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雷公藤红素提取自传统中药雷公藤，是一种具有广泛药理学活性的中药单体，具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化、神经保护等疗效。研究发现雷公藤红素不仅与肥胖、肿瘤、心血管疾病密切相关，也在脑血管系统中通过调控多种信号通路发挥神经保护等作用。目前，脑卒中有效的治疗药物仍然很有限，但随着对雷公藤红素研究的深入，其在脑卒中的治疗潜力受到了越来越多的关注，尤其在缺血性及出血性卒中的研究中呈现出良好疗效。因此，本文首次对雷公藤红素的脑卒中治疗作用及所涉及的潜在机制进行系统的总结，以期为雷公藤红素的神经保护作用相关研究提供进一步方向和参考。
雷公藤红素（celastrol）是从中药雷公藤Tripterygium wilfordii Hook. f.中提取得到的五环三萜类化合物，其分子式为C29H38O4，分子量为450.61。研究发现雷公藤红素具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、代谢调节以及神经保护等多种生物学活性，其在肝纤维化、缺血性卒中、慢性肾病、结直肠癌等不同组织器官疾病的研究中显示出良好的治疗作用，成为当前多种疾病治疗药物研发关注的重点[1-5]。
作为一种严重威胁人类健康的脑血管疾病，脑卒中具有病程长、预后差、死亡率及致残率高等特点，给患者的生理、心理及经济带来了沉重负担，成为世界范围内重大的医疗和公共卫生问题[6-7]。研究发现，雷公藤红素不仅可以调控心肌纤维化、高血压、糖尿病等心血管疾病，在脑血管疾病如脑卒中中也展现出良好的疗效[8]。脑卒中作为世界范围内造成人类残疾和死亡的第二大原因，其中约87%的卒中病例为血管阻塞造成的缺血性卒中，其余为血管破裂造成的出血性卒中[9]。脑卒中的临床治疗选择非常有限，虽然大量研究在基础实验阶段证明了药物的有效性，然而临床试验的失败使得脑卒中治疗药物的研究进展缓慢[10-11]。因此，亟需开发新的药物为该病的治疗提供更佳选择。而作为一种可透过血脑屏障的药物，雷公藤红素是否对脑卒中具有神经保护作用引起了研究者们的关注[12]。本文首次对雷公藤红素对缺血性及出血性卒中的保护作用及可能涉及的机制进行总结，旨在为雷公藤红素在卒中治疗中的开发应用提供理论依据。
1 脑卒中的病理机制研究
当前的机制研究发现脑卒中病理机制复杂，多种生物标志物及信号通路均参与疾病的发生发展，明确其发病机制对于发掘脑卒中治疗靶点、开发治疗药物及明确治疗药物作用机制等方面具有重要意义。在脑卒中相关的疾病如缺血性卒中、脑缺血再灌注损伤（cerebral ischemic-reperfusion injury，CIRI）、出血性卒中的研究中，神经炎症、氧化应激、细胞凋亡等被证明是引起神经损伤的重要病理过程，也是当前以上疾病研究重点关注的方向[13]。
1.1 神经炎症
神经炎症是指神经系统在缺血、出血等病理因素刺激下免疫细胞激活并浸润脑组织导致大量炎性介质产生，引起血脑屏障破坏及脑细胞损伤，最终造成严重的神经功能障碍[14]。研究证明，多个靶点及分子途径均参与诱发脑卒中相关神经炎症。各种促炎因子如白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）等被证明具有诱发炎症加重缺血性卒中、CIRI、出血性卒中神经损伤的作用[15]。高迁移率族蛋白-B1（high mobility group protein B1，HMGB1）/TLR[16]及核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号通路[17]也与脑卒中神经炎症的发生密切相关。在脑卒中的刺激下，小胶质细胞等脑细胞高表达HMGB1，其可通过与NF-κB相互作用或诱导IL-1β等促炎因子表达而引发炎症反应。此外，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路[18]及该通路中的丝裂原活化蛋白激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38等被证明可通过调节促炎因子表达、促进小胶质细胞炎症表型极化等增强脑卒中过程的神经炎症[19]。以上靶点或信号通路与脑卒中相关的神经炎症关系密切，是药物研究中重点关注的机制靶点。
