目的  探索基线血清中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）对细胞程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂联合化疗治疗晚期胃癌患者的预后价值。

方法  选取2018年1月至2021年1月秦皇岛市第四医院使用免疫联合化疗治疗方案的晚期胃癌患者168例为研究对象，随访截止时间为2023年1月。收集患者资料，联合初次治疗前血液学及肿瘤相关标志物进行分析，利用X-tile软件确定NLR的最佳截断值。采用Kaplan-Meier生存曲线分析NLR表达对晚期胃癌患者生存率的影响，受试者工作曲线（ROC）分析NLR对晚期胃癌患者预后的预测价值，结合Cox比例风险模型筛选影响晚期胃癌患者疾病进展的相关因素。

结果  168例患者治疗前1周血清NLR的最佳截断值为2.41，将患者分为高NLR组（NLR＞2.41，n=93）和低NLR组（NLR≤2.41，n=75），NLR水平与肿瘤分化、是否远处转移、细胞程序性死亡-配体1综合阳性评分、癌胚抗原、癌抗原125有关（P ＜0.05）；低NLR组的免疫治疗联合化疗有效率明显高于高NLR组（P＜0.05）；低NLR组患者的中位无进展生存期（PES）和总生存期（OS）均较高NLR组延长（PFS：P=0.006；OS：P=0.023）；ROC分析显示，NLR对晚期胃癌患者预后的曲线下面积为0.740，敏感度为81.50%，特异度为69.73%；在多变量分析中，除了治疗前NLR，肿瘤分化程度、是否远处转移也为晚期胃癌患者预后不良的独立预测因素（P＜0.05）。

结论  在接受免疫联合化疗的晚期胃癌患者中，治疗前NLR与疾病控制及PFS/OS具有相关性，对预测晚期胃癌免疫治疗预后有较高的价值。

胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤，发病隐匿，多数确诊时已为中晚期，IV期患者5年生存率不足10%，预后较差[1]。近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）如程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）抑制剂在胃癌的治疗中已获得相对满意的结果[2]。该类药物能提高患者T淋巴细胞抗肿瘤免疫效力[3]，但只有部分患者可从中受益[4]。在治疗之初，临床常采用组织病理学检测相关的免疫细胞观察相应肿瘤指标的表达来确定相应的治疗方案，但肿瘤组织的免疫细胞极易受外界微环境的影响，因此对患者治疗方案的参考价值存在一定的局限性。目前有多项研究表明 晚期肿瘤发展和转移与全身炎症状态存在一定的关系[5]，因此反映机体炎症和营养状态的指标被用作评估患者预后的标准之一，如预后营养指数（prognostic nutritional index，PNI）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-lymphocyte ratio，NLR）、全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）等[5-6]。研究报道NLR与癌症的预后密切相关[7]，但一项关于接受ICIs治疗的晚期实体瘤患者的研究则认为，NLR值则与群体的总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）不相关 [5]。对于晚期胃癌接受ICIs联合化疗的患者高PNI组客观有效率更高，OS期更长[8]；一线使用信迪利单抗联合SOX方案（奥沙利铂+替吉奥）治疗人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）阴性晚期胃癌患者，治疗前的PNI值与OS存在相关性，而NLR（截断值为2.6）与PFS、OS无显著差异[9]。上述研究关于NLR对晚期癌症患者预测价值的结论不一致，可能与样本较少或治疗方案、患者临床分期、病理分型不同有关。NLR对晚期胃癌患者ICIs联合一线化疗的疗效和生存结果预测价值鲜见报道。本研究选择秦皇岛市第四医院（以下简称“我院”）HER-2阴性的晚期胃癌患者来分析NLR的截断值及其与患者疗效和预后的相关性，为早期干预、调整方案及改善胃癌患者预后提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2018年1月至2021年1月在我院收治的晚期胃癌并接受一线化疗的患者临床资料，经各项标准筛选后共有168例患者纳入本研究。其中男性110例，女性58例；年龄49~75岁，平均年龄（56.67±8.32）岁；体重49~87 kg，平均体重（56.21±9.46）kg；病程为7~26个月，平均（13.76±1.98）个月。胃镜组织活检确诊低分化癌131例，中高分化癌37例；临床分期：Ⅲ b/c期67例，Ⅳ期101例。本研究经我院伦理委员会批准（批件号：2023006），已告知患者本研究的详细信息，所有患者均自愿参与本研究并签署知情同意书。

