交叉验证确定最佳的λ值。利用随机森林randomForest包计算基因的重要性评分，筛选平均基尼减少度（MeanDecreaseGini）值＞1的基因。基于GSE121212数据集（包含54例AD患者和38例健康对照），通过limma包进行基因差异表达分析，设置标准为|log2FC|＞0.585且P＜0.05，识别AD患者与健康对照之间显著差异表达的基因。利用韦恩图工具将LASSO回归获得的基因与随机森林筛选的特征基因和GSE121212数据集差异基因取交集获得核心靶点基因。

1.4 免疫细胞调节分析

利用CIBERSORTx（https://cibersort.stanford.edu/）工具，通过对批量RNA-seq数据进行反卷积分析，定量估算GSE121212数据集样本中 22 种免疫细胞的浸润丰度，系统分析核心靶点基因表达与免疫细胞浸润水平的相关性，分析核心靶点基因在免疫微环境调控中的作用。

1.5 列线图模型构建

通过单变量Cox分析评估核心靶点基因的预测能力，将P＜0.1的参数纳入多变量Cox分析并构建列线图预测模型，通过pROC包绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线对模型进行评估。

1.6 分子对接分析

从蛋白质数据库（protein database，PDB，https://www.rcsb.org/）获取核心靶点基因晶体结构，经AutoDockTools1.5.7预处理后，采用AutoDock Vina 1.2.0默认参数进行对接，重点分析核心靶点基因与BPA的相互结合模式。

2 结果

2.1 BPA与AD的靶点基因筛选与富集分析

OMIM与GeneCards数据库筛选得到1 053个AD相关基因，SwissTargetPrediction和ChEMBL数据库获得192个BPA潜在靶点，经韦恩图分析确定了57个交集基因（图1A），GSE121212数据集获得1 050个AD显著差异表达基因（图1B）。

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  图1 BPA与AD的靶点基因筛选

  Figure 1.Target gene screening of BPA and AD

  注：A. AD和BPA相关靶点韦恩图；B. AD患者与对照组差异基因火山图。

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57个共有靶点基因的GO功能和KEGG富集分析结果显示，GO分析显著富集于白细胞迁移、趋化因子受体活性等生物学过程，KEGG通路显著富集于神经活性配体-受体相互作用、钙信号通路以及趋化因子信号通路等（图2）。通过aPEAR包聚类为Rap1信号通路、细胞因子-受体相互作用以及神经活性配体-受体相互作用三大功能模块。

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  图2 AD和BPA交集基因的GO功能和KEGG富集分析

  Figure 2.GO function and KEGG enrichment analysis of common genes between AD and BPA

  注：A. KEGG信号通路；B. GO功能注释。

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2.2 核心靶点基因

采用LASSO回归模型对57个共有靶点基因进行筛选并开展10折交叉验证，结果显示，误差最小值所对应的特征基因有9个（图3A），随机森林算法共筛选出15个特征基因（图3B），两种算法取交集后共获得4个靶点基因（图3C）。将4个靶点基因与GSE121212数据集差异基因取交集最终获得组胺受体H1（histamine receptor H1，HRH1）、淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK proto-oncogene, src family tyrosine kinase gene，LCK）、血小板活化因子受体（platelet activating factor receptor，PTAFR）显著差异的核心靶点基因，AD患者中3个核心靶点基因表达均显著上调（P ＜0.05）（图3D）。

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  图3 LASSO回归和随机森林筛选核心基因靶点

  Figure 3.LASSO regression and random forest for screening core gene targets

  注：A. LASSO回归系数和交叉验证曲线；B. 随机森林降维和重要性排序图；C. LASSO回归分析与随机森林韦恩图；D. 核心靶点表达差异图；与AD组比较，aP＜0.05。

