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固体分散体技术是改善难溶性药物溶出度和生物利用度的先进技术。抑制无定型固体分散体（ASD）活性药物成分的重结晶和非晶相分离是保证产品稳定性的关键手段，因此ASD相态的表征至关重要。本文从相分离的原理出发，对各种表征技术的优缺点与适用性进行分析与总结，为ASD的表征及稳定性研究提供有效参考。
无定型固体分散体（amorphous solid dispersion，ASD）是常用的溶解度增强策略之一，与其他增溶方法相比，具有高溶解度增强窗口，且无渗透性受损的风险。然而，ASD是热力学不稳定的体系，很可能在ASD生产、储存和溶解过程中发生相分离，导致结晶和药物性质的变化[1]。目前相分离现象的机制及其对ASD性能的影响尚未得到充分研究与阐释，主要是受药物-聚合物相互作用、聚合物类型、药物-聚合物比例、药物理化性质、储存条件等综合因素的限制，其次是检测该现象的发生对分析方法具有一定挑战性。因此，采用适宜的分析手段对相分离进行表征，阐明其发生的原因，对保证制剂产品的稳定性至关重要。常用的表征方法有光学显微镜（optical microscope，OM）、荧光显微镜（fluorescence microscope，FM）、原子力显微镜（atomic force microscope，AFM）、差示扫描量热法（differential scanning calorimetry，DSC）、拉曼光谱法（raman spectroscopy，RM）、核磁共振法（nuclear magnetic resonance spectroscopy，NMRS）、红外光谱法（infrared absorption spectrometry，IR）、近红外光谱法（near infrared spectrometry，NIR）、粉末X射线衍射法（powder X-ray diffraction，PXRD）等。每种分析方法均有其适用性和优缺点，且ASD的相分离较复杂，采用不合理的分析技术将导致错误的判断。在研究相分离过程中需结合实际样品情况综合选择互补的分析手段。
1 ASD相分离
无定型态处于热力学非稳态，容易自发向其能量更低且更为稳定的晶态发生转变，这种转变不仅会发生在无定型态药物生产过程中，也有可能发生在其储存或溶出等过程中[2]。Dedroog等 [3]报道，当活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API）在聚合物中的溶解度低于其在聚合物中的热力学溶解度时，可产生稳定的单相系统（图1a），反之则产生过饱和（亚稳态）系统（图1b）。在ASD制备、储存及溶出过程中，由于机械作用、溶剂作用和物理老化的影响，聚合物可能无法完全稳定API，发生相分离，产生富含聚合物和富含药物区域（图1c）。由于聚合物的稳定作用在药物富集区会减弱，相分离的形成往往是结晶的第1步，将形成易于结晶的无定型药物簇（图1d）或立即从药物富集区开始结晶（图 1e）。除此之外，还可以直接从过饱和ASD中形成晶体（图1f）。最终，API将完全结晶（图 1g），ASD的溶解度优势将消失。根据图1可知，ASD主要的相分离表征包括结晶度测试和无定型相态测试，在关键表征阶段1需明确API在聚合物中的热力学溶解度（图1a和图 1b），在关键表征阶段2确认ASD是否发生相分离（图 1c和图 1d），在关键表征阶段3识别API成核或结晶（图 1e~图 1g）。在ASD长期储存期间或在加速稳定性试验条件下，也可能发生成核及晶体生长。无论是生产过程残留的晶核，还是储存过程产生的结晶，均可能导致ASD失去溶解度优势，并在储存期间或溶解过程进一步结晶[4]。
2 ASD相态表征方法
ASD的相态表征一般可以分为两类：固态ASD和溶剂介质中ASD的表征，本文主要介绍常用的固态表征方法。ASD的相态表征具有一定挑战性，API和聚合物的相互作用、低水平的结晶、物理老化、相分离中无定型态的复杂性等限制了固态分析技术的灵敏度。目前，随着新技术的出现和各种分析方法的综合应用，上述表征缺陷正在被逐渐克服。