纳入标准：①患者经影像学[10]和组织病理学确诊为胃癌且符合第8版美国癌症联合委员会（American Joint Commission on Cancer，AJCC）中的Tumor Node Metastasis（TNM）分期标准，临床分期为Ⅲ~Ⅳ期的晚期胃癌[11]；②Karnofsky（KPS）功能状态评分＞60分；③初次进行全身抗肿瘤治疗；④自愿接受PD-1/PD-L1抑制剂化疗；⑤ 化疗前接受常规血液学和肿瘤相关标志物检查；⑥组织样本检测HER-2阴性，PD-L1综合阳性评分（combined positive score，CPS）＞5分，患者临床病理资料及随访资料完整。

排除标准：①术后复发者；②已发生全身广泛转移者；③预计生存周期低于3个月者；④化疗周期＜2个；⑤对研究期间使用药物存在过敏史；⑥近期有化疗史；⑦研究期间治疗或随访中断；⑧合并其他系统肿瘤者。

1.2 方法

所有患者均接受单抗类注射液联合常规化疗方案治疗。单抗类注射液主要包括信迪利单抗注射液（信达生物制药有限公司，批号：DP2307004，规格：10 mL ∶ 100 mg）200  mg，ivgtt，每3周一次，共80例患者使用；替雷利珠单抗注射液（广州百济神州生物制药有限公司，批号：G202308082，规格：10 mL ∶ 100 mg）200  mg，ivgtt，每3周一次，共88例患者使用 [12]。化疗方案包括XELOX方案[奥沙利铂（齐鲁制药有限公司，批号：EA1E001A，规格：50 mg/瓶）+卡培他滨（上海罗氏制药有限公司，批号：SH2917，规格：0.5 g/片）]和FP方案[氟尿嘧啶（上海旭东海普药业有限公司，批号：FA230908，规格：10 mL ∶ 0.25 g）+顺铂（江苏豪森药业集团有限公司，批号：601231202，规格：6 mL ∶ 30 mg）]，其中XELOX方案132例，FP方案36例。第1天，奥沙利铂130 mg/m²，ivgtt，持续2 h；卡培他滨的推荐剂量为1 250 mg/ m²，po，bid，治疗2周后停药1周，3周为一个疗程；患者至少接受一线化疗≥3个疗程，或治疗持续至疾病进展，或产生不可耐受的不良反应，或经济无法承受。

1.3 观察指标

1.3.1 患者一般临床资料

收集并分析比较患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，HP）感染、肿瘤部位、分化程度、TNM分期、肿瘤病理类型、是否发生远处转移、KPS评分、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative oncology Group，ECOG）评分和PD-1药物类型等一般临床资料。

1.3.2 实验相关指标检测

收集患者首次治疗前1周内的血液学相关指标，包括基线NLR和肿瘤相关标志物。采用全自动化学发光免疫分析仪（北京热景生物技术股份有限公司，型号：MQ60）检测肿瘤相关标志物癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、癌抗原125（cancer antigen 125，CA125）和癌抗原199（cancer antigen 199，CA199）等指标。

1.3.3 患者疾病进展情况评估

根据WHO实体瘤疗效评价标准1.1评估疗效 [13]，采用多层螺旋CT增强扫描或核磁共振观察患者肿瘤大小以评估治疗效果。完全缓解指病灶完全消失且持续1个月以上；部分缓解指病灶体积缩小幅度超过50%；疾病进展指出现新病灶或原病灶体积缩小幅度低于25%，病变稳定指病灶增大程度未达到疾病进展，减小程度未达部分缓解。总有效率（%）=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100%。疗效评估需要影像科和肿瘤科各2位医师独立评估，如不一致则由科室第3位资深医师独立评估并判定结果。