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2.3 AD相关基因免疫微环境

运用CIBERSORTx工具对GSE121212数据集开展免疫细胞浸润分析，结果表明AD皮损组织中存在显著的免疫细胞组成变化。CD4⁺记忆T细胞和树突状细胞的浸润比例显著上升；M0巨噬细胞的比例明显下降；其他免疫细胞类型，如调节性T细胞和肥大细胞，也呈现出不同程度的改变（图4A）。相关性分析显示，HRH1、LCK和PTAFR核心基因的表达水平与特定免疫细胞亚群的丰度存在显著相关（图4B）。3个基因均与CD4⁺记忆T细胞和树突状细胞呈正相关，与M0巨噬细胞呈负相关（P＜0.05）。热图显示，CD4⁺记忆T细胞、树突状细胞、M0巨噬细胞是浸润丰度最高的免疫细胞类型（图4C）。

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  图4 核心靶点与AD免疫微环境的相关分析

  Figure 4.Correlation analysis between core targets and AD immune microenvironment

  注：A. AD中22种不同种类免疫细胞的浸润丰度；B. 核心靶点基因与免疫细胞的相关性热图分析；C. AD中不同免疫细胞类型的浸润比例。

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2.4 核心靶点基因的预测模型

为评估3个核心靶点基因的诊断价值，本研究构建了HRH1、LCK和PTAFR的风险预测模型和列线图。ROC曲线分析显示，单基因模型中，HRH1诊断效能最高[ROC曲线下面积（area under curve，AUC）为0.896]，其次为PTAFR（AUC=0.835）和LCK（AUC=0.776）；采用3基因联合模型时，诊断效能进一步提高[AUC=0.915，95%CI（0.856，0.974）]，见图5A。图5B为3基因联合模型预测AD发生风险列线图。

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  图5 核心靶点的风险预测模型和列线图

  Figure 5.Risk prediction model and nomogram for core targets

  注：A. HRH1、LCK、PTAFR及联合风险预测模型的ROC曲线；B. 联合风险预测模型列线图。

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2.5 分子对接

BPA与3个核心基因蛋白的分子对接结果显示，BPA与HRH1、PTAFR和LCK的结合能分别为-7.2、-7.0、-6.3 kcal/mol，所有对接结果结合能均低于-5.0 kcal/mol的阈值，表明这些相互作用具有显著生物学意义（图6）。

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  图6 核心靶点的分子对接分析

  Figure 6.Molecular docking analysis of core targets

  注：A. BPA-HRH1；B. BPA-PTAFR；C. BPA-LCK。

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3 讨论

表皮屏障功能障碍与免疫调节失常在AD的发生中起着重要的作用。当皮肤屏障受损时，外界抗原易于穿透角质层，激活朗格汉斯细胞、树突状细胞等抗原呈递细胞，进而诱导Th2型免疫异常活化，促使B细胞大量分泌免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE），引发过敏与炎症级联反应[18-19]。记忆T细胞可通过循环系统广泛浸润，不仅加重皮肤局部炎症，还可能诱发哮喘、过敏性鼻炎等特应性共病[20]。多项大规模队列研究表明，围产期暴露于烟草烟雾、挥发性有机化合物等多种空气污染物，与儿童AD的发生显著相关[21-24]。上述污染物可诱导氧化应激和慢性炎症反应，损害角质形成细胞功能，削弱皮肤屏障，增强Th2免疫应答，促进AD发生[25-26]。动物实验证实，暴露于二氧化硫等污染物的小鼠模型中，Toll样受体4及其下游核因子-κB信号通路异常激活，使促炎因子大量释放[27-28]。流行病学调查显示，高污染区域儿童AD患病率显著高于低暴露地区，表明空气质量与皮肤健康密切相关[29]。此外，邻苯二甲酸酯等环境化学物干扰人体内分泌，破坏皮肤屏障结构[30]。此外，污染物可通过表观遗传学机制，增加个体对特应性疾病的遗传易感性，如miRNA-223上调、TSLP基因低甲基化导致Th2表达极化[31]。近年来，产前及生命早期环境EDCs暴露与儿童AD发病风险升高的关联受到广泛关注。BPA作为一类典型的酚类EDCs，可通过胎盘屏障影响胎儿免疫系统发育与皮肤屏障形成，母体孕期BPA等EDCs暴露虽与子代AD风险升高呈正相关，但目前仍存在研究人群异质性、暴露评估精度不足等问题，且BPA调控AD发生发展的关键分子靶点与信号通路尚未被系统阐明[32]。

