目的 探究低分子肝素(LMWH)联合医护一体化快速康复外科(ERAS)干预对结直肠癌(CRC)术后下肢深静脉血栓(DVT)的预防效果。
方法 回顾性收集2021年1月至2023年10月杭州市中医院CRC术后患者,根据干预方式分为联合干预组(LMWH联合ERAS)和对照组(LMWH)。本研究主要观察指标为下肢DVT的发生率。次要观察指标为干预前后凝血指标[D-二聚体(D-D)、凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)和纤维蛋白原(Fib)]变化;双侧腘静脉、髂外静脉和股静脉血流速度;术后肛门排气恢复时间、进食时间、下床活动时间和住院时间;术后并发症率和药物不良反应率。
结果 研究共纳入患者110例,联合干预组和对照组各55例。两组患者的基线资料、干预前凝血相关指标及下肢静脉血流速度差异无统计学意义(P>0.05);干预7 d和14 d后,两组患者的TT、PT、APTT和Fib均干预前较升高,D-D水平较干预前下降(P <0.05)。两组的TT、PT和APTT差异无统计学意义(P>0.05),但联合干预组D-D水平较对照组下降(P<0.05),Fib水平较对照组升高(P<0.05)。干预14 d后,联合干预组的双侧腘静脉、髂外静脉和股静脉血流速度高于对照组(P<0.05);DVT的发生率更低(1.82% vs. 7.27%),但差异无统计学意义(P=0.363)。联合干预组的术后肛门排气恢复时间、进食时间、下床活动时间和住院时间较观察组缩短(P<0.05)。两组患者在术后并发症和LMWH不良反应的发生率上差异无统计学意义(P>0.05)。结 论 LMWH联合ERAS干预可以有效改善CRC术后患者高凝状态,提高下肢静脉血流速度,减少DVT发生率,促进术后康复,并具有较好的安全性。
结 论 LMWH联合ERAS干预可以有效改善CRC术后患者高凝状态,提高下肢静脉血流速度,减少DVT发生率,促进术后康复,并具有较好的安全性。
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是我国常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中位居第三[1]。腹腔镜手术是早中期CRC患者的一线治疗手段,可显著改善患者的生存质量与预后。但术后并发症对CRC术后患者生存质量及预后造成严重影响,以下肢深静脉血栓(deep vein thrombosis,DVT)形成较为常见 [2]。据统计,在无任何干预情况下,CRC术后患者DVT发生率为11.2%~40.0%[3-4]。此外,既往研究显示,82.5% CRC术后患者为静脉血栓栓塞的高风险人群,但仅有24.3% CRC术后患者接受了预防性治疗[4]。因此,选择安全、有效的预防手段对减少CRC术后患者的DVT发生率至关重要。
低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)在临床实践中已成为预防腹部肿瘤术后患者发生DVT的一线预防手段,并具有较好的安全性[5-7]。然而,针对合并复杂危险因素的CRC术后患者,单纯LMWH治疗往往预防效果欠佳。CRC术后患者出现术后DVT的危险因素包括:高龄(≥70岁)、下肢静脉曲张病史、心功能不全、女性、术前肠梗阻、术前血/柏油样便、麻醉时间超过180 min、恶性肿瘤高凝状态、术后下肢活动不足、较长的手术时间和术后长期卧床等[3-4, 8]。为了尽可能减少这些危险因素带来的影响,需要在围手术期对CRC术后患者进行个体化评估,各级医护人员协同合作,针对潜在的危险因素进行积极地干预。
医护一体化快速康复外科(enhanced recovery after surgery,ERAS)干预是医生、护士和康复治疗师共同根据循证医学证据,对围术期的干预措施进行优化,并提供医学教育和疾病相关知识,从而促进患者更快地康复[9-11]。在预防CRC术后患者DVT上,ERAS干预可为患者提供术前心肺功能评估、改善基础疾病情况、围手术期的营养支持、镇痛管理、心理支持、术后下肢肢体康复与早期活动和肝素药物治疗知识宣传等[12-13]。既往研究显示ERAS干预可减少DVT高危因素对CRC术后患者的影响,并且联合LMWH可以有效减少CRC术后患者DVT的发生率,并促进早期康复[14]。本研究旨在探索LMWH联合ERAS干预对预防CRC术后下肢DVT的效果。