1.4 随访及预后评价

根治术及辅助治疗结束后开始随访，每3个月患者回院复查一次，复查项目包括体检、肿瘤相关标志物、每3个月一次腹盆腔增强CT、胸部CT平扫（如有头痛等症状加做头部CT），随访终止事件为患者死亡或随访到期（2023年1月）。OS定义为自接受一线化疗开始至患者死亡或末次随访的时间，PFS为患者第1次接受免疫抑制剂治疗开始直至肿瘤进展、死亡或末次随访时间。

1.5 统计学分析

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理分析。用X-tile软件确定预后相关连续变量的最佳截断值，分析患者基线NLR与PFS、OS的相关性。NLR水平与临床病理参数间的关系分析采用χ²或t检验，生存分析采用Kaplan-Meier生存曲线法，生存率差异用Log-Rank检验，影响OS的多因素分析用Cox风险比例回归模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究中回顾分析了168名患者，随访至2023年1月，其中男性110例（65.48%），女性58例（34.52%）；中位年龄为62岁，年龄 ＜62 岁者92例（54.76%），年龄≥62岁者76例（45.24%）；共112例患者发生了疾病进展，无患者接受手术治疗，使用X-tile计算连续变量NLR最佳截断值为2.41。

以NLR=2.41为分界值，将患者分为高NLR组（NLR＞2.41）和低NLR组（NLR≤2.41）。 结果显示，高NLR组患者肿瘤低分化、发生远处转移、CEA＞8 ng/mL和CA125＞35 U/mL的人数明显高于低NLR组，CPS评分明显高于低NLR组（P＜0.05）；但两组患者在性别、年龄、吸烟、饮酒、HP感染、肿瘤部位、分期、病理类型、ECOG评分、PD-1类型和CA199方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 不同血清学NLR水平的患者临床资料比较 [n（%）]

  Table 1.Comparison of clinical data of patients with different serological NLR levels [n (%)]

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2.2 不同NLR分组间疗效

低NLR组患者总有效率明显高于高NLR组（P＜0.05）；联合信迪利单抗和联合替雷利珠单抗的两组患者，疗效差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2。

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  表格2 两组患者治疗效果比较 [n（%）]

  Table 2.Comparison of treatment effects between the two groups [n (%)]

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2.3 PFS

以电话或住院病历资料方式对患者进行随访，随访截止日期为2023年1月。结果分析显示，低NLR组中位PFS为19.3个月，高NLR组中位PFS为13.6个月。不同NLR水平累积PFS率经Log-Rank检验结果显示，低NLR组预测累积PFS率明显高于高NLR组（χ²=7.59，P=0.006）（图1A）。低NLR组中位OS为18.70个月，高NLR组中位OS为14.50个月。不同NLR水平累积OS率经Log-Rank检验结果显示，低NLR组预测累积OS率明显高于高NLR组（χ²=5.15，P=0.023）（图1B）。NLR对晚期胃癌患者预后的预测价值的曲线下面积为0.740，敏感度为81.50%，特异度为69.73%（图1C）。

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  图1 不同NLR水平的患者生存曲线和NLR对患者预后的预测价值分析

  Figure 1.Analysis of the survival curves of patients with different NLR levels and the predictive value of NLR for patient prognosis

  注：A. 患者累积PFS生存曲线分析；B. 患者中位OS生存曲线分析；C. NLR对患者预后的预测价值分析。

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2.4 晚期胃癌患者PFS的单因素及多因素分析

以晚期胃癌患者治疗效果为因变量（赋值：无效/有效=1/0），随访时间为时间变量，以临床疾病特征和NLR为自变量，将单因素Cox回归中有差异因素纳入多因素Cox回归模型。结果显示：单因素Cox回归分析显示肿瘤低分化、发生远处转移、高CPS评分、高NLR、高CEA和高CA125表达与晚期胃癌患者预后不良有关（P ＜0.05）；多因素Cox回归分析显示肿瘤低分化、发生远处转移和高NLR为影响晚期胃癌患者预后不良的危险因素（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 影响患者进展的Cox比例风险模型