2.1 热分析法
常用的ASD相态表征热分析方法包括DSC、热重分析法和等温微量量热法（isothermal titration calorimetry，ITC）[5]。DSC通常被认为是表征ASD均匀性的金标准，通过DSC可测定玻璃化转变温度（glass transition temperature，Tg）、API的熔融峰及其他热现象，并评估药物-聚合物之间的相互作用，定性或定量表征样品的结晶度和相态均匀性。一直以来研究人员均以单一Tg判断ASD相态均匀性，两个及以上Tg通常表明相分离。但Qian等[6]利用DSC、PXRD和共焦拉曼显微镜研究了不同热熔挤出工艺条件下制备的ASD的混溶性，通过试验证明DSC测定的单一Tg在指示ASD相态均一性方面具有误导性。据报道，DSC法的分辨率限度约为30 nm，微观结构的相分离检测不到[7]。此外，DSC不适用于鉴定ASD中的微量结晶度，在动态加热过程可诱导晶体与聚合物发生共熔，检测灵敏度也会受到样品均一性和结构域尺寸的限制[4]。
对于一些存在溶剂、焓恢复、其他热事件等效应干扰的ASD表征，调制差示扫描量热法（modulated differential scanning calorimetry，MDSC）可以更准确地测定Tg。MDSC的独特之处在于，其将波形（通常是正弦调制）叠加在传统的线性升温速率上，允许将DSC中测量的总热流通过傅里叶变换分离为可逆热流与不可逆热流 [5]。Dedroog等[3]详细阐述了MDSC和PXRD两种分析技术在ASD相态表征的优缺点、适用性和互补性质，并通过MDSC中可逆热流的一阶导数中Tg峰值的宽度和面积准确描述了相分离的程度。Péter-Haraszti等[8]联合应用DSC、MDSC、热刺激去极化电流（thermally stimulated depolarization current，TSDC）和RM，将不同的热分析研究结果与光谱学方法相结合，研究了萘普生和螺内酯ASD的弛豫跃迁，比较药物-聚合物之间的“强相互作用”“弱相互作用”“非相互作用”ASD弛豫行为，为ASD处方筛选提供了参考价值。在某ASD制剂产品开发阶段，本课题组联合应用PXRD、DSC和MDSC可有效表征药物-聚合物相互作用强度及相态均一性。如图 2所示，采用PXRD测试了聚合物尤特奇E100、结晶型原料药及ASD制剂样品，结果显示ASD制剂样品无明显结晶。通过DSC评估ASD制剂样品的相态均一性，图3显示本品只有1个Tg（51.12 ℃），且无转晶放热峰和结晶态熔融峰，初步证明本品无相分离和结晶。采用MDSC进一步验证该结论，如图4所示，可逆热流曲线存在2个Tg，第1个为聚合物尤特奇E100的Tg，第2个为无定型原料药的Tg，说明该样品发生了无定型态相分离，药物-聚合物之间无相互作用或较弱。但MDSC可能在分析过程中引起热诱导，导致样品改变，且残留溶剂蒸发对其他热事件的干扰以及焓恢复与熔化事件的重合会干扰数据判断。
高速差示扫描量热法（hyper differential scanning calorimetry，Hyper DSC）近年被逐步应用于ASD表征，其主要优点是加热迅速，因此可避免加热过程中温度变化对药物和聚合物混溶性的影响。Tian等[9]通过Hyper DSC检测了热熔挤出法制备的非洛地平ASD在退火后残余药物晶体的熔融吸热，并采用该方法准确测定了聚合物内药物溶解度。
2.2 光谱法
光谱法主要基于样品暴露于电磁辐射时发生的分子和原子水平的变化，根据基态和激发态之间的能隙，光谱法可分为荧光光谱法、IR、NIR、RM和NMRS[10]。随着科学技术的发展，宏观、微观甚至纳米尺度上的光谱成像技术已广泛应用于ASD的表征，可进一步提供药物-聚合物相互作用、相分离和结晶分子水平信息。
