目的  基于数据挖掘方法探索杨志旭教授治疗脓毒症胃肠功能障碍（S-AGI）的临床用药规律。

方法  纳入杨教授2020年1月1日至2023年12月31日在中国中医科学院西苑医院ICU查房时治疗S-AGI的中药处方，进行四气、五味、归经和功效分类频次分析、关联规则、Phi相关性系数、因子分析、层次聚类分析、复杂网络分析和网络拓扑分析。

结果  纳入的202张处方中总体用药平和，以寒、温和甘、苦、辛为主，归经以肺、胃、脾、肾、心、肝、大肠为主，功效分类中以补虚药、清热药、化痰止咳平喘药为主，其次为利水渗湿药、解表药、祛风湿药、安神药、化湿药、理气药、活血化瘀药、收涩药、开窍药、消食药、温里药和平肝息风药。关联规则和Phi相关性分析结果符合杨教授补虚扶正、清热化痰、理气化湿的总治疗原则。因子分析及聚类分析得出7个公因子和7类组方，体现了杨教授注重开宣肺气、补脾益气、安神定志和随证灵活化裁的用药特色。复杂网络分析和拓扑分析显示核心治疗药物是黄芪、白术、瓜蒌、金银花、茯苓和生地黄。

结论  杨教授治疗S-AGI用药平和，以补虚扶正、清热化痰、理气化湿为主要治法，注重开宣肺气、补脾益气、安神定志和随证灵活化裁。

脓毒症是世界卫生组织提出的全球性主要公共健康问题之一[1]，2020年的一项Meta分析显示全球脓毒症院内发病率为189/10万人年，病死率高达26.7%[2]。胃肠功能障碍（acute gastrointestinal injury，AGI）是脓毒症常见并发症之一，表现为纳差、恶心、呕吐、腹泻或便秘、腹胀、腹痛、消化道出血等，超过50%的脓毒症患者存在AGI，脓毒症合并AGI较不合并AGI的患者重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间显著延长、多脏器功能衰竭（multiple organ failure，MOF）发生率和机械通气比例显著增加，临床预后较差[3]。目前观点认为胃肠道是“应激反应中心”和“MOF发动机”，胃肠道功能结构受损造成的肠道细菌及其内毒素移位会造成“二次打击”，从而加剧其他器官或系统受损，因此有效防治AGI在脓毒症的救治过程中至关重要[4]。

近年来，不少学者对中药复方防治脓毒症AGI（sepsis induced AGI，S-AGI）进行了有益探索[5]，其中杨志旭教授便是其中代表人物之一。杨志旭教授系中国中医科学院、北京中医药大学博士生导师，北京中医药学会急诊专业委员会副主任委员，临床上治疗S-AGI有丰富经验[6-8]。现运用频次统计、关联规则、Phi系数、因子分析、层次聚类和网络药理学等数据挖掘技术，分析杨志旭教授近4年内治疗S-AGI处方中的中药药物概况及遣方规律，总结杨志旭教授治疗S-AGI的用药经验，以期为中药治疗S-AGI提供思路和参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2020年1月1日至2023年12月31日中国中医科学院西苑医院ICU入院时或住院过程中出现S-AGI的患者住院病历资料。本研究由中国中医科学院西苑医院伦理委员会批准（伦理审批号：2024XLA035-2），由于本研究为回顾性研究且患者信息均经匿名化处理，因此本研究无需患者知情同意。

1.2 诊断标准

脓毒症诊断标准为2016年美国重症医学会、欧洲危重病医学会颁布的《第三版脓毒症与感染性休克定义国际共识》诊断标准（Sepsis3.0）[9]，AGI诊断标准参考2012年欧洲危重病医学会提出的AGI标准[10]。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄≥18岁且≤85岁，男女不限；②中国中医科学院西苑医院病房海泰病历系统中杨志旭教授在ICU查房时开具的治疗S-AGI的中药内服汤剂处方，病历中记载有明确的症状、体征、相关评分、理化及影像学检查。排除标准：①3 d内死亡病例；②病历中症状、体征、评分、理化及影像学检查和处方用药记录不完整；③重复入院病例；④合并消化性溃疡、胃肠道恶性肿瘤、幽门梗阻等严重胃肠疾病，或有腹部手术史者（阑尾手术和剖宫产手术除外）；⑤合并严重的血液系统、免疫系统疾病者；⑥罹患精神疾病，不能配合治疗或者合并严重的焦虑或抑郁患者；⑦拒绝或不具备膀胱压测量条件者（膀胱损伤或挛缩、尿道狭窄或断裂等）；⑧妊娠期或哺乳期患者；⑨同时参加其他临床试验者；⑩其他研究者认为不适宜参加临床研究的患者。

