目的  分析替雷利珠单抗（TIS）联合索拉非尼（SRF）一线治疗方案对不可切除肝细胞性肝癌（HCC）的临床疗效和安全性。

方法  回顾性分析2020年1月至2023年1月浙江大学医学院附属金华医院及树兰（杭州）医院诊治的不可切除HCC患者的临床资料。根据诊疗方案分为联合组（TIS联合SRF）和对照组（SRF）。研究主要观察指标为客观反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。此外，关注治疗过程中不良反应发生情况评估安全性。

结果  研究共纳入患者61例，联合组31例、对照组30例。两组ORR差异无统计学意义（P＞0.05），而联合组DCR显著高于对照组（P＜0.05）。生存分析表明联合组中位PFS、中位OS显著高于对照组（P＜0.05）。安全性方面，两组手足综合症、转氨酶升高、食欲减退、蛋白尿、皮疹、腹泻、血小板减少和乏力发生率差异无统计学意义（P＞0.05）；而联合组发生甲状腺功能减退8例（25.81%），毛细血管增生4例（12.90%），对照组未发生甲状腺功能减退和毛细血管增生。此外，无患者因不良反应死亡或中止治疗。

结论  较单药SRF比较，TIS联合SRF一线方案治疗不可切除HCC可提高DCR，延长中位PFS和OS，且安全性良好。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的肝癌病理类型[1-3]，也是全球癌症相关死亡的主要原因[4]。由于早期症状不典型，大多数患者确诊多为晚期或发生转移[5]，失去了根治性手术机会[6]，预后较差[7]。如何有效改善晚期HCC患者预后一直是临床诊疗的重点问题。

索拉非尼（sorafenib，SRF）、仑伐替尼等酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗等均是晚期HCC系统治疗的一线方案[8]。根据IMbrave-150试验结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗为不可切除晚期HCC首选一线方案[9]。单药TKIs常用于血管内皮生长抑制剂禁忌证的不可切除晚期HCC患者[10]。然而，单药TKIs往往会出现腹泻、疲劳等不良事件，影响患者的生活与治疗，甚至可能导致停药[11]。此外，单药TKIs长期治疗可导致耐药，临床效益有限[12]。因此，联合用药克服了耐药性限制，可能对患者更加有效[13]。

SRF是一种常见TIKs，已在不可切除HCC中广泛应用。替雷利珠单抗（tislelizumab，TIS）是一种对PD-1具有高亲和力的特异性单克隆抗体，在肺癌[14]、肝癌[15-16]、食管癌[17]等实体肿瘤中展示出显著疗效和可耐受的安全性。RATIONALE-208试验结果显示，TIS治疗不可切除HCC中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）分别为2.7个月和13.2个月[18]。此外，与单药SRF比较，PD-1/PD-L1药物联合SRF一线方案治疗不可切除HCC疗效更好，安全性更高 [12, 19]。然而，关于免疫检查点抑制剂联合SRF一线方案治疗不可切除晚期HCC的真实世界数据仍有限，需要进一步探究以改善不可切除晚期HCC患者的治疗现状。本研究拟通过回顾性研究，分析TIS联合SRF一线方案治疗不可切除肝细胞癌的疗效和安全性，以期为晚期不可切除HCC患者诊疗提供参考依据和循证基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究是一个双中心回顾性分析研究，选取2020年1月至2023年1月浙江大学附属金华医院和树兰（杭州）医院诊治的不可切除HCC患者资料。根据一线治疗方案分为联合组和对照组。纳入标准：①经组织病理学证实为HCC，且不符合手术切除适应症；②年龄≥18周岁；③Child-Pugh A级，且存在至少1个可测量病灶；④东部肿瘤协助组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分为0或1分；⑤Child-Pugh A级，且存在至少1个可测量病灶；⑥肝癌巴塞罗那（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）分期为B级或C级；⑦不符合手术治疗或局部治疗适应症或局部治疗后疾病进展。排除标准：①合并其他恶性肿瘤、严重全身感染或感染未控制、自身免疫性疾病或高血压未能控制者；②严重肝、肾、凝血功能障碍者；③临床资料缺失者；④无法评价疗效者；⑤同时接受本研究方案以外的抗肿瘤治疗。本研究经浙江大学附属金华医院医学伦理委员会[批件号：（2023）伦审第（228）号）]和树兰（杭州）医院医学伦理委员会（批件号：KY2024042）批准，并豁免知情同意。