RM不仅可做到“无损性”地分析样品化学成分和分子间的相互作用，还能通过对不同横截面的表征，分析ASD表面和本体相分离结果之间的差异，得到药物和聚合物在不同区域的分布 [11-14]。通过显微拉曼映射分析小尺寸样品，用于检测DSC无法解析的多个玻璃化转变事件系统中的相分离。使用拉曼图谱评价药物-聚合物混溶性的主要优点是提供了关于相分离结构域化学成分的信息[15]。此外，拉曼显微镜和化学计量学方法的综合应用，不仅可表征ASD的相态均一性和API痕量结晶度，还可直接得到药物和聚合物的空间分布，区分结晶相和无定型相 [16]。RM结合DSC、XRD等技术，可以研究药物固有结晶趋势、ASD缺陷诱导成核及晶体成核后对无定型药物溶出的影响[17-18]。
固态核磁共振（solid state nuclear magnetic resonance，SSNMR）光谱法已广泛应用于ASD的相态表征，1H-NMR自旋晶格弛豫测量可用于评估药物-聚合物的混溶性和相分离结构域的大小 [19-21]。此外，结晶和无定型药物通常表现出不同的SSNMR光谱，无定型药物由于无序分子堆积，会使C13峰更宽[22-23]。在相分离体系中，每个相中的质子都会有弛豫时间，因此会观察到药物和聚合物的单个弛豫时间。该技术的主要优点是具有较高的空间分辨率，可以检测尺寸低于DSC检测限的相分离结构域。Purohit等[21]采用荧光光谱法和SSNMR研究了伊曲康唑ASD纳米和微米级的相分离，为阐明ASD的微观结构和相分离机制提供了指导。Okada等[24]采用该方法证明了吲哚美辛ASD相态均一程度可达20~50 nm。尽管SSNMR对于评价ASD相态均匀性非常有用，但由于其安装和维护成本较高及操作难度较大，该方法较少用于质量控制。
IR表征ASD可提供化学成分、结晶态与无定型态的分子特性和药物-聚合物相互作用信息。其可通过与分子相互作用相关的峰形或波数变化来识别ASD中药物-聚合物特异性相互作用，阐明相分离体系中药物结晶化程度。纳米级中IR成像结合标准AFM，已广泛应用于ASD的相态表征。Van Eerdenbrugh等[25]使用纳米级中红外成像技术研究非洛地平ASD的相分离，局域光谱显示，形成了离散的非晶态富非洛地平相，聚合物呈连续相态分布，并通过在特定波数处进行数据处理，形成亚微米分辨率的化学成分图。Mansuri等[26]采用IR研究了ASD中晶体-晶体和弱晶体-聚合物氢键结合模式，并结合DSC确定药物-聚合物系统的相图，测试结果与IR药物-聚合物分子相互作用一致，药物-聚合物的分子间的氢键作用可以阻碍成核延缓药物的晶体生长，有助于ASD的动力学稳定性，为ASD系统的处方设计提供了新思路。
NIR与化学计量学的联合应用是可靠的在线ASD残留结晶度和多态性分析方法，并有助于研究不同工艺参数（温度、溶剂、剪切应力和制备时间）与不同残留多晶型对ASD稳定性的潜在影响。该技术表现出许多优点，例如快速、无损，不需要样品制备，使其非常适合实时样品质量监测。Lim等[27]通过NIR对卡马西平ASD中残留结晶度进行了实时检测，研究了不同药物-聚合物配比和加工技术对残留晶体多态性的影响。
固态荧光光谱法和荧光显微技术是一种新兴的ASD的纳米和微米级相分离表征手段，可根据某些荧光染料和自荧光药物的各向异性来表征样品均一性，且荧光图像可快速评估ASD的均匀性。荧光光谱法与不同疏水性的分子探针结合，可识别ASD相分离体系中的药物聚集相和聚合物聚集相。Tian等[28]使用尼罗红疏水性染料通过共聚焦FM考察了吲哚美辛ASD溶出期间的相分离形态，具有尼罗红荧光图像的亮点对应疏水性富含药物的结构域。Xu等[29]利用共聚焦激光扫描显微镜，通过荧光对比研究了以无定型聚乙烯吡咯烷酮K30、半结晶泊洛沙姆和聚乙二醇6000为聚合物的二元姜黄素固体分散体的混溶性。结合DSC/PXRD技术，考察不同载药量下3个ASD系统的结晶度、均一性及稳定性，为ASD系统的多相研究提供了一种崭新的分析策略。
2.3 PXRD法
PXRD广泛应用于ASD试验筛选阶段及稳定性考察，无定型药物的PXRD通常具有广泛的弥散散射信号，而不是尖锐的布拉格反射。PXRD可测定ASD制备后1%~5%的残余结晶含量，还可与其他方法联合评估药物-聚合物的相容性。但PXRD对痕量或纳米结晶度缺乏灵敏度，且无法区分不同的无定型相。在这种情况下，可以联合应用表征技术进行补充研究，例如RAMAN、DSC和化学计量学分析。