1.4 数据录入、预处理和数据分析

依据纳入与排除标准，将中药处方录入Microsoft Excel 2019，由1人录入，2人核对，共计录入处方202张。依据《中国药典（2020年版）》规范中药名称，如“生地”规范为“生地黄”等。

本研究中利用Excel 2019的拆分列、逆透视列、COUNTIF函数、数据透视表多重合并计算、定位等功能批量进行数据拆分、名称标准化、频次计算、数据矩阵转换和重复中药去重，使用IFERROR函数批量映射处方中每味中药对应的四气、五味、归经和功效分类，其中四气、五味和归经依据《中国药典（2020年版）》，功效分类依据现行《中药学》教材（全国高等中医药院校规划教材第11版）。

首先筛选频次＞18次的中药定义为高频中药，使用R 4.3.3的arules和arulesViz包对高频中药进行关联规则分析，设置参数支持度（support）、置信度（confidence）、最小长度（minlen）和挖掘类型（target）分别为0.2、0.5、2和rules，以点图进行可视化。

使用psych包批量计算高频中药间的Phi相关系数，用以反映高频中药间的相关性，其中Phi＜0.3、0.3≤Phi＜0.6和Phi≥0.6分别表示相关性较弱、一般和较强，以热图进行可视化。

使用factoextra包和hclust函数对高频中药进行层次聚类分析，选择Gap统计量对应的最大聚类数作为最佳聚类数。聚类方法使用瓦尔德（Ward's）最小方差法，指定距离度量方法为二进制距离，以聚类树图进行可视化。

使用Performance和psych包对高频中药进行因子分析，因子分析前先进行因子分析的适应性检验即：凯撒-梅耶-奥尔金（Kaiser-Meyer-Olkin，KMO）检验和巴特利（Bartlett's）球形度检验。根据主因子分析法，迭代次数选择500，进行Cattell平均特征值准则模拟，提取特征值高于模拟数据特征值均值的公因子，用以确定需要提取的潜在因子数量。根据主轴因子分析法，采用正交旋转，从初始相关矩阵中提取潜在公因子中载荷系数绝对值＞0.4的高频中药。

使用SPSS Modeler 14.1的网络模块对高频中药进行复杂网络分析，将链接数≥3倍链接强度中位数的药物关系链接导入Cytoscape 3.8.2，并对网络进行可视化[11]。使用“Analyze Network”功能计算网络拓扑参数，筛选同时满足大于高频中药频次、度（degree）值、紧密中心性和介数中心性的均数，并小于平均最短路径均数的中药节点定义为核心中药。

2 结果

2.1 处方概况

本研究共纳入202张处方，其中男、女患者分别为129例（64%）和73例（36%），其中年龄最大85岁，最小33岁，平均年龄（74.1±9.64）岁。处方共涉及198种中药，用药频次共计3  133次，其中频次＞18的高频中药共计49种，用药总频次为2 492次。处方中使用频次最高的是黄芪（173 次），频次排名前10位的中药为黄芪、白术、瓜蒌、茯苓、金银花、生地黄、黄芩、当归、石菖蒲和白芷（表1）。

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  表格1 处方中高频中药的频次统计

  Table 1.The frequency of high-frequency traditional Chinese medicine in the prescriptions

