目的  探讨柴芪宁神安眠汤（CNAD）联合腕踝针（WAA）对心脾两虚慢性失眠（CI）患者的临床疗效。

方法  选取2022年4月至2023年4月北京中医医院怀柔医院诊治的CI患者，并根据随机数字表法，随机纳入艾司唑仑片（ET）组和联合组（CNAD联合WAA），两组分别50例。本研究主要观察结局是临床疗效[采用中医证候积分（TCMSI）评估] 。次要研究结局是治疗前后两组患者认知功能[蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估]、焦虑程度[汉密顿焦虑量表（HAMA）评估]、睡眠质量[匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估]、糖化血清白蛋白（GA）、5-羟色胺（5-HT）、白细胞介素-1β（IL^-1β）和C-反应蛋白（CRP）变化情况。

结果  治疗前，两组患者TCMSI评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，联合组TCMSI评分显著低于ET组（P＜0.05），治疗有效率显著高于ET组（P＜0.05）。治疗前，两组患者MoCA评分、HAMA评分、PSQI评分、血清GA水平、血清5-HT水平、血清IL^-1β水平和血清CRP水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，联合组MoCA评分、血清GA水平和血清5-HT水平显著高于ET组（P＜0.05），而HAMA评分、PSQI评分、血清IL^-1β水平和血清CRP水平显著低于ET组（P＜0.05）。

结论  相对于ET，CNAD联合WAA可显著改善心脾两虚CI患者的失眠症状，提高患者认知功能和睡眠质量，降低焦虑程度，其可能与上调血清5-HT和IL^-1β、抑制体内炎症反应有关。

慢性失眠（chronic insomnia，CI）是一种伴有情绪心理障碍的睡眠紊乱，据流行病学资料统计显示，全球CI发病率在35%至50%之间，我国CI发病率约15%，随着生活节奏加快及社会快速发展，CI发生率逐渐升高[1]，尤其是在老年人群[2]。CI不仅影响了睡眠的昼夜节律，而且增加了多种慢性疾病的发病风险，如2型糖尿病[3]、高血压[4]、心血管疾病[5]等，给患者及家属带来了严重的精神心理负担，严重者危及生命[6]。因此，CI的临床诊治日益凸显其重要性。现阶段，（非）苯二氮䓬类药物[如艾司唑仑片（estazolam tablets，ET）]是治疗CI的主要手段。尽管起效快，近期疗效显著，但易产生药物依赖性，且停药后复发率高，不利于患者远期预后[7]。辨证论治是中医独特优势，从辨证论治角度诊疗疾病往往疗效更佳[8-9]。心脾两虚是CI的常见临床症型，主要症状为头蒙欲睡，睡眠不深，醒后难以复寐 [10]。中医学认为CI与心神功能、脏腑功能及营卫阴阳失调密切相关。基于该理论，柴芪宁神安眠汤（Chaiqi Ningshen Anmian Decoction，CNAD）和腕踝针（wrist ankle acupuncture，WAA）均可用于CI治疗。既往研究表明，CNAD或WAA可改善心脾两虚CI患者临床症状，提升治疗效果，并降低不良反应发生率[10-11]。本研究旨在探究CNAD联合WAA对心脾两虚CI患者的临床疗效，以期为CI临床诊疗提供更多选择。

1 对象与方法

1.1 研究设计

1.1.1 样本量估算

采用两组均等平行1 ∶ 1设计进行样本量估算，计算公式如下[12]：

本研究主要结局指标为治疗有效率，参考既往文献报道[10, 13]，ET组有效率为70%（P₁），联合组有效率为93%（P₂）。本研究取I类错误概率α=0.05，检验效能（1-β）=80%，故μ_α/2=1.96，μ_β=0.84。将上述数值代入公式得出每组样本量为44，考虑10%左右丢失，故最终每组纳入50例患者。

1.1.2 分配隐藏

采用密封信封法对受试者进行分配隐藏，将“0”和“1”两个数字制作成100个随机卡片，装入密封信封，根据卡片上对应的数字分别纳入ET组（0）和联合组（1）。

1.1.3 盲法

本研究未采用盲法。

1.2 研究人群

选取2022年4月至2023年4月北京中医医院怀柔医院脑病科就诊的100例心脾两虚CI 患者为研究对象，纳入标准：①既符合西医CI诊断标准[14]；②符合中医心脾两虚辨证标准 [10]：主症：头蒙欲睡，睡眠不深，醒后难以复寐；次症：头晕目眩、心悸乏力、纳谷不香、面色无华、口淡无味；舌脉：舌质淡、苔薄；脉细弱；③年龄≥18岁，且病程≥2个月；④依从性良好，配合完成整个治疗周期；⑤首次接受抗失眠治疗；⑥自愿参加本研究，并签署研究知情同意书。排除标准：①艾司唑仑、CNAD或WAA禁忌症者；②合并其他类型睡眠疾病或其他原因所致失眠者；③合并严重心脏功能不全、肝功能不全、肾功能不全、恶性肿瘤者；④合并精神疾病，如精神分裂症、抑郁症、躁狂症等；⑤合并意识障碍及重度痴呆者；⑥妊娠期或哺乳期妇女；⑦入组前接受抗失眠治疗者。本研究已通过北京中医医院怀柔医院伦理委员会审批（批件号：2022- 012），所有受试者均签署知情同意书。