本课题组在某ASD制剂产品稳定性研究阶段联合应用PXRD和DSC评估其物理稳定性。如图 5所示，PXRD仅能通过结晶峰识别转晶的ASD样品，相态均一体系和焓松弛体系图谱几乎一致，无法分辨。结合DSC进行分析，并将DSC原始图谱进行导数处理，得到dRHF图谱，放大微弱测试信号，高效表征相分离。如图6所示，均一体系存在单一Tg，相分离且结晶体系存在2个Tg及结晶峰，焓松弛体系发生Tg区域拓宽，但无相分离。在本品ASD工艺开发及优化阶段，采用NIR结合化学计量学分析评估聚合物- 药物相互作用及不同工艺参数制备的样品质量。如图 7所示，NIR原始图谱原料药、转晶样品和ASD均有明显特征峰，但聚合物无不受干扰的特征峰，无法分辨相分离且微弱结晶的ASD体系。如图8所示，在5 007~4 431 cm-1范围内对原始图谱进行二阶导数处理，可减少重叠谱带并抑制背景影响，放大测试信号，使特征峰更明显。对比原料药、聚合物、物理混合物、明显结晶和均一相态ASD图谱可知：①物理混合物的特征峰基本都归属于原料药，说明物理混合过程聚合物与原料药未发生相互作用；②在ASD的形成过程中原料药的部分特征峰消失，并产生新的特征峰，这归因于药物-聚合物相互作用；③发生结晶的ASD体系出现了新的特征峰，说明结晶晶型与所用原料药晶型不一致。对于相分离且微弱结晶的ASD体系，与均相体系和聚合物图谱相比，其与均相体系图谱重合度较高，ASD形成特征峰变化比均相体系小，具有微弱转晶特征峰。
通过将X射线总散射与原子对分布函数（atomic pair distribution function，PDF）耦合，可对无定型和纳米晶体样品进行结构分析，获得无定型样品的特征指纹图谱。PDF中相应的径向分布函数g（r）值可以评估各种无定型药物的紊乱程度，g（r）值越低，表明无序程度更大，转化晶体结构的风险较低。Li等[30]对PXRD数据进行PDF和主成分分析，评估了不同制备工艺尼洛替尼ASD的相态均一性和物理稳定性。同步辐射产生的高能X射线与PDF的联合应用在检测ASD相分离方面能够实现比DSC更高的灵敏度。de Araujo等[31]使用同步加速器X射线衍射和PDF研究了不同聚合物制备的拉帕替尼ASD局部化学结构、药物-聚合物相互作用和不同相态的差异。PXRD作为表征结晶度和评估ASD潜在重结晶常用技术，其检测低水平晶体含量的灵敏度相对较差，受到质量分数、稀释度、晶体质量和方法参数的限制，但PXRD仍可提供结晶态、无定型态或聚合物的信息，检测结晶度变化，并评价制剂的物理稳定性[32-33]。
2.4 显微镜和表面分析法
ASD表征中使用的显微镜和表面分析方法包括偏振光显微镜（polarization light microscopy，PLM）、扫描电子显微镜（scanning electron microscopy，SEM）、透射电子显微镜（transmission electron microscopy，TEM）、AFM和X射线光电子能谱（X-ray photoelectronic spectroscopy，XPS）。PLM是通过粒子特性和双折射来检测少量晶体的方法，无定型样品是各向同性的，无双折射现象，晶体则相反。在PLM的基础上加装热台，就是同时具有热分析和光学分析两大性能的热台偏振光显微镜（hot stage polarization light microscopy，HSPLM）。在加热过程中，可根据样品的外貌形态、聚合物与API是否共熔，直观判断固分体的均一性、残留晶核与转晶情况。SEM利用单色电子束探测材料的表面和近表面区域，主要用于表征ASD的颗粒形态。TEM通过产生真实空间图像和电子扩散模式识别ASD中的结晶药物。AFM主要是在亚纳米分辨率下测量ASD表面形貌，还可与光谱分析技术联用进行药物-聚合物相互作用和相分离研究。XPS是一种表面分析技术，可根据原子浓度分析物质表面的化学成分、化学键能的变化，从而研究ASD中的药物-聚合物相互作用。显微镜和表面分析法在ASD相态表征中的应用主要集中在形态分析、识别结晶性药物和药物-聚合物相互作用分析，在相分离的研究中需与其他分析技术相结合。Nurzynska等[34]使用PLM和DSC研究了25个难溶性化合物ASD在不同条件下储存6个月的物理稳定性，并开发了一种ASD稳定性预测模型，为ASD药物处方开发提供了参考。