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2.2 中药性味归经和功效分类

总体用药四气以寒、温为主，其中寒药1  286次，温药1 221次；五味中以甘、苦、辛为主，频次分别为1 926、1 494、957次；归经方面，肺经最多（1 873次），其次为胃、脾、肾、心、肝、大肠，其他归经则较少（图1A）。功效分类以补虚药、清热药、化痰止咳平喘药为主，其次为利水渗湿药、解表药、祛风湿药、安神药、化湿药、理气药、活血化瘀药、收涩药、开窍药、消食药、温里药、平肝息风药，其他功效分类较少（图1B）。

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  图1 高频中药的性味归经（A）和功效分类（B）

  Figure 1.The properties, flavors, meridian tropism (A) and efficacy classification of (B) high-frequency traditional Chinese medicine

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2.3 高频中药的关联分析

关联规则设置支持度≥0.2，置信度≥0.5，最小项数≥2得到高频中药关联组合277个，其置信度、支持度、提升度分布见图2。进一步根据支持度≥0.8，置信度≥0.2，提升度≥1.2、共现频次≥40，以及前后项数均=1为条件筛选得到药物关联组合18个（表2）。

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  图2 高频中药的关联规则分布散点图

  Figure 2.The scatter plot of association rules of high-frequency traditional Chinese medicine

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  表格2 高频中药关联规则结果

  Table 2.The results of association rules of high-frequency traditional Chinese medicine

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2.4 高频中药的Phi相关系数

高频中药间的Phi相关系数结果见图3，其中筛选出Phi≥0.6的药对共46组，相关性排名前10位的依次为黄芩-败酱草（0.80）、当归-厚朴（0.77）、麻黄-厚朴（0.77）、石菖蒲-独活（0.77）、金银花-益智仁（0.73）、金银花-浙贝母（0.73）、益智仁-浙贝母（0.73）、浙贝母-玄参（0.73）、熟地黄-玄参（0.73）、白果-大黄（0.71）（表3）。

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  图3 高频中药间的Phi相关系数

  Figure 3.Phi coefficients of high-frequency traditional Chinese medicine

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  表格3 高频中药间的Phi系数（Phi≥0.6）

  Table 3.Phi coefficient of high-frequency traditional Chinese medicine (Phi≥0.6)

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2.5 高频中药的因子分析

因子分析KMO统计量为0.66＞0.5，Bartlett's球形度检验卡方统计量5 214.47，P ＜0.001，适合因子分析。通过图示法获取因子个数，图4显示，有8个节点在模拟特征值均值的横线上方，说明适合提取8个公因子，8个公因子对总方差的累积贡献率为44%。本研究进一步剔除只含有1个中药的公因子，最终保留了7个公因子，每个公因子中药物和载荷系数如下：F1：白芷（-0.84）、苦杏仁（0.54）、地骨皮（-0.86）、麻黄（0.58）、五味子（0.54）；F2：黄芪（0.62）、浙贝母（0.58）、甘草（-0.60）、五味子（0.48）、白术（0.50）、瓜蒌（0.41）、金银花（0.50）、贯众（0.42）、半夏（-0.42）、柴胡（-0.41）；F3：石菖蒲（0.80）、远志（0.93）、酸枣仁（0.84）、丹参（0.60）、 玄参（0.57）；F4：生地黄（0.57）、路路通（0.50）、益智仁（0.68）、熟地黄（0.85）、独活（0.73）、当归（0.44）；F5：山药（-0.65）、砂仁（-0.66）、枳壳（-0.53）、厚朴（-0.45）；F6：山药（-0.58）、小茴香（-0.42）；F7：石 膏（0.54）、白茅根（0.52）。

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  图4 基于模拟数据特征值均值的因子数筛选

  Figure 4.Identification of factor numbers based on mean feature values of simulated data

  注：红色虚线为模拟数据的特征值均值；带三角形的蓝线为主因子分析结果。

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2.6 高频中药的层次聚类分析

依据Gap统计量判断最佳聚类数为7（图5A），运用无监督的Ward's最小方差法得到可能发挥作用的药物组合有：C1：五味子、苦杏仁、麻黄、贯众、百合、北沙参、桑白皮、浙贝母；C2：石菖蒲、远志、酸枣仁、丹参、玄参；C3：枳壳、山药、砂仁；C4：石膏、白茅根、大黄、甘草、柴胡、芦根、泽泻、人参、葶苈子、厚朴、半夏、竹茹、枇杷叶、黄芩、神曲；C5：白果、天麻、党参、小茴香、独活、益智仁、熟地黄、路路通、生地黄、当归；C6：茯苓、金银花、瓜蒌、黄芪、白术；C7：败酱草、白芷、地骨皮（图5B）。