  Table 3.Cox proportional risk models affecting patient progression

  注：“-”表示未做统计分析。

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3 讨论

胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤，且早期多隐匿发生、进展快，病死率高[14]。晚期胃癌多以包括化疗、靶向治疗、放疗和免疫治疗的综合治疗为主[15]。目前晚期胃癌患者预后检测的指标较多，如微卫星高度不稳定性、PD-L1[16]等，但价格昂贵且重复性差，很难在临床上大量应用。既往研究发现NLR对临床预测炎症性疾病和肿瘤预后方面存在一定的参考价值[17-18]，本研究以NLR为预测因素研究其对PD-1抑制剂治疗HER2阴性晚期胃癌的预测价值。

已有多项研究报道肿瘤的发生、发展、转移、预后与机体炎症状态及免疫功能密切相关[19- 21]。中性粒细胞通过释放炎性细胞因子（白细胞介素-1、白细胞介素-6）和血管内皮生长因子等趋化因子促进肿瘤细胞的增殖与迁移。而淋巴细胞尤其是CD8⁺T淋巴细胞通过细胞毒效应和分泌细胞因子来清除肿瘤细胞，抑制肿瘤的发生和进展，淋巴细胞计数减少则反映细胞介导的免疫功能受损，抗癌能力减弱[22]。NLR可综合评估外周血中性粒细胞与淋巴细胞间的综合改变，其效果优于单纯的中性粒细胞、淋巴细胞计数。一项对174例晚期胃癌患者的回顾性研究发现，化疗前NLR高的患者OS短，预后差[23]，这与本研究结果相一致，本研究低NLR组中位PFS为高NLR组的1.5倍，中位OS为高NLR的1.3倍，表明高NLR与不良预后相关。有研究认为NLR截断值在2.258时诊断胃癌的敏感性较高[24]，且对区分胃部的良、恶性病变有一定的参考价值[25]。在本研究中，使用耶鲁大学开发的X-tile软件计算NLR最佳截断值为2.41，这与其他消化道肿瘤的报道[26-28]趋势基本一致。Cox多因素生存分析也提示治疗前的NLR水平是影响晚期胃癌患者PD-1接受抑制剂治疗预后的独立危险因素。

除基线NLR外，本研究还发现肿瘤分化和远处转移是患者生存预后的独立危险因素。Yasui等[29]研究218例胃癌患者发现，腺癌NLR水平明显高于腺瘤患者，未分化腺癌患者的NLR显著高于分化腺癌患者。而另有研究发现晚期胃癌患者中NLR的高低与肿瘤分化程度无相关性[30]。本研究结果发现高NLR患者中低分化人数比例明显高于低NLR患者，且低分化患者发生疾病进展的风险是中高分化患者的2.3倍，提示NLR与胃癌肿瘤分化之间的相关性尚有待进一步研究。有研究者将NLR与CT对胃癌病理性淋巴结转移的预测能力进行比较发现，在晚期胃癌患者中，NLR≥1.6时检测淋巴结转移的灵敏度和预测能力高于常规CT诊断[31]。本研究结果显示，高NLR组存在远处转移的患者人数明显高于低NLR组（50.60% vs. 35.71%），存在远处转移患者疾病进展的风险是无远处转移组的2.6倍。ROC分析发现NLR对患者预后有较高的预测价值，且其预测价值高于胃癌组织的单项免疫细胞及其比值 [32]，进一步证明了NLR作为评判胃癌患者预后的指标可能性。

综上所述，胃癌患者治疗前NLR水平、肿瘤分期、是否存在转移与晚期胃癌患者联合治疗预后密切相关，血清NLR对患者预后有一定的预测价值， PD-1抑制剂治疗前较高NLR的胃癌患者预后较差，该指标是影响胃癌患者预后的独立危险因素。NLR较先前的肿瘤相关指标检测成本低、可重复强、检测速度快、应用范围广，对预测胃癌的预后有一定的临床价值。但本研究样本量有限、属于单中心、回顾性研究，存在实验室和生存数据的缺失，使得结果容易出现偏移，后期将通过增加样本量、延长随访时间、设置严格的纳入、排除标准等进一步验证，以期为临床提供一定的理论依据。

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