2.5 理论计算和分子模拟技术
热力学模型能对药物-聚合物溶解度和混溶性进行机制阐释，并通过预期形成的稳定单相系统鉴别处方组成。先进的分子建模和模拟技术能在分子水平上深入了解药物和聚合物之间的相互作用，这决定了单相体系的形成是否会发生。通过Flory-Huggins理论构建温度-组成相图分析稳定、亚稳态和不稳定区域，有助于研究人员在ASD制备过程中选择适当的处方组成和加工条件。严梦梦等[35]根据F-H相互作用参数计算药物与聚合物的混溶性，并通过绘制温度和组成的相图确定ASD的载药范围。
3 小结
本文介绍了ASD固态表征的分析技术，并讨论了相应技术提供的表征信息、应用情况和优缺点，具体见表1。结果显示，单一方法并不适用于ASD整个相分离及结晶过程表征，实际工作中需要组合应用多种技术来全面了解ASD固态性质。此外，在保证检测灵敏度的基础上，需要兼顾检测成本、设备普适性和检测效率。例如SSNMR、太赫兹光谱和TEM等设备，虽然检测灵敏度高，但由于价格昂贵和测试需要专业人员，很少有企业配备并应用于药物质量控制。在ASD产品处方前筛选、处方开发、工艺放大和商业化生产中，ASD的表征至关重要，直接反映产品稳定性。在ASD产品生命周期的不同阶段选择合适的分析技术并符合监管机构要求是保证产品质量的前提。结合国内外指南和研发经验，选择了企业内广泛应用的PXRD、DSC、HSPLM、IR和RAMAN等分析技术，结合化学计量学分析，制定了高效且简便的ASD固态性质表征通用方法，旨在为ASD药品研发提供参考。
药物在聚合物中过饱和时易发生相分离，因此根据API的结晶趋势确定聚合物的载药量上限，对于合理选择ASD聚合物至关重要。近年来，定性及定量评价药物-聚合物的混溶性及溶解度的方法有热力学法、光谱法、显微镜法、固液平衡法、模型计算法等[36-39]。固液平衡法和模型计算法操作繁琐，推荐采用DSC/MDSC、IR/NIR/RAMAN、热重分析法、动态水蒸气吸附、PXRD和PLM/HSPLM测试API的Tg、熔点、结晶温度以及聚合物的Tg、热稳定性、吸湿性，评估API与聚合物的混溶性和聚合物载药量。抑制API重结晶和非晶相分离是保证产品稳定性的关键，采用PXRD、DSC/MDSC、IR/NIR/RAMAN、PLM/HSPLM分析技术，结合化学计量学分析，可放大微弱的测试信号，提高检测灵敏度，从热力学、光谱学及光学方面分析产品的质量。此外，从监管角度出发，需要控制无定型/结晶态的比值（amorphous/crystalline ratio，A/C），ASD的体内药效与A/C值相关。因此，在ASD开发过程中需要监测A/C值，确保在产品商业化生产和储存期间ASD的安全性和有效性。PXRD由于操作简便、测试无损及仪器应用普遍，经常用于评估ASD中的结晶药物，但受辅料的影响，灵敏度一般在5%，不适合小规格药物制剂A/C值的测定。对于PXRD不适用的情况，可以采用光谱法和化学计量学方法（如主成分分析和偏最小二乘分析）分离药物和辅料特征峰，排除干扰。
4 结语
有效的ASD相态表征方法可以帮助研究人员更好地理解ASD在制备、贮藏及使用过程的关键质量属性，如残留结晶度、Tg、分子迁移率及药物-聚合物相互作用，这类信息对于合理选择ASD的处方组成、生产工艺和贮藏条件至关重要。虽然多种分析技术已广泛应用于ASD的相态表征，但没有一种技术可以得到ASD的完整化学信息与相态分布信息，应采用多种组合技术全面了解ASD的性质。
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