1.2 氧化应激
氧化应激是在各种病理因素作用下机体产生大量活性氧（reactive oxygen species，ROS），引起机体抗氧化和氧化平衡被打破，导致蛋白质、脂质、核酸等重要的细胞组分受损，造成组织器官功能障碍的病理过程[6]。研究发现，氧化应激是缺血性卒中、CIRI及出血性卒中关键的病理过程，调控与氧化应激相关的信号通路可在以上疾病中起到神经保护作用[20-21]。参与氧化应激调控的靶点及信号通路众多，其中，核因子-E2相关因子2（nuclearfactor erythroidderived 2-like 2，Nrf2）/血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）信号通路是机体抗氧化信号传导的重要分子途径，存在于细胞质的Nrf2在大量ROS刺激下被活化进入细胞核，与抗氧化元件结合后调节下游基因HO-1的表达，起到增强抗氧化物质如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活 性，降低氧化物质ROS及丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平的作用[8]。在缺血性及出血性卒中、CIRI等神经系统疾病中激活Nrf2/HO-1信号通路被证明可产生抗氧化应激作用，减轻神经损伤及神经功能障碍[22-23]。
氧化应激和炎症间存在密切的互作关系，在多种疾病中两者互相促进推动疾病的进程。研究发现某些靶点或信号通路共同参与了氧化应激和炎症的发生发展[24]。Nrf2/HO-1信号通路除了可调控氧化应激外，在多种中枢神经系统疾病中亦可发挥减轻神经炎症的作用[25-26]。此外，HMGB1/NF-κB信号通路不仅与神经炎症密切相关，在脑卒中的研究中也被证明与机体氧化应激调控相关，抑制HMGB1/NF-κB信号通路可起到减轻脑组织氧化损伤的作用[27]。总之，与氧化应激相关的通路众多且其在多种疾病中发挥重要调控作用，基于此的药物靶点及机制研究有广阔的发掘空间。
1.3 细胞凋亡
细胞凋亡（apoptosis）是指细胞为维持内环境的稳定，通过基因的激活、表达以及调控等自主控制的程序性死亡[28]。脑部供血中断后的死亡类型主要分为坏死和凋亡，两者含义不同，坏死为一种细胞溶解形式的死亡，其特征为促炎细胞内容物释放和质膜丧失等不可调控的细胞死亡；细胞凋亡主要是半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Caspase）介导的细胞死亡，通过抑制Caspase核心通路，最终形成坏死小体引发细胞死亡[29]。研究表明，小胶质细胞肿瘤抑制素2（suppression of tumorigenicity 2，ST2）/白细胞介素-33（interleukin-33，IL-33）[30]、Nrf2/HO- 1[2]等信号通路在缺血性卒中中引起炎症和细胞凋亡；氧糖剥夺（oxygen glucose deprivation，OGD）通过抑制circDLGAP4，在CIRI中发挥氧化应激和凋亡的作用[31]；也有研究证明，受体相互作用蛋白3（receptor-interacting protein 3，RIP3） /混合谱系激酶结构域样蛋白（mixed-lineage kinase domain-like protein，MLKL）信号通路介导的坏死性凋亡与出血性卒中密切相关[32]。综上，以上信号通路和靶点在脑卒中的疾病发生与进程中发挥重要的凋亡调控作用，研究与抗凋亡相关的药物和机制具有重要作用。
2 雷公藤红素治疗脑卒中的作用
2.1 缺血性卒中