1.2 抗肿瘤方案

对照组不可切除HCC患者口服苯磺酸索拉非尼（Bayer Schering Pharma AG，规格：200 mg，批号：BXK2US1）400 mg，bid，直至疾病进展或不可耐受毒副作用。联合组口服苯磺酸索拉非尼（同上）及静脉滴注替雷利珠单抗[百济神州（上海）生物科技有限公司,规格：200 mg，批号：RG20220804] 200 mg，Q3W，直至疾病进展或不可耐受的毒副作用。

1.3 资料收集

通过电子病例系统收集不可切除HCC患者的年龄、性别、ECOG评分、BCLC分期、既往史[乙型病毒性肝炎感染、手术史和TCAE（transcathter arterial chemoembolization）治疗史]、甲胎蛋白、影像学资料（用于判断是否血管侵犯或远处转移）。

1.4 疗效评估及随访

（1）根据实体肿瘤1.1版（RECIST v1.1）反应评价标准评估客观反应率（objective response rate，ORR）和疾病控制率（disease control rate，DCR）。完全缓解（complete response，CR）定义为所有靶病灶完全消失，所有目标结节须缩小至正常大小（短轴＜10 mm）。部分缓解（partial response，PR）定义为与基线相比，所有可测量靶病灶的直径总和缩小幅度≥30%。疾病稳定（stable disease，SD）定义为靶病灶直径减少的程度未达到PR，增加的程度未达到疾病进展（progressive disease，PD），即介于两者之间。PD定义为靶病灶直径之和超过参考值的20%或以上，且绝对值增加至少5 mm。ORR=（CR+PR） /（CR+PR+SD+PD），DCR=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。

（2）PFS：从治疗开始至疾病进展、死亡或随访结束的时间。

（3）OS：从治疗开始至任何原因死亡或随访结束的时间。

（4）随访：从治疗开始，每2个治疗周期行CT、磁共振成像、血常规、肝肾功能、电解质、心电图等检查。随访形式为门诊或电话。末次随访时间截止至2024年5月1日。删失定义为从治疗开始至末次随访时间仍未达到随访终点。

1.5 安全性评估

根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准5.0版（NCI CTCAE v5.0）进行安全性评估。

1.6 统计学分析

数据统计分析和图形绘制通过R 4.2.0软件完成。计量资料以表示，组间比较通过独立样本t检验进行；治疗前后的比较，采用配对样本t检验。计数资料以n（%）描述，使用χ²检验或Fisher精确检验。生存曲线采用Kaplan-Meier法绘制，并用Log-rank检验。以P ＜  0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究共纳入患者61例，联合组31例，对照组30例。两组年龄、性别、体重指数等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 一般资料比较

  Table 1.Comparison of the general data

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2.2 疗效评估

联合组和对照组ORR差异无统计学意义（P ＞0.05），但联合组DCR显著高于对照组（P ＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 近期疗效比较[n（%）]

  Table 2.Comparison of the recent efficacy [n (%)]

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2.3 预后评估

联合组和对照组分别死亡15人和17人。生存分析表明联合组中位PFS（10.99个月）和中位OS（19.16个月）显著高于对照组的中位PFS（6.50个月）和中位OS（14.44个月）。具体见图1和图2。

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  图1 PFS比较

  Figure 1.Comparison of PFS

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  图2 OS比较

  Figure 2.Comparison of OS

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2.4 安全性评估

两组患者不良反应经对症治疗后均好转，无患者因不良反应死亡或中止治疗。联合组和对照组不良反应比例相似，差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表3。

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  表格3 不良反应比较 [n（%）]

  Table 3.Comparison of adverse effects [n (%)]