1 资料与方法
1.1 研究设计
本研究为回顾性研究,研究方案与知情同意书均经杭州市中医院伦理委员会审查通过(批件号:202403005)。回顾性收集2021年1 月至2023年10月于杭州市中医院肿瘤科及普外科住院的CRC术后患者,根据每位患者接受的干预方式不同,分为:①联合干预组:患者在住院期间接受LMWH皮下注射,并联合ERAS干预;② 对照组:患者在住院期间仅接受LMWH皮下注射。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
①根据《国家卫健委中国结直肠癌诊疗规范(2023版)》[15]的诊断标准,结合相关临床表现、影像学表现、实验室检查以及组织病理学检查首次确诊为结直肠癌;②根据《腹腔镜结直肠癌根治术操作指南(2023版)》[16]的手术适应症,结直肠癌患者接受结直肠癌根治术;③患者术前凝血功能和下肢静脉彩超正常;④既往未使用过LMWH。
1.2.2 排除标准
①根据《下肢深静脉血栓形成后综合征腔内治疗专家共识》[17]的DVT诊断标准,排除在术前存在DVT以及血栓机化的患者;②对于LMWH存在过敏或其他使用禁忌症(如:LMWH相关血小板减少);③存在其他出凝血障碍性疾病,如:易栓症、血友病、过敏性紫癜、自身免疫性血小板减少症等;④使用口服抗血小板或抗凝药物,如:阿司匹林肠溶片、华法林、利伐沙班等;⑤依从性差,不能配合完成抽血及检查;⑥存在远处转移等无结直肠癌根治术手术指征以及术前使用化疗药物的患者;⑦具有严重心、肝、肾等重大器官功能障碍病史;⑧使用LMWH后出现严重不良反应,如:颅内出血、腹腔出血、皮下血肿、血小板减少等;⑨既往存在下肢DVT;⑩妊娠状态。
1.3 方法
联合干预组和对照组患者均使用依诺肝素钠注射液(苏州二叶制药,规格:6 000 IU/支,批号:20216248),术后当天皮下注射依诺肝素注射3 000 IU,术后第2天起每天皮下注射6 000 IU依诺肝素钠注射液,qd,连续治疗14 d。针对联合干预组,采用ERAS干预。包括:①成立ERAS小组,整合医生、麻醉师、护士、营养师、康复师、检验科医师和超声医师,对患者进行个体化评估,分析个体潜在的危险因素,针对术前、术中以及术后3个阶段制定综合诊疗计划。②术前干预:向患者介绍并解释结直肠癌及DVT的病因;了解结直肠癌根治术的目的和预期效果,减少不必要的焦虑和恐惧,说明术后并发症及应对措施;鼓励患者进行沟通交流,增强患者对治疗的信心;积极完善腹部手术术前准备,术前排空膀胱、禁食和口服聚乙二醇电解质散剂等措施;选择合适的麻醉药物和麻醉方式,以及确定麻醉深度和持续时间。③术中干预:在术中在保证无菌的前提下,使用下肢加压袜或气囊以促进血液循环;术中医疗团队高效协作,减少不必要的延误和错误,缩短麻醉时间;选择最小侵入性的手术技术可以减少麻醉时间和手术创伤;监测患者的麻醉深度和生命体征,避免麻醉时间过长或过短;保持患者术中核心体温在36~36.5 ℃范围内。④术后干预:根据患者的疼痛程度和个体情况,采取合适的疼痛管理措施,包括口服镇痛药物、自控式硬膜外镇痛泵镇痛等;胃肠道恢复上,咀嚼口香糖减少术后胃肠功能的延迟恢复,肠鸣音恢复后给予清流质、流质和半流质。随着好转可过渡到普通饮食,但需要根据患者的营养状况和消化功能进行动态评估和调整。术后早期进行康复训练可以促进患者的康复,包括床上翻身、早期起床、行走训练、呼吸锻炼和肌肉强化等。医疗团队会提供情绪支持和心理咨询服务,帮助患者应对手术后的情绪波动,促进其心理康复;密切监测患者的术后情况,及时发现并处理术后可能出现的并发症,如感染、出血、肠梗阻等;术后48 h内,经过康复治疗师评估后,确保具有良好的膀胱功能后拔除尿管,协助其下床小便;制定家庭医疗服务计划,并结合定期复诊可以及时评估患者的康复情况,包括门诊复诊和线上远程复诊。医疗团队会根据患者的术后恢复情况,调整治疗方案,确保患者的远期康复进程顺利进行。
1.4 观察指标
1.4.1 出凝血相关指标
患者住院期间,于干预前、干预后第7 d和干预后第14 d,分别采集两组患者空腹肘静脉血5 mL,于我院检验科进行凝血功能检测(RAC050 全自动凝血分析仪,Rayto)。检测指标包括:D-二聚体(D-dimer,D-D)、凝血酶时间(thrombin time,TT)、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)和纤维蛋白原(fibrinogen,Fib)。其中,D-D水平采用胶乳免疫比浊法进行检测。
