目的  系统评估抗纤维蛋白溶解药物在儿童心肺转流的心脏手术中的止血功效的有效性及安全性。

方法  系统性检索PubMed、Embase和The Cochrane Library数据库，搜集所有采用抗纤维蛋白溶解药物在儿童心肺转流的心脏外科手术中应用的随机对照试验（RCT），检索时间从1980年1月1日至2023年10月14日。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。

结果  共纳入20篇研究23个RCT，其中涉及抑肽酶9篇，氨甲环酸10篇，氨基己酸4篇。Meta分析结果显示，与对照组相比，所有使用抗纤维蛋白溶解药物（抑肽酶、氨甲环酸、氨基己酸）的试验组可显著降低术后24 h的出血量、输血量（P＜0.05）；但两组血栓、死亡发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  抗纤维蛋白溶解药物在儿童心肺转流的心脏外科手术上具有止血作用。因相关的儿童研究证据较少，需进行大量的对比试验来评估这些药物相关的安全性以及适当的用药方案。

接受体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）心脏手术的儿童存在一定的出血风险，此外，还会出现伴有相关血流动力学不稳定、胸骨闭合延迟以及输血需求增加等临床问题[1]。与成人不同，儿童的纤维蛋白水平以及一些生理的抗凝血剂较低。此外，儿童接受CPB心脏手术后会出现血液稀释较大及血液暴露会导致患儿的血小板活化、数目及凝血功能下降，从而降低了纤维蛋白水平和纤溶的活性，增加患儿手术出血风险 [2-3]。

抗纤溶药物主要是用于减少术后的出血风险，对于婴儿/新生儿而言，很难从成年人推算出纤溶药物对于儿童的功效[4]。研究表明，抑肽酶、氨甲环酸和氨基己酸可以减少儿童心脏外科手术后的出血量和输血量，但相关的儿童证据较少且不充足[5-6]。本研究旨在于通过评估抗纤维蛋白药物对儿童CPB心脏手术后24 h内的止血效果分析，以为临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

研究对象：接受CPB的儿童（＜18岁）。

干预措施：注射抗纤维蛋白溶解的药物，包括抑肽酶、氨甲环酸或氨基己酸，不限剂量。

对照措施：注射等量生理盐水（0.9% NaCl）或使用安慰剂。

结局指标：术后24 h出血量、术后24 h输血量、死亡率及血栓，其中，术后24 h出血量为主要结局指标，其他均为次要结局指标。

1.1.2 排除标准

有遗传的血液疾病、镰状细胞疾病或其他血液方面疾病患者的研究，结局数据无法获取研究。

1.2 检索策略

系统性检索PubMed、Embase和The Cochrane Library数据库，检索符合条件的研究。检索时限从1980年1月1日至2023年10月14日。检索采取主题词和自由词相结合的方式，此外，追溯纳入文章的参考文献以补充获取相关资料。英文检索词包括：Cardiac Surgical Procedures、Thoracic Surgery、Cardiac Surgery、Cardiopulmonary Bypass、Antifibrinolytic Drugs、Aprotinin、Tranexamic acid、Aminocaproic acid及Pediatric等。以PubMed为例，具体检索式见框1。

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  框图1 PubMed检索式

  Box 1.Search strategy of PubMed

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1.3 文献筛查与资料提取

由两名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协调解决。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者的年龄和体重等；③干预措施的具体细节等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标和结局测量数据。

1.4 质量评价

采用随机试验的Cochrane偏倚风险评估工具（ROB-2）对纳入的RCT进行质量评价。根据随机化过程产生的偏倚、与预期干预措施的偏差、结局数据缺失导致的偏倚、结局的测量、报告结果的选择和总体偏倚风险评估纳入文献的偏倚风险，每项偏倚风险被分为高、中、低或不明确。由两名作者独立进行评估，分歧以协商一致的方式解决。