当前临床上缺血性卒中的治疗方法非常有限，唯一被FDA批准的治疗药物为组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，tPA），然而该药必须在发病后4.5 h的时间窗内使用。据统计，全球范围内在治疗时间窗内接受静脉溶栓治疗的缺血性卒中患者比例不足5%，可见研发新的行之有效的缺血性卒中治疗药物迫在眉睫[9, 33]。近年来，雷公藤红素用于缺血性卒中治疗的研究进展见表1。早期的一项在永久性大脑中动脉阻塞（permanent middle cerebral artery occlusion，pMCAO）大鼠模型中进行的研究首次证明了雷公藤红素可以减轻脑缺血性损伤，该作用可能与药物下调了皮层中磷酸化氨基未端蛋白激酶（phosphorylated c-Jun N-terminal kinase，p-JNK）、p-c-Jun及NF-κB的表达相关[17]。随后另一项研究再次验证了雷公藤红素对pMCAO大鼠的神经保护作用可能与下调p-p38、p-JNK及NF-κB的表达相关[34]。Jiang等[30]的研究进一步对雷公藤红素在脑缺血模型中的作用机制进行挖掘，发现雷公藤红素可通过激活ST2/IL-33信号通路，促进小胶质细胞向M2型极化，从而减轻脑缺血引起的神经炎症和细胞凋亡。此外，最新的研究发现雷公藤红素在脑缺血损伤中的抗炎和抗凋亡作用还可能与其激活Nrf2/HO-1信号通路相关，该研究还提出雷公藤红素在脑缺血损伤中可抑制由NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）/Caspase-1信号通路介导的细胞焦亡[2]。综上，以上研究证明了雷公藤红素具有治疗缺血性卒中的作用，且这一作用与药物对缺血脑组织炎症、细胞凋亡、细胞焦亡等病理过程的调控相关（图1）。此外，雷公藤红素对缺血性卒中病理过程的调控涉及不同的作用机制，如下调p-p38、p-JNK及NF-κB的表达、激活ST2/IL-33和Nrf2/HO-1信号通路、抑制NLRP3/Caspase-1信号通路等。当然，当前的研究尚且有限，未来深入探索雷公藤红素发挥神经保护作用的机制有助于为该药在脑卒中治疗领域的进一步开发应用提供理论基础。
2.2 脑缺血再灌注损伤
恢复脑组织的血供是缺血性卒中的重要治疗方法，但脑缺血后的再灌注过程因炎症因子大量释放、氧化应激增强等一系列病理过程造成组织细胞的进一步损害，即CIRI[35-36]。近年来雷公藤红素在CIRI中的作用受到越来越多关注，相关研究见表2。Zhang等[27]证明了雷公藤红素可通过抑制HMGB1/NF-κB信号通路发挥抗炎和抗氧化应激的作用，减轻短暂性全脑缺血再灌注（transient global cerebral ischemia reperfusion，tGCIR）SD大鼠的神经损伤。此外，雷公藤红素在局灶性CIRI的研究中同样被证明具有抗炎和抗氧化应激的作用。张朝弘等[37]的研究证明雷公藤红素在CIRI中可通过减轻炎症反应发挥保护作用，其作用机制可能与药物抑制脑组织NF-κB活性、减少人TNF-α及IL-1β的含量相关。胡高峰等[38]的研究发现雷公藤红素可通过提升短暂性大脑中动脉阻塞（transient middle cerebral artery occlusion，tMCAO）大鼠血清及脑组织中SOD及谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活性，降低MDA的含量进而发挥抗氧化应激作用。另一项研究结果验证了雷公藤红素在CIRI中的抗氧化效应，并证明了该效应与雷公藤红素激活实验动物脑组织Nrf2/HO-1信号通路相关[39]。近期发表的一项研究亦针对于Nrf2这一靶点探索了雷公藤红素在局灶性CIRI中的抗氧化作用机制，该研究发现雷公藤红素可通过与神经前体细胞表达发育进行性下调基因4（neuronally expressed developmentally downregulated 4，Nedd4）直接结合抑制Nedd4催化的Nrf2的泛素化，从而上调星形胶质细胞Nrf2的表达起到抗氧化作用[40]。
