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目的 回顾性分析阿巴西普（ABA）对抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性类风湿性关节炎（RA）的疗效与安全性。
方法 回顾性收集2020年5月至2023年1 月就诊于河北医科大学第二医院风湿免疫科接受ABA治疗的ACPA阳性RA患者，并分析其临床资料，评估12周和24周ABA的疗效与安全性。疗效评估指标包括类风湿关节炎疾病活动评分28（DAS-28）、临床疾病活动性指数（CDAI）和美国类风湿学会RA缓解标准（ACR）。
结果 最终共纳入35例ACPA阳性RA患者。经ABA治疗后，12周DAS-28、CDAI、ACR20、ACR50和ACR70缓解率分别为34.29%、31.43%、60.00%、28.57%和14.29%；24周DAS-28、CDAI、ACR20、ACR50和ACR70缓解率分别为74.29%、82.86%、85.71%、54.29%和31.43%；此外，24周缓解率较12周缓解率显著提高（P＜0.05）。纳入分析的35例患者中，有4例患者出现呼吸道感染，3例患者出现一过性肌酐升高，4 例患者出现血尿酸升高。
结论 在真实世界中，ABA临床缓解率与预期相符，且临床联合用药方案灵活多样，药物安全性高。
类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种滑膜炎为主的慢性、多系统性、自身免疫性疾病，以对称性近端指间关节疼痛肿胀、晨僵等为主要临床特点，严重病变者可发生关节畸形[1-5]。据统计，全球RA发病率约为1%，其1年内致残率和10年内致残率分别高达20%和60%[3]，严重影响RA患者日常生活，并给患者和卫生系统带来严重经济负担[1]。抗环瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinated proteina antibody，ACPA）是RA患者较为特异的自身性抗体，约65% RA患者存在ACPA阳性[6]。研究表明，与ACPA阴性RA患者相比，ACPA阳性RA患者具有疾病进展快、疾病活动度高、关节损伤严重、死亡率高等特点[7-8]。
目前RA尚不能根治，以缓解临床病情或降低疾病活动度为主。传统改善病情抗风湿药物是治疗RA的基石，在RA诱导缓解和维持治疗中发挥重要作用。随着医学不断发展，以肿瘤坏死因子拮抗剂、白细胞介素-6拮抗剂为代表的生物抗风湿药物使RA患者治疗得到显著改善，越来越多RA患者病情得到有效控制，达到临床缓解。然而，在实际临床工作中，仍有部分RA患者在接受生物抗风湿药物治疗后仍未达到疾病缓解，尤其是ACPA阳性RA患者，表现出治疗反应不足，甚至无反应[9-10]。阿巴西普（abatacept，ABA）是一种新型的生物抗风湿药物，属T细胞选择性共刺激免疫调节剂，2005年获得美国FDA批准用于RA治疗[11]。2022欧洲抗风湿病联盟指南推荐，对于一种生物抗风湿药物或传统改善病情抗风湿药物治疗失败RA患者，可考虑使用ABA在内的另外一种生物抗风湿药物[12]。
目前，国内ABA临床用药经验较少，真实世界研究数据几乎为空白。为探索ABA对我国ACPA阳性RA患者临床应用真实现状，本研究对河北医科大学第二医院ACPA阳性RA患者应用ABA情况进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象
回顾性分析2020年5月至2023年1月在河北医科大学第二医院风湿免疫科规律接受ABA治疗的ACPA阳性RA患者临床资料。排除标准：使用ABA不足6个月。本研究经河北医科大学第二医院伦理委员会审核批准（批件号：2023-R581），并豁免知情同意书。
1.2 ABA治疗方案
ABA注射液[（百时美施贵宝控股制药有限公司，规格：125 mg（0.95 mL）/支，批号：ABU7201）]：125 mg/次，皮下注射，每周1次，无用药剂量和用药频率调整。
1.3 疗效评估
采用类风湿关节炎疾病活动评分28（disease activity score-28，DAS-28）[9]、临床疾病活动性指数（clinical disease activity index，CDAI）[13]和美国类风湿学会RA缓解标准（remission criteria of RA，ACR）评估ABA治疗12周和治疗24周的临床疗效。
（1）DAS-28由28个关节压痛数（tender joint count，TJC）、28个关节肿胀数（swollen joint count，SJC）、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、视觉模拟评分（visual analogue scale，VAS），其计算公式为：DAS-28=0.56×+
+0.28×+
0.70×ln（ESR）+ 0.014×VAS。根据得分可分为4个维度：临床缓解（≤2.6分）、低活动度（2.6＜~3.2分）、中度活动（3.2＜~5.1分）和高活动度（＞5.1分）。
（2）CDAI由TJC、SJC、患者整体评估（patient general assessment，PGA）和医生整体评估（doctor general assessment，DGA）组成。其计算公式为CDAI=SJC+TJC+PGA+DGA。可分为4个维度：疾病缓解（≤2.8分）、低活动状态（2.8 ＜~10 分）、中活动状态（10＜~22分）和高活动状态（22 ＜~76分）。