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3 讨论

随着TKIs获批应用，晚期不可切除HCC治疗迎来了分子靶向治疗时代，在一定程度上延长了晚期不可切除HCC患者的OS。但TKIs耐药性仍是晚期不可切除HCC患者治疗过程中的严重阻碍。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的出现给晚期不可切除HCC的治疗提供新方案。单药ICIs或TKIs联合ICIs一线方案治疗晚期不可切除HCC已逐渐替代单药TKIs治疗，成为新的首选方案。虽然目前大多数研究均是随机对照试验报道，但关于TKIs联合ICIs一线方案治疗晚期不可切除HCC数据仍然有限。本研究旨在评估TIS联合SRF治疗晚期不可切除HCC患者的临床疗效和安全性，以期为TKIs联合ICIs方案治疗不可切除HCC提供参考。

既往研究表明，ICIs联合TIKs治疗晚期HCC患者的ORR和DCR分别为18.9%~34.6%和51.3%~76.9%[12, 19]，与本研究结果基本相符（ORR和DCR分别为25.81%和58.06%）。进一步分析表明，两组ORR比较差异无统计学意义，与既往研究大致相符[12, 19]，提示TIS联合SRF一线治疗方案不能改善不可切除HCC患者客观缓解率。此外，联合组DCR显著高于对照组DCR（58.06% vs. 30.00%），提示与单药SRF比较，TIS联合SRF一线治疗方案可提升晚期不可切除HCC患者疾病控制率。上述结果可能与联合用药方案克服了耐药限制性有关。然而，张玉迪[12]和李飞扬[19]的研究表明，与单药TIKs比较，ICIs联合TIKs一线治疗方案的DCR并无显著改善。不同的研究结果可能是由混杂因素所致。在上述两项研究中，研究者并未区分ICIs和TIKs类别，这可能是导致结果不一致的原因所在。未来应该进行更加细致化研究，对ICIs和TIKs进行亚组分析，以明确ICIs联合TIKs对晚期HCC患者ORR和DCR的具体影响。

SHARP试验表明，与安慰剂比较，SRF治疗晚期HCC的中位OS为10.7个月[20]。 IMbrave-150临床试验显示单药SRF治疗晚期HCC中位PFS和OS分别为4.3个月和13.4个月 [9]。RATIONALE-301试验显示单药SRF治疗晚期HCC中位PFS和OS分别为3.4个月和14.1个月[21]。在本研究中，单药SRF一线方案治疗不可切除HCC的mPFS和中位OS分别为6.50个月和14.44个月，均略高于SHARP、IMbrave-150和RATIONALE-301研究结果。其可能原因跟本研究样本量较少有关，未来应进一步扩大样本量进行深入研究。此外，IMbrave-150试验数据显示 [9]，TIS联合贝伐珠单抗治疗晚期HCC患者的中位PFS和中位OS分别为6.9 个月和19.2个月，与本研究TIS联合SRF治疗结果接近。本研究中中位PFS结果较IMbrave-150试验数据延长4个月，该结果提示TIS联合SRF在特定情况下可能是血管生成因子抑制剂禁忌证晚期HCC患者一种有前景的治疗选择。但本研究样本量较少，结果可靠性仍需进一步验证。进一步分析表明，与对照组比较，联合组中位PFS和中位OS显著延长，与既往研究结果基本相符[12, 19]。在安全性方面，联合组和对照组不良反应未见明显差异，且绝大多数不良反应通过对症支持治疗均好转，提示TIS联合SRF一线方案治疗不可切除HCC总体安全良好。

综上所述，TIS联合SRF一线方案治疗不可切除HCC优于单药SRF可提高DCR，显示出改善生存结局的潜力，且安全性良好。但本研究存在以下不足：第一，回顾性研究可能存在选择偏倚；第二，样本量较小，结果稳定性仍需进一步探究；第三，未设置单药TIS治疗组，TIS联合SRF疗效是否优于单药TIS尚不清楚。未来，更大规模、更长时间的随机对照试验将有助于更全面地评估TIS联合SRF一线方案对不可切除HCC患者生存结局的影响。

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