1.4.2 下肢静脉多普勒超声测定
在干预前和干预后第14 d,由两名超声医师共同为两组患者进行下肢静脉血管多普勒超声检查(DW-T6彩色多普勒超声仪,济南来宝)。超声医师首先使用低频超声探头,于腘窝处定位腘静脉,并且调整探头角度,保证腘静脉血流与声束呈52 °夹角,然后进行腘静脉血流速度测定;随后,于大腿从卵圆窝到耻骨结节的区域进行股静脉血流速度测定,髂外静脉位于髂骨下缘和股骨大转子之间,在靠近髂股静脉处进行髂外静脉血流速度测定;最后,观察血管腔内有无回声暗影,比较同侧上下及对侧血流速度,判断是否存在下肢静脉血栓形成。
1.4.3 术后康复情况
患者住院期间,医护团队结合患者日志,分别收集两组患者术后肛门排气恢复时间、进食时间、下床活动时间和住院时间以评估患者的术后康复情况。
1.4.4 安全性比较
患者住院期间,医护团队分别收集两组患者术后并发症的发生率,包括:肺栓塞、切口感染、切口出血、肺部感染、压疮、尿潴留和吻合口瘘。以及LMWH不良反应的发生率,如:出血、过敏及血小板减少。
1.5 统计学分析
数据分析使用了SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.0软件进行可视化和统计分析。对于计量资料,若符合正态分布,采用表示,否则采用中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示。组间差异通过独立样本t检验或非参数检验进行比较,而同组治疗前后差异则通过配对样本t检验进行比较。计数资料以n(%)表示,组间差异比较采用卡方检验或Fisher确切概率法(当四格表样本量<5时)。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料
回顾性收集了122名CRC术后患者的病历资料,LMWH联合使用ERAS干预的患者有63人,而单纯使用ERAS干预的患者有59人。根据排除标准,联合干预组中,排除使用LMWH后出现严重血小板减少2人,依从性差拒绝完善术后超声检查4人,术后出现严重器官功能无法完成后续检查2人,最终纳入了55例患者;对照组中,排除由于使用LMWH后出现注射部位严重肌肉血肿1人,肠道吻合部位大出血1人,术后出现严重器官功能无法完成后续检查2人,最终纳入了55例患者。干预前,两组患者在年龄、性别、体重指数、肿瘤病程、TNM分期、手术方式、肿瘤位置和根治术术式上具有可比性,无显著统计学差异(P>0.05),具体见表1。
2.2 出凝血相关指标
干预前,两组的D-D、TT、PT、APTT和Fib水平差异无统计学意义(P>0.05);在干预7 d和14 d时,两组患者的TT、PT、APTT和Fib均较干预前升高,而D-D水平较干预前下降(P <0.05)。联合干预组和对照组在TT、PT和APTT上差异无统计学意义(P>0.05),但联合干预组D-D水平低于对照组(P<0.05),Fib水平高于对照组(P<0.05)。具体见表2。
2.3 下肢静脉血流速度超声测定
干预前,两组患者的双侧腘静脉、股静脉和髂静脉血流速度差异无统计学意义(P> 0.05);干预14 d时,两组患者的双侧腘静脉、股静脉和髂静脉血流速度较干预前显著升高(P <0.05),但联合干预组的双侧腘静脉、股静脉和髂静脉血流速度较对照组更高(P <0.05),具体见图1。干预期间,根据超声检测结果,联合干预组患者出现下肢DVT的发生率为1.82%(1/55),低于对照组DVT的发生率7.27%(4/55),但差异无统计学意义(P>0.05)。
2.4 术后康复情况
在术后康复情况方面,联合干预组的术后肛门排气恢复时间、进食时间、下床活动时间和住院时间较观察组缩短(P<0.05)。具体见表3。
2.5 安全性比较
联合干预组和对照组在术后并发症(肺栓塞、切口感染、切口出血、肺部感染、压疮、尿潴留和吻合口瘘)及LMWH不良反应(出血、过敏及血小板减少)的发生率上差异无统计学意义(P >0.05)。具体见表4。
3 讨论