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  图5 高频中药的层次聚类树图

  Figure 5.The hierarchical clustering tree of high-frequency traditional Chinese medicine

  注：A. 最佳聚类数；B. 聚类树状图。

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2.7 高频药物的复杂网络分析和富集分析

对高频药物进行复杂网络分析，剔除前后重复药物后共得到药物链接1 127个，将进一步筛选的链接数≥3倍链接强度中位数（≥24）的194个药物链接，导入Cytoscape构建高频药物关联网络。在网络中有中药节点38个和药物关联194个，连线宽度与SPSS Modeler中计算得到的链接强度成正比，网络中节点面积和标签字体大小与节点dgree值成正比，标签颜色红色、黄色、绿色分别代表大、中、小dgree值中药节点（图6）。根据同时大于处方中药出现频次、dgree值、紧密中心性和介数中心性均数（39、10.210、0.596、0.020）和小于平均最短路径均数（0.724）的筛选条件得到核心中药6个，即：黄芪、白术、瓜蒌、金银花、茯苓和生地黄（表4）。

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  图6 高频中药关联网络

  Figure 6.The association network of high-frequency traditional Chinese medicine

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3 讨论

关于S-AGI，中医学并无病名，但根据其腹胀、腹痛、嗳气、呃逆、便秘等临床表现，可归于中医“胃痛”“痞满”“反胃”“泄泻”“便血”“肠痹”等范畴[5, 12]。杨教授认为S-AGI发病脾胃虚弱是本，气滞腑实为标，瘀热内结是病情发展的“助推器”，痰湿内阻进一步导致病情缠绵难愈。

S-AGI虽属急危重症，但杨教授认为本病脾胃虚弱为本，治疗应以平正为要，无论病轻药重，还是病重药轻，均过犹不及，关键在于和中。大毒治病，十去其六，无毒治病，十去其九。峻剂慎用少用，平剂可以常投。频次分析显示杨教授在治疗S-AGI时用药平和，缓而不峻，多以甘、苦、温药物补脾和中、益气养血、扶助正气，临证最多用甘温之黄芪补益中焦元气，甘温之当归生血活血、宣通气分，使气血各有所归，再以苦温之白术健脾燥湿、益气和中，使补而不滞；S-AGI时热毒之邪易于阻滞络脉，煎熬血分，耗伤气阴，瘀浊停滞，因此甘寒、苦寒并用，注重清热泻火，尤其注重清解肺胃大肠郁热，同时滋养阴液，使清热不伤阴，常用药物包括瓜蒌、金银花、黄芩、生地黄等；如痰浊内阻，病势呈现胶结之势，需以辛温之品芳香宣通、化湿和胃，常用石菖蒲、白芷等。

关联规则分析结果提示中药组方常用的药对主要由金银花、桑白皮、地骨皮、生地黄、浙贝母、瓜蒌、当归、白术、麻黄、苦杏仁、五味子、白芷、石菖蒲、远志、酸枣仁、神曲，这些药物大多具有解表、清热、凉血、活血、补虚、宣肺、止咳、化痰、安神、消食等功效，组成的药对可发挥解表清热、凉血活血、益气化痰、清热化痰、宣肺平喘、止咳化痰、祛痰安神、化痰消导等功效。Phi系数＞0.6的多为清热、化痰、补虚、祛湿间的药对组合。关联规则和Phi相关性分析展现了在S-AGI在发生、发展过程中针对脾胃虚弱、气滞腑实、瘀热内结、痰浊内阻病机错综复杂的药物组合，符合杨教授补虚扶正、清热化痰、理气化湿的总治疗原则。