BPA的化学名为2,2-双（4-羟基苯基）丙烷，属于人工合成的有机化合物，其分子结构包含两个酚羟基官能团，是全球范围内使用广泛且普遍的工业化学品之一。在日常生活及工业生产领域，BPA 存在于多种常见物品中，如热敏收据纸的涂层材料、牙科治疗所用的密封剂，以及大量食品和饮料包装容器（如金属罐和塑料瓶）的内衬部分，其作用在于增强材料的耐久性与稳定性[8]。从生物活性角度来看，人体暴露于BPA环境可能与多种健康问题存在紧密关联，涵盖心血管系统功能异常、呼吸系统疾病发生、代谢紊乱（如糖尿病和肥胖）、肾脏功能损伤以及生殖健康方面的诸多负面影响[33]。此外，含BPA的室内尘埃也是不可忽视的额外暴露途径，尤其在密闭或通风不良的居住与工作环境中，人体可能通过吸入或皮肤接触持续摄入该物质。鉴于BPA在人群中的暴露程度极为广泛，其对特定易感群体（尤其是孕妇和胎儿）的潜在健康风险已成为当前公共卫生研究的重点课题。目前关于BPA与过敏性疾病之间关联的流行病学调查研究还相对匮乏，不少研究结果显示，BPA可能与免疫系统异常反应及过敏性疾病的发生存在一定联系，尤其是BPA可促进儿童AD的发展进程。在分子和细胞层面，BPA暴露可引发一系列免疫相关变化，包括促炎细胞因子分泌量增加、血清中IgE水平显著升高、外周血和组织中嗜酸性粒细胞数量异常波动，以及Th1/Th2平衡状态的偏移[34]。此外，研究还发现Th17细胞在数量和功能上发生变化，这些细胞在调节炎症和自身免疫反应中具有重要作用[35]。BPA作为低分子量化合物，能够较为容易地穿越生物屏障（如胎盘屏障）实现母体与胎儿之间的转移和分布。尽管目前胎盘转运的具体分子机制尚未完全明晰，现有研究表明这一过程可能高度依赖于胎盘组织对BPA的渗透性以及相关转运蛋白的表达[36]。此外，越来越多的机制研究进一步揭示BPA可导致与过敏性炎症反应相关基因的DNA甲基化模式改变，这些表观遗传修饰可能调控基因的表达水平，进而潜在影响个体在儿童期罹患哮喘及其他过敏性疾病的风险[37-38]。Kim等[39]研究发现孕妇血液中JAK激酶/信号转导及转录活化因子和磷酸肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路的基因在暴露于双酚时出现低甲基化。这些基因在皮肤屏障功能和免疫反应中起重要作用，可能影响AD疾病进展。这一发现为深入理解BPA的免疫毒性机制提供了新的视角。

目前研究发现，在暴露于挥发性有机化合物二甲苯的母亲中，组胺受体基因HRH1是在皮肤屏障恢复中作用而影响AD的关键因素，提示暴露于特定挥发性有机化合物可能对AD相关的基因表达产生不同影响，LCK也可通过不同途径促进AD疾病进展。PTAFR作为介导肥大细胞活化和炎症介质释放的关键受体，其在BPA暴露下的表达上调可能加剧皮肤局部炎症反应。本研究中，核心靶点基因HRH1不仅在所有候选基因中展现出最好的预测效能，且在分子对接实验中表现出与BPA稳定的结合能力。因此，BPA/HRH1信号轴很可能通过调控机体免疫系统等关键过程，进而成为影响AD发生与进展的一种潜在机制。

本研究存在一定的局限性，如样本来源相对单一，可能影响结果的普适性；环境暴露评估多依赖于回顾性数据，存在一定偏倚风险；且未充分考虑个体遗传背景与环境暴露之间的交互作用。此外，本研究为生物信息学预测研究，虽通过多数据库挖掘、机器学习、分子对接等方法初步揭示BPA与AD的关联机制，但缺乏体外细胞实验与动物实验的验证。后续研究应进一步开展细胞与动物实验，验证BPA核心基因（HRH1/LCK/PTAFR）、免疫微环境失衡与AD进展的关联为深化对环境污染物介导过敏性疾病机制理解提供参考。

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