1.5 统计学分析

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。计数资料，采用相对危险度（relative risk，RR）为效应指标；计量资料，采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和95%Cl。通过I2值对纳入研究的质异性进行判断。若各研究结果间质异性检测I2＜40%，则采用固定效应模型；否则，采用随机效应模型。若各研究结果间质异性检测I2≥40%，则进一步分析质异性来源，在排除明显临床质异性的影响后，采用随机效应模型进行Meta分析。药物类型作为主要异质性来源，并进行亚组分析。对于纳入研究超过10个结局，采用漏斗图进行发表偏倚检测。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检出相关文献993篇，根据纳排标准经逐层筛选后，最终纳入20篇文献，共23个研究。其中使用抑肽酶的研究9个[6-14]，使用氨甲环酸的研究10个[7, 15-23]，以及使用氨基己酸的研究4个[8, 18, 24-25]。

2.2 纳入研究基本特征

表1显示为纳入研究的基本特征信息。纳入研究主要采用大剂量给药，持续输注或既大剂量给药又持续输注3种给药方案。纳入研究显示抑肽酶的积累使用量在20 000~140 000 KUI/ kg之间，氨甲环酸的积累使用量在18~300 mg/kg之间。3项氨基己酸研究的积累使用量约为300 mg/kg[8,  18, 24]，另一项氨基己酸研究额外在患儿CPB手术期间持续输注氨基己酸药物导致氨基己酸平均积累使用量高达500 mg/kg[25]。

2.3 质量评价

纳入的研究总体上的方法学质量为低到中等，抑肽酶9项研究中有4项[7-8, 12, 14]处于高偏倚风险，2项处于低偏倚风险；氨甲环酸10 项研究中有6项[7, 17-20, 22]处于高偏倚风险，只有1项研究[23]出现低偏倚风险；氨基己酸4项研究中有2 项[18, 25]处于高偏倚风险。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 术后24 h失血量

20项研究[6-25]包含1 742例患者（使用抗纤维蛋白溶解药物患者965例，使用安慰剂患者777例）报道了术后24 h失血量结局。随机效应模型Meta分析结果显示，采用抗纤维蛋白溶解的药物可显著降低CPB患儿术后24 h出血量（P ＜0.001），见表2。

根据不同抗纤维蛋白溶解药物进行亚组分析。8个研究[6-13]采用了抑肽酶药物，随机效应模型Meta分析结果显示，抑肽酶组术后24 h出血量减少了6.03 mL/kg [95%CI（-9.09 ，-2.98），P＜0.001]。9个研究[7, 15-19, 21-23]采用了氨甲环酸药物，随机效应模型Meta分析结果显示，氨甲环酸组术后24 h出血量减少了9.03 mL/kg [95%CI（-11.27，-6.79），P＜0.001）]。3 个研究[8, 18, 24]采用了氨基己酸药物，随机效应模型Meta分析结果显示，氨基己酸组术后24 h出血量减少了10.52 mL/ kg[95%CI（-21.07，-0.03），P=0.05]，见表1。

2.4.2 术后24 h输血量

10项研究[7-10, 13, 17-18, 22, 24-25]包含1 348例患者（使用抗纤维蛋白溶解药物的患者748例，使用安慰剂的患者600例）报道了术后24 h输血量结局。随机效应模型Meta分析结果显示，采用抗纤维蛋白溶解的药物可显著减少CPB患儿术后24 h RBC的输血量[MD=6.37，95%CI（-8.38，-4.36），P＜0.001]，见表1。

不根据不同抗纤维蛋白溶解药物进行亚组分析。5个研究[7-10, 13]采用了抑肽酶药物，随机效应模型Meta分析结果显示，抑肽酶组术后24  h减少3.84 mL/kg RBC的输血量95%CI(-6.19，-1.49)，P=0.001]。4个研究[7, 17-18, 22]采用了氨甲环酸药物，随机效应模型Meta分析结果表显示，氨甲环酸组术后24 h减少5.16 mL/kg RBC的输血量[95%CI（-6.75，-3.56），P＜0.001]。4 个研究[8, 18, 24-25]采用了氨基己酸药物，随机效应模型Meta分析结果表显示，氨基己酸组术后24  h减少8.48 mL/kg RBC的输血量[95%CI（-12.60，- 4.36），P＜0.001]，见表1。