除了引起炎症及氧化应激外，CIRI造成的糖脂代谢紊乱在疾病的病程进展中也起着重要作用。雷公藤红素在高脂血症、结肠炎等疾病模型中被证明可参与代谢的调控，其能否通过调节代谢在CIRI中起作用成为了新的研究方向[5, 46]。Liu等[41]通过脂质组学的研究方法证明了雷公藤红素对tMCAO小鼠的神经保护效应可能与其对脑组织鞘磷脂和甘油磷脂代谢途径的调节作用有关。此外，后续的研究发现雷公藤红素还可通过调控糖代谢减轻CIRI，该效应可能与药物抑制缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α） /丙酮酸脱氢酶激酶1（pyruvate dehydrogenase kinase 1，PDK1）信号通路从而显著抑制糖酵解，使得小鼠脑组织乳酸生成减少、ATP水平和葡萄糖含量增加有关[42]。
长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）被证明在缺血性卒中的发生发展中起关键作用，Liu等[43]以此为研究方向进行探索，研究结果证明了雷公藤红素对CIRI的保护作用可能与药物影响tMCAO小鼠脑组织中lncRNAs及信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表达相关。环状RNA（circular RNA，circRNA）是一类保守的内源性非编码RNA，其可作为微小RNA（microRNA，miRNA）的海绵影响基因的转录后调控，多项研究发现circRNA及miRNA参与中枢神经系统疾病的病理过程，在包括CIRI在内的疾病中起到保护或损伤的作用[47-49]。但目前仍没有研究明确雷公藤红素与非编码RNA相互作用对下游相关基因表达的影响，因此雷公藤红素在CIRI中对非编码RNA的调控作用及其产生的效应仍需通过进一步的研究给出参考。对OGD的人脑微血管内皮细胞（HBMECs）进行研究的结果显示，雷公藤红素可减弱OGD对HBMECs中circDLGAP4的抑制作用，circDLGAP4可作为miR-6085的海绵与其相互作用，增加miR-6085靶基因GDF11的表达，在OGD的HBMECs中发挥抗氧化应激和抗凋亡的活性[31]。杨雪莲等[44]的研究也关注到雷公藤红素对CIRI后脑血管的影响，该研究发现雷公藤红素在tMCAO大鼠脑组织中具有双重效应，一方面药物可通过抗炎和抗凋亡作用减轻神经损伤，另一方面该药可抑制血管新生，可能对脑缺血后侧支循环的恢复造成影响，但就脑缺血急性期而言，雷公藤红素对血管新生的抑制作用并未对其神经保护作用造成显著影响。tPA作为唯一被FDA批准用于缺血性卒中治疗的药物，其对中枢神经系统的作用呈现出双面性，其既可通过溶栓作用治疗缺血性卒中，又可通过引起炎症、细胞凋亡等造成神经系统损伤 [50]。研究发现雷公藤红素除了对CIRI具有直接的保护作用外，在脑缺血再灌注过程中其与tPA联用可通过抑制tPA引起的小胶质细胞活化、炎症反应及细胞凋亡从而降低tPA的神经毒性[45]。综上，当前的研究证明了雷公藤红素可通过抑制NF-κB活化、抑制Nedd4催化的Nrf2的泛素化、抑制HIF-1α/PDK1信号通路、影响脑组织lncRNAs和mRNAs等的表达发挥抗炎、抗氧化应激、抗凋亡及调节糖脂代谢等多重作用，在CIRI中展现了良好的疗效（图2）。此外，由当前研究可见雷公藤红素可与某些信号通路的重要靶点直接结合从而阻断或诱导一系列级联反应，最终在疾病治疗中发挥积极作用。因此，对雷公藤红素的化学结构进行深层次分析，充分探究及预测其与脑卒中病理机制相关靶点可能结合的位点，对评估该药对脑卒中的确切疗效及未来建立安全有效的用药机制有重要意义。
2.3 出血性卒中
蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）是各种原因引起脑血管破裂，血液流至蛛网膜下腔引起的出血性卒中，该病在脑卒中的发生中仅占5%，但其造成的死亡率非常高，据统计动脉瘤出血后患者死亡率约为50%，大概八分之一的SAH患者在院外死亡，故该病的预防和治疗在临床广受关注[51-52]。Xu等[32]首次证明了雷公藤红素在SD大鼠血管内穿孔模型中可减轻SAH引起的脑肿胀及神经功能损伤，其产生神经保护作用可能与抑制基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase 9，MMP-9）的表达和减轻神经炎症从而保护血脑屏障完整性相关。此外，坏死性凋亡（necroptosis）作为一种不依赖于Caspase途径的细胞死亡方式被证明在脑卒中的疾病进展中起重要作用，RIP3/MLKL信号通路为诱发坏死性凋亡的重要信号通路[53-54]。基于此，Xu等[32]的研究结果还证明了雷公藤红素的神经保护作用与药物抑制RIP3/MLKL信号通路介导的坏死性凋亡相关。然而，当前雷公藤红素用于SAH治疗的研究非常有限，基于SAH病理机制的前期研究成果，雷公藤红素是否能通过调控其他与SAH损伤相关的靶点或通路起到减轻SAH损伤的作用是极具前景的研究方向。