本研究通过高频药物因子分析及聚类分析共得出7个公因子和7类组方，从整体上体现了杨教授的用药特点，二者结果有相似之处。肺为华盖，邪毒外犯，当先受之，若邪毒犯肺，壅滞上焦气机，肺气宣降失司，则水道不通，津液失于布散，则出现咳嗽、咳痰、气喘。《黄帝内经》：“肺主一身气化，天气降，斯云雾清，而诸窍皆为通利”。叶天士《临证指南医案》中指出“肠痹”的核心病机为“肺失宣降，腑气不通”，治疗应“每治肠痹，必开肺气”。因此杨教授尤其重视开宣肺气，如在F1与C1均使用麻黄、苦杏仁开宣肠痹、止咳化痰，麻黄杏仁两药之配伍，一宣一降，相互为用，宣则肺气得以呼浊，降则肺气得以吸清。升降有序，水津得以敷布，气机出入正常，则诸证皆消，配伍五味子收敛肺气，与麻黄配伍防止发散太过。若兼邪毒热盛，则如F1加白芷解表祛风、地骨皮清热凉血，或在F1中加C7药组败酱草、白芷、地骨皮加强清热解毒之功效；若兼热盛伤阴，则如C1加贯众、桑白皮、浙贝母、百合、北沙参等清热养阴生津；若阳明气分热盛，出现发热、烦渴，甚至有热盛动血倾向，则予石膏、白茅根清热泻火、凉血止血。脾胃居于中焦，乃“气血生化之源”，主升清降浊。热毒之邪，阻于络脉，煎熬血分，耗伤气阴，瘀浊停滞，阻滞气机，则脾胃运化失司，气血津液输布失调，故而脏腑功能紊乱。另外若大肠长期传导功能失司，牵连中焦脾胃，亦可致脾胃功能受损，进而气血生化无源，正气愈加亏虚，病势进展加快，因此S-AGI脾胃虚弱是发病之本[5]。因此临床治疗首重脾胃，使祛邪不伤正，扶正不留邪，常运用归脾胃经的药物补脾益气，顾护脾胃。如F2在一派清热泻火、化痰止咳药中加黄芪、白术、甘草益气健脾；若热象不著，以脾胃气虚为主，则以益气健脾为主，清热为辅，重用黄芪、白术、茯苓，酌加金银花、瓜蒌疏风清热（C6）；若在F2病症基础上进一步发展，即肺热内传，热盛伤津，燥屎内结，阳明腑实，干扰胃的升降功能，出现便秘、纳呆、恶心、呕吐等症时，则以人参、甘草大补元气，石膏、白茅根、黄芩、芦根清解肺胃郁热，泽泻、葶苈子祛湿泄浊，大黄、厚朴、神曲攻积泻下除满，柴胡、半夏、竹茹、枇杷叶降逆止呕，改善呕逆症状（C4）。当热毒之邪，煎熬血分，耗伤阴液时，则如F4和C5中均使用生地黄、熟地黄、当归和益智仁滋阴补血益肾，路路通、独活通经活络；如兼气血两虚，在上述基础上加党参、白果补气益肾滋阴，天麻加强通经络，小茴香理气和胃，使补而不滞（C5）。张璐《张氏医通·不得卧》：“脉滑数有力不得卧者，中有宿滞痰火，此为胃不和则卧不安也”。胃中糟粕秘结，壅而为实，实邪滞气，胃气不舒，实邪化火，气火相壅，上膈扰心，因此S-AGI临证伴见失眠并不少见，此时还应安神定志，F3和C2均由石菖蒲、远志、酸枣仁、丹参、玄参组成，具有安神益智，除烦宁心之功效。若大肠传导失司，气滞腑实，则以山药、砂仁、枳壳、厚朴、小茴香等理气宽中，健运脾胃（F5、F6和C3）。复杂网络分析显示杨教授治疗S-AGI的核心药物是黄芪、白术、瓜蒌、金银花、茯苓和生地黄，符合杨教授补虚扶正、清热化痰、理气化湿的总治疗原则。

综上，本研究采用数据挖掘方法，对杨教授治疗S-AGI的组方用药规律进行多角度的分析与探讨，初步明确了杨教授治疗S-AGI的药物配伍规律，进而得到杨教授治疗S-AGI的核心药物组合，以期为中医药防治S-AGI提供用药指导和参考。

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