2.4.3 血栓发生率

共4个研究[14, 20-22]344例患者（使用抗纤维蛋白溶解药物的患者192例，使用安慰剂的患者152例）报告了术后血栓结局。其中，2项研究[20-21]的血栓发生数为0。随机效应模型Meta分析结果表显示，与抗纤维蛋白溶解药物组相比，安慰剂组的胸部再探查发生率更高，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.4.4 死亡率

共5个研究[6-7, 10, 14, 25]包含307例  患者（使用抗纤维蛋白溶解药物的患者182例，使用安慰剂的患者125例）报告死亡人数结局。随机效应模型Meta分析结果表显示，与抗纤维蛋白溶解药物组相比，安慰剂组的死亡发生率更高，但差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

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  表格1 纳入研究基本信息

  Table 1.Basic characteristics of included studies

  注：TXA：氨甲环酸；EACA：氨基己酸；BSA：体表面积。

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  表格2 Meta分析结果表

  Table 2.Result of Meta-analysis

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2.5 发表偏倚

对术后24 h失血量、术后24 h输血量及胸腔再探查3个结局进行发表偏倚分析，漏斗图显示基本对称，未发现发表偏倚。见图1。

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  图1 漏斗图

  Figure 1.Funnel plot

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3 讨论

本研究发现，采用抗纤维蛋白溶解的药物可在一定程度上减少CPB患儿术后24 h失血量和RBC输血量。此外，还能减少心脏外科手术中需接受胸部再探查的发生率。然而，并无研究说明3种抗纤溶药物在改善血栓栓塞及肾脏或神经功能障碍方面具有显著差异。

抑肽蛋白和赖氨酸类似物在减少成人术后失血方面的疗效已经得到了证实[4, 26-27]。虽然相关儿童心脏外科手术随机对照试验较少，但通常与成年人的临床研究结果类似。Schouten等[28]通过Meta分析评估了3种抗纤维蛋白溶解的药物，发现两种药物在减少输血需求方面的疗效相似。研究表明氨甲环酸能有效减少CPB患儿术后出血量，而有关抑肽酶和氨基己酸的数据异质性较大，无法进行Meta回归分析。所纳入研究合并的结果表明，3种抗纤维蛋白溶解的药物均能改善术后24 h失血量，术后24 h 的RBC输入量和手术再探查的临床结局。此外，类似于既往的研究结果，使用抑肽酶和氨基己酸药物的术后24 h失血量结局异质性较高，采取相关临床决策时应谨慎。

由于儿童的药动学数据较少，且在成年人中显示出较大差异，研究中药物剂量的可变性较大。注射高剂量抑肽酶的临床结局有所不同，可能只对高危儿童有效用[10, 29]。婴儿氨基己酸的给药评估显示，在整个CPB中使用维持输注的更高累积剂量（大于300 mg/kg）最有效，并且得到了该年龄组的药动学数据的支持[25]。然而，对于新生儿来说，药动学研究显示最低有效浓度较低，氨基己酸清除率降低，这与新生儿纤维蛋白溶解系统不成熟一致。此外，氨甲环酸的儿童药代动力学数据显示，在整个儿童CPB手术过程中，不同的给药方案导致了氨甲环酸的使用浓度变化范围大且相关峰值浓度高。因此，有建议减少用药方案，并对不同年龄组的儿童氨甲环酸的使用量个体化。而该观点与本研究分析一致，不支持高剂量减少CPB患儿术后失血量。

本研究存在一定的局限性：一方面纳入研究的数量和规模较小，尤其与先前发表的Meta分析相比，纳入的新研究数量较少，通常不足以证实抗纤溶药物在死亡人数上的显著差异；另一方面，各药物剂量差异大，由于安全性数据较少且异质性大，不适合进行Mate分析，需要进一步的药代动力学和药效学研究，以提高对接受CPB心脏手术的儿童的年龄特异性最低有效药物浓度和最佳给药方案的认识。

综上所述，本研究发现抗纤维蛋白溶解药物（抑肽酶、氨甲环酸和氨基己酸）对儿童心肺转流的心脏手术中的止血安全且有效。

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