3 雷公藤红素的毒性研究
除了药物的治疗作用外，药物的安全性同样也是药物研究重点关注的问题。雷公藤红素被证明对多种疾病具有治疗潜力，然而由于其对心脏、肝脏、生殖系统等多个器官系统的毒性作用限制了该药的进一步研究与临床转化[55]。因此，对雷公藤红素毒性作用及所涉及机制的深入研究有利于寻找降低药物毒性的策略、促进雷公藤红素未来的临床使用。
早前的报道初步研究了雷公藤红素的心脏毒性，发现雷公藤红素可通过抑制心脏内向整流钾通道2.1（inwardly-rectifying potassium channel 2.1，Kir2.1）和人类ether-a-go-go相关基因（human ether-a-go-go related gene，hERG）钾通道导致QT间期延长[56]。随后Zhao等[57]再次验证了雷公藤红素的心脏毒性与其阻断hERG钾通道有关。此外，细胞凋亡被证明在雷公藤红素相关的心脏毒性中发挥作用[58]。新近发表的研究则对此进行进一步探讨，发现雷公藤红素可剂量依赖性地造成小鼠左心室扩张、心肌间质纤维化、心肌细胞肥大等心功能障碍，降低新生大鼠心室肌细胞活性并促进其凋亡，结果证明雷公藤红素诱导的心脏毒性可能与其激活内质网应激介导的心肌细胞凋亡有关[59]。
雷公藤红素是雷公藤主要的肝毒性成分之一，在体内外实验中被证明可直接或间接引起肝损伤[60]。雷公藤红素的毒性作用与其在肝细胞中的直接蓄积有关，此外，该药还可通过抑制细胞色素酶CYP450活性影响雷公藤甲素的代谢进而加重其肝毒性[61]。一项代谢组学研究结果揭示了雷公藤红素的肝毒性还可能与其抑制过氧化物酶体增殖物激活受体α、上调IL-6-信号传导与活化转录因子3信号通路有关[62]。
除了引起心脏及肝毒性外，雷公藤红素的生殖毒性也是备受关注的问题。早前的研究发现雷公藤红素可时间依赖性及不可逆性地抑制生精细胞Ca2+电流，显著抑制孕酮激发的精子顶体反应，以此发挥抗生育作用[63]。近年的研究发现雷公藤红素可显著降低睾丸间质细胞（TM3细胞）和睾丸支持细胞（TM4细胞）的活性，此研究再次证明了雷公藤红素对生殖系统的损害作用[64]。总之，雷公藤红素对各组织器官的毒性作用不容忽视，目前相关研究有限，需要设计更多实验探索其毒性作用所涉及的机制，为进一步发掘降低雷公藤红素毒性的策略提供参考。
4 结语
目前研究表明，雷公藤红素可通过调控多个靶点及信号通路在脑卒中发挥神经保护作用。但由于脑卒中涉及氧化应激、兴奋性氨基酸毒性、神经炎性以及神经细胞死亡等复杂的病理过程，相互间级联性损伤也由复杂的信号网络引起，因此，卒中由多种危险因素、疾病过程和机制引起。此外，虽然已有Xiao等[65]开展的雷公藤红素降低先兆子痫患者高血压的临床试验，但当前仍缺乏雷公藤红素在卒中病人中的临床研究，仍需更多深层次的基础研究及临床试验为雷公藤红素的药代动力学、安全性、有效性等提供充足的证据来促进该药未来的临床应用与转化。虽然大量研究证明了雷公藤红素在疾病治疗中的价值，然而其稳定性差、生物利用度低、治疗窗窄和细胞毒性等副作用限制了该药的临床使用[66-67]。值得一提的是，研究者们目前已通过构建不同的递药系统来提高雷公藤红素的稳定性与生物利用度，增加其组织器官靶向性、增强药物疗效，为解决雷公藤红素实际应用存在的问题提供思路[68-70]。因此，未来如何开发出在脑卒中等神经系统疾病中的雷公藤红素应用价值，如何降低雷公藤红素的细胞毒性并提高疗效也是值得研究的方向。所以，亟需积极开展高质量的基础和临床研究，为雷公藤红素在脑卒中的预防与用药治疗寻找到有力的证据。
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