1.3 治疗方案

ET组患者予以口服ET（华中药业有限公司，规格：1 mg，批号：20220104）治疗，初始剂量：每次1 mg，po，睡前30 min，并根据患者具体情况调整至每次2 mg，连续2个月。联合组患者在ET组基础上予以CNAD联合WAA治疗，具体如下：

CNAD[10]：①组方：浮小麦25 g、炙黄芪20  g、柴胡15 g、淫羊藿10 g、蝉衣10 g、茯神12 g、丹参12 g、枸杞子12 g、远志8 g、龙眼肉10 g、五味子6 g、磁石12 g、甘草6 g。②煎煮和使用方法：取上述药材加入至清水中，煎煮至300  mL，早晚各1次饭后服用，连续2 个月。

WAA[11]：（1）腕踝针：0.25 mm×25 mm一次性无菌针灸针。（2）进针部位：①腕横纹上两横指，在尺骨尺侧缘与尺侧屈腕肌腱之间凹陷处；②前臂掌侧，腕横纹上两横指，掌长肌腱与桡侧腕屈肌腱之间。（3）操作细节：①对进针部位进行局部消毒；②进针角度：针尖与皮肤呈 30 °；③进针深度：针身外露2 mm；④留针时间：1 h。周一至周五治疗，周末休息，连续2个月。

1.4 观察指标

本研究中临床疗效判定、认知功能、焦虑程度和睡眠质量评估均由北京中医医院怀柔医院脑病科两位副主任职称医师评估，当两者存在分歧时，则由第三者加入共同协商评定。在疗程结束后判定临床疗效。在入组前和疗程结束后进行认知功能、焦虑程度和睡眠质量评估。

1.4.1 主要结局

根据陈妩荻等[10]研究制定心脾两虚CI中医证候积分（Traditional Chinese Medicine Syndrome integral，TCMSI）和疗效标准。TCMSI共包括8项因子，分别为失眠（无= 0；轻度= 2；中度= 4；重度= 6）、多梦易醒（无= 0；轻度= 2；中度= 4；重度= 6）、食少纳呆（无= 0；轻度= 2；中度= 4；重度= 6）、神疲乏力（无= 0；轻度= 2；中度= 4；重度= 6）、心悸（无= 0；轻度= 2；中度= 4；重度= 6）、面色无华（无= 0；轻度= 2；中度= 4；重度=  6）、舌质淡（符合= 3；不符合=  0）和脉细弱（符合= 3；不符合= 0）。总TCMSI为上述8项积分之和，范围0~42分。此外，疗效标准共分为4个等级，具体如下：①治愈：与治疗前比较，总TCMSI下降≥90%，且夜间睡眠时间≥6.5 h或睡眠各项指标恢复正常。② 显效：与治疗前比较，总TCMSI下降≥70%，夜间睡眠时间＜6.5 h，睡眠各项指标显著改善，睡眠深度明显加深。③有效：睡眠各项指标有所改善。④无效：不符合①、②和③的任一标准。

1.4.2 次要结局

1.4.2.1 认知功能、焦虑程度和睡眠质量评估

采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）、汉密顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale，HAMA）和匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI）评估治疗前后心脾两虚CI患者的认知功能、焦虑程度和睡眠质量。①MoCA[15]：MoCA共包括语言、记忆、命名等7个维度，总分30分，分值与认知功能呈正相关，即得分越高表示认知功能越好。②HAMA[16]：HAMA共包括14个条目，每个条目0~4分，总分0~56分，得分越高表示焦虑程度越重。③PSQI[17]：PSQI包括7个维度，18个自评条目，每个条目0~3分，总分0~21分，得分越高表示睡眠质量越差。

1.4.2.2 神经递质因子和炎性因子

治疗前和治疗后，清晨空腹于肘静脉取静脉血5 mL，于北京中医医院怀柔医院检验科完成血清神经递质因子水平[糖化血清白蛋白（glycated albumin，GA）和5-羟色胺（serotonin，5-HT）]和炎性因子[白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）]水平检测。检测方法为酶联免疫吸附法，所用试剂盒均购自于北京索莱宝科技有限公司。

1.5 统计学分析

本研究采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。若符合正态分布，计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对样本t检验。若不符合正态分布，采用中位数和四分位数[M（P₂₅，P₂₅）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，治疗前后比较采用Wilcoxon符号秩检验（配对样本非参数检验）。计数资料以n（%）表示，采用卡方检验比较组间差异。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征

研究供招募100例CI患者，每组各50例。两组CI患者性别、年龄、病程、既往史等基础资料之间差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

• 
  表格1 ET组和联合组基线特征比较

  Table 1.Comparison of baseline characteristics between the ET group and the combination group