（3）ACR由TJC、SJC、VAS、PGA、DGA、健康评估问卷调查（health assessment questionnaire，HAQ）、炎症标志物[C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和ESR]组成。ACR可分为3个等级：ACR20、ACR50和ACR70，分别表示改善幅度20%、50%和70%。ACR20/50/70定义为TJC和SJC改善幅度≥20%/50%/70%，且VAS、患者整体评估、医生整体评估、HAQ和炎症标志物中任意3个改善幅度≥20%/50%/70%。
1.4 不良事件
评估ABA用药期间感染事件及ABA相关不良反应。ABA用药期间感染事件包括呼吸道感染、泌尿道感染等，ABA相关不良反应包括肌酐升高、骨髓抑制、尿酸升高等。
1.5 数据收集及随访
本文所有数据均通过住院电子病历系统或门诊电子病例系统进行收集。此外，通过住院电子病历系统或门诊电子病例系统对ACPA阳性RA患者进行随访，末次随访时间为2024年1月1日。
1.6 统计学分析
采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。若符合正态分布，计量资料以
表示；若不符合正态分布，以M（P25，P75）表示。计数资料采用n（%）表示，比较采用卡方检验。以P＜0.05为有统计学差异。
2 结果
2.1 一般情况
共纳入35例ACPA阳性的中-重度RA患者，少数患者（17.14%）在接受ABA治疗前应用了生物制剂。基线临床特征如表1所示。
2.2 ABA应用方案
在ABA治疗期间，大多数患者合并应用非甾体类抗炎药（21例，60%）、甲氨蝶呤+来氟米特（16例，45.71%）；少数患者合并应用甲氨蝶呤（7例，20.00%）、来氟米特（1例，2.86%）、羟氯喹（2例，5.71%）、来氟米特+羟氯喹（2例，5.71%）、甲氨蝶呤+羟氯喹（3例，8.57%）。35例患者应用ABA期间，无用药剂量和用药频率调整。具体见表2。
2.3 ABA疗效
2.3.1 ABA疗效
ACPA阳性RA患者在12周和24周DAS-28临床缓解率分别为34.29%和74.29%。CDAI临床缓解率在治疗12周和24周分别为31.43%和82.86%。此外，在ACR20/50/70缓解方面，ABA治疗12周缓解率分别为60.00%、28.57%和14.29%；ABA治疗24周缓解率分别为85.71%、54.29%和31.43%。具体图1~图3。
2.3.2 药物转换
所有患者均未更改ABA治疗方案，连续治疗6个月（24周）。
2.4 安全性
2.4.1 机会性感染
ABA治疗期间，与感染相关不良事件4例，均为呼吸道感染，经抗感染及对症支持治疗后好转，无严重感染事件发生。
2.4.2 不良反应
在随访期间，所有患者均出现血小板轻度下降，但与治疗前比较差异均无统计学意义（P ＞0.05）。3例患者出现一过性肌酐升高，4例患者出现轻度血尿酸升高，均在管床医生指导下治疗好转（对症治疗）。未监测到其余不良反应发生，且无一例患者因不良反应而终止治疗。
3 讨论
根据2022欧洲抗风湿病联盟指南推荐，ABA可用于RA传统治疗或生物抗风湿药物治疗无效的RA患者[12]。本研究中82.86% ACPA阳性中-重度RA患者ABA治疗前未接受其他生物抗风湿药物治疗，提示在真实世界当中，ABA治疗ACPA阳性中-重度RA患者是一种更加有效安全的方案。该结果可能得益于国外临床实验结论。多项研究表明抗肿瘤坏死因子单抗治疗失败的RA患者，接受ABA治疗的大部分RA患者获得临床缓解[14-17]。此外，与其他生物抗风湿药物（阿达木单抗、托珠单抗、英夫利昔单抗）比较，ABA在24周临床缓解率更好 [18-19]。此外，上述分析也进一步表明，在真实世界诊疗过程中，临床医师对于ACPA阳性中-重度RA患者治疗思路已转化为降阶梯策略。然而，目前研究主要基于升阶梯策略开展，缺乏升阶梯策略和降阶梯策略在ACPA阳性中-重度RA患者疗效差异，仍需进一步探索[20]。
既往研究表明，与单独应用甲氨蝶呤或ABA比较，ABA联合甲氨蝶呤治疗RA临床缓解率更高[21]。此外，Alten等[22]研究表明，ABA联合一种非甲氨蝶呤传统抗风湿药物疗效与ABA联合甲氨蝶呤疗效相当。在本研究中，88.57%的ACPA阳性中-重度RA患者均在ABA治疗基础上，联合一种或两种传统抗风湿药物，表明真实世界临床医生在决策ACPA阳性中-重度RA患者治疗时，更加倾向于联合用药方案，以提供治疗效果。
在临床缓解率方面，本研究结果表明随着时间的增加，DAS-28、CR20、CR50和CR70缓解率显著升高，与既往研究一致[17]。既往研究表明，ABA与心血管疾病、肿瘤、感染等发生密切相关，这影响着真实世界临床医生的治疗决策[22]。与传统抗风湿药物和其他生物抗风湿药物相比，ABA感染发生率更低，且不增加额外感染风险[23-24]。本真实世界数据表明，所有RA患者在治疗期间均发生血小板下降，但由于存在联用情况，是否与ABA直接相关尚不清楚。此外，3例患者出现一过性肌酐升高，4例患者出现血尿酸升高，均在管床医生指导下治疗好转。未监测到其余不良反应发生。上述结果表明，ABA在真实世界中具有可靠的安全性。
综上所述，在真实世界中，ABA可用于传统风湿药物或生物抗风湿药物治疗失败的ACPA阳性中-重度RA患者（DAS评分≥3.2分）。此外，ABA在真实世界中临床缓解率和安全性均与预期相符。然而，本研究是一个单中心、小样本量的回顾性研究，更多用药经验及真实世界数据有待前瞻性多中心真实世界临床研究验证。
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