DVT是CRC术后患者常见的术后并发症,可导致肺动脉栓塞,严重可引起猝死[18]。此外,下肢静脉局部血栓形成可引起慢性血栓后综合征,表现为下肢顽固性慢性疼痛、浮肿以及溃疡,对于CRC术后患者的生活质量带来严重影响 [19]。因此,术后患者采用LMWH进行预防性治疗在临床实践中不断推广[20]。LMWH作为一种凝血因子抑制剂,在凝血激活中显著地抑制了活化的X因子和II因子,并且具有显著的溶栓作用,抗凝效果是普通肝素的8倍,并且3 h即可达到血药浓度峰值[21-22]。本研究发现,两组经过LMWH干预后均展现出较好的抗凝作用,两组患者的TT、PT、APTT和Fib均较干预前升高,而D-D水平较干预前下降(P<0.05),并且双侧腘静脉、股静脉和髂静脉血流速度较干预前显著升高(P<0.05),这提示LMWH在CRC术后患者预防DVT中具有较好的疗效,可以解除高凝状态,并且增加下肢静脉血流速度。
本研究基线资料中发现多数CRC术后患者采用腹腔镜术式,占比约为2/3。在腹腔镜手术中,通过将CO2气体注入腹腔形成间隙,以提供更好的可视化和操作空间。但建立CO2气腹时,会导致腹内压增高,引起下腔静脉回流受阻、下肢回流缓慢[23-24]。此外,CO2气体具有扩血管作用,且麻醉状态下血流速度进一步变缓,这解释了CRC术后患者术后容易出现DVT的原因[25]。因此,本研究利用了ERAS干预,通过对围手术期的危险因素进行干预,从而获得了较好的DVT预防效果。研究发现,联合干预组的D-D水平较对照组下降(P<0.05),Fib水平较对照组升高(P <0.05),并且联合干预组的双侧腘静脉、股静脉和髂静脉血流速度较对照组更高(P <0.05),这提示联合干预组具有更好的抗凝效果,并更有效地改善下肢静脉血流速度。此外,干预后两组患者的TT、PT和APTT并未见到显著差异,这说明ERAS并非增强LMWH的药理作用,可能通过对围手术期CRC术后患者的个体危险因素进行干预,联合康复训练等ERAS制定的措施,促进了下肢血流加速和潜在的微小血栓溶解[12]。
ERAS通过对术前、术中和术后3个阶段对CRC术后患者进行干预。术前干预包括向患者解释结直肠癌和DVT的原因,介绍结直肠癌根治术的相关知识,说明术后可能的并发症及处理方法,且鼓励患者与康复良好者交流以增强信心,以减轻患者不良心理状态,并予以营养支持,这可以有效减少应激状态下能量与营养物质的消耗,为缩短术后康复时间提供保障[12]。术中干预包括使用压缩袜或气压泵进血液循环,医疗团队高效协作以缩短麻醉时间和减少延误,选择最小侵入性的手术技术以减少创伤,并密切监测患者的生命体征和麻醉深度。保持患者体温在36~36.5 ℃范围内。术后干预包括根据疼痛程度和个体情况采取合适的疼痛管理措施,胃肠道功能恢复,早期进行康复训练,提供情绪支持和心理咨询服务,密切监测术后情况并及时处理并发症,拔除尿管并制定家庭医疗服务计划,定期复诊以评估康复情况并调整治疗方案。因此,本研究发现联合干预组展现出更好的术后恢复状态,表现为更短的术后肛门排气恢复时间、进食时间、下床活动时间和住院时间(P<0.05),这与既往的研究结果一致[25]。然而,该研究关注ERAS对于结直肠癌术后康复和应激状态的影响,而本研究强调了在LMWH的应用上,ERAS对于结直肠癌根治术后患者DVT的影响,研究指标与侧重点存在差异。在安全性上,两组患者在术后并发性和LMWH不良反应的发生率差异无统计学意义,并且发生率较低,提示了LMWH联合ERAS干预对预防CRC术后患者术后DVT具有较好的安全性。
综上所述,LMWH联合ERAS干预可有效改善CRC术后患者高凝状态,提高下肢静脉血流速度,减少DVT发生率,促进术后康复,并具有较好的安全性。然而,本研究也有一定的局限性:首先,本研究采取了回顾性研究设计,在入组时可能存在一定的偏倚和误差,由于化疗药物对于凝血功能存在影响,并未纳入术前使用化疗药物的患者;第二,本研究仅为单中心研究,需要多中心、大样本、多时空的研究进一步验证LMWH联合ERAS干预对于CRC术后患者术后DVT的预防作用;第三,本研究仅选了依诺肝素钠作为LMWH的研究对象,未来需要扩充药物类型以验证是否所有LMWH对于CRC术后患者术后DVT具有预防作用;第四,由于本研究为回顾性研究,临床资料收集具有较大的局限性,其中对于干预7 d后的超声指标获取率较低,需要进一步的前瞻性研究进行验证。
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