  

2.2 临床疗效

治疗前，ET组和联合组患者总TCMSI比较差异无统计学意义（P＞0.05）。经过8周治疗后，两组患者总TCMSI均显著下降（P＜0.05），且联合组下降程度大于ET组（P＜0.05），差异具有统计学意义。具体见表2。

• 
  表格2 ET组和联合组总TCMSI比较（x ± s，分）

  Table 2.Comparison of the total TCMSI in the ET group and the combination group (x ± s, points)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

联合组治疗有效率显著高于ET组，差异具有统计学意义（P ＜0.05）。具体见表3。

• 
  表格3 ET组和联合组临床疗效比较 [n（％）]

  Table 3.Comparison of efficacy in the ET group and the combination group [n(％)]

  

2.3 认知功能、焦虑程度和睡眠质量比较

治疗前，ET组和联合组在MoCA评分、HAMA评分和PSQI评分上差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。治疗后，两组患者MoCA评分较治疗前显著上升，而HAMA评分和PSQI评分较治疗前显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。此外，联合组MoCA评分上升程度大于ET组，而HAMA评分和PSQI评分下降程度大于ET组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体见表4。

• 
  表格4 ET组和联合组认知功能、焦虑程度和睡眠质量比较（x ± s，分）

  Table 4.Comparison of cognitive function, anxiety level, and sleep quality in the ET group and the combination group (x ± s, points)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

2.4 神经递质因子和炎性因子比较

治疗前，血清GA水平、血清5-HT水平、血清IL-1β水平和血清CRP水平在ET组和联合组之间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者血清GA水平和血清5-HT水平显著上升，而血清IL-1β水平和血清CRP水平显著下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。此外，联合组血清GA水平和血清5-HT水平上升程度大于ET组，而血清IL-1β水平和血清CRP水平下降程度大于ET组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。具体见表5。

• 
  表格5 ET组和联合组神经递质因子和炎性因子比较（x ± s）

  Table 5.Comparison of neurotransmitter factors and inflammatory factors in the ET group and the combination group (x ± s)

  注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。

  

3 讨论

依赖性高、不良反应频发、停药后复发等问题，使得艾司唑仑等苯二氮䓬类药物或非苯二氮䓬类药物在临床中的使用受到很大限制。探索新的诊治方案以改善CI临床诊疗现状迫在眉睫。本研究结果表明，CNAD联合WAA可显著降低心脾两虚CI患者的失眠症状，改善期认知功能、焦虑程度和睡眠质量，并上调血清5-HT水平和血清IL-1β水平。

既往多项研究证实，CNAD[10]或WAA[11]可改善心脾两虚CI患者临床症状，提升治疗效果，并降低不良反应发生率，与本研究基本相符。本研究结果显示，治疗后，联合组总TCMSI显著低于ET组，治疗有效率显著高于ET组。上述结果提示CNAD联合WAA可改善心脾两虚CI患者总TCMSI，提升临床疗效。睡眠质量下降是CI患者的突出特征。此外，CI患者往往伴随着明显情绪障碍[18]和认知功能下降[19]，情绪障碍包括如抑郁、焦虑、疲惫等，以焦虑较为显著 [18]。因此，改善睡眠质量、认知功能和焦虑障碍对于CI患者尤为重要。本研究结果表明，治疗后，联合组MoCA评分显著高于ET组，而HAMA评分和PSQI评分显著低于ET组。上述结果提示CNAD联合WAA可提高认知功能、改善焦虑程度和睡眠质量。

多项研究显示神经内分泌失调[20]和炎症反应[21]在CI发生发展中具有重要作用。为了进一步明确CNAD联合WAA治疗CI的可能机制，本研究探究了治疗前后血清神经递质因子（GA和5-HT）和炎性因子（IL-1β和CRP）的变化情况。GA和5-HT均是重要的脑内神经递质，具有促进和改善睡眠作用[22-23]，且在失眠患者中表达下调 [24-25]。本研究结果表明，治疗后，两组患者血清GA和5-HT水平均显著升高，且联合组升高程度高于ET组，该结果提示CNAD和WAA可能是通过调节脑内神经递质改善CI患者临床症状。IL-1β和CRP是临床常用的炎症介质。多项研究表明，血清IL-1β[26]和CRP[27]水平与失眠严重程度呈正相关。此外，与健康对照相比，CI患者血清IL-1β[28]和CRP[29]表达上调。本研究显示，治疗后，联合组血清IL-1β水平和血清CRP水平显著低于ET组，提示CNAD和WAA可降低患者体内炎症反应水平。

综上所述，CNAD联合WAA可显著降低心脾两虚CI患者的失眠症状，改善期认知功能、焦虑程度和睡眠质量，其可能机制与上调血清5-HT和IL-1β、抑制炎症反应有关。本研究仍有一定的局限性：首先，本研究是一个单中心研究，研究结果的可靠性仍需进一步探究；第二，未设置单纯CNAD组和WAA组，CNAD联合WAA对CI患者疗效是否优于任何一种仍需明确。

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