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目的 应用数据挖掘技术探讨临床治疗慢性萎缩性胃炎伴异型增生（CAG with Dys）的用药规律，为CAG with Dys中医临床治疗的遣方用药提供参考。
方法 根据“中医”“慢性萎缩性胃炎伴异型增生”等关键词，从中国知网、万方、维普三大数据库中进行文献搜索。对筛选后的文献进行整理，建立数据库并归纳总结药物及性味归经频次。运用SPSS Statistics 26.0、SPSS Modeler 18.0和Cytoscape 3.9.1等软件对药物进行聚类分析、关联规则分析及复杂网络图的绘制。
结果 最终筛选出文献153篇文献，药物228味，共计2 212频次。使用频次 ≥25次的高频药物共16味，以甘草、白术、党参、白芍等为主。药物种类以清热药、理气药、活血化瘀药为最。四气、五味、归经分别以苦、甘，温、寒，脾、胃、肺、肝为重。关联规则分析共得到29组常用药物组合，聚类分析得到5个新型处方。
结论 本研究表明CAG with Dys的中医病机，是以脾胃虚弱为本，气滞、湿热、血瘀为标。治疗上以补气健脾为基本治法，同时重视清热燥湿、疏肝理气、活血解毒等药物的配伍使用。
慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是一种常见的消化系统疾病。常伴或不伴肠上皮化生（intestinal metaplasia，IM）或异型增生（dysplasia，Dys）。而CAG伴Dys（CAG with Dys）是CAG进展过程中的后期阶段，已被世界卫生组织（World Health Organization，WHO）明确界定为胃癌前病变，其病理演变遵循非萎缩性胃炎-萎缩性胃炎-IM-Dys-胃癌的进展过程[1]。CAG with Dys的临床特点与CAG类似，多以上腹痛、饱胀等消化不良症状为主。其诊断依据多来自于胃镜及胃黏膜活检，其中以胃黏膜活检提示Dys为重要指标。另有研究表明，CAG进展为CAG with Dys阶段时，其胃癌的转变几率可从0.1%升高至6.6%[2]。而根据2020年WHO发布的最新数据显示，胃癌的发病人数已高居全球恶性肿瘤的第5位，同时也是恶性肿瘤相关死亡的第4大癌症。不止于此，我国胃恶性肿瘤的新增人数占据了同时期全球新增病例的43.9%；与胃癌相关的死亡病例更是达到了全球的48.6%[3-4]。因此，如何预防及减缓CAG with Dys向胃癌的转化以及缓解患者的不适症状，已成为当今临床亟待解决的问题。
现代医学针对此疾病多采用以根除幽门螺旋杆菌感染为主，同时予以抑酸护胃、保护胃黏膜、促胃动力等对症治疗的治疗策略[5]。针对CAG with Dys的病理进展并无明确有效手段。而近些年随着中医药临床应用的范围越来越广，许多针对此病的临床试验已取得良好的成效，且越来越多的中药药理实验已探明中药中所含的有效成分能抑制CAG with Dys的进展。例如，部分实验指出黄连碱等物质可通过调控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的激活，从而抑制炎症反应的发生并修复受损的胃粘膜组织。而四君子汤也可以通过激活细胞色素C/天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶通路，提升血清中B淋巴细胞瘤-2基因、细胞色素C、天冬氨酸特异性的半胱氨酸蛋白水解酶等蛋白的表达水平，从而抑制胃黏膜细胞凋亡，延缓CAG with Dys的病程进展[6-7]。且有临床报道指出，香茶花芽汤对脾胃虚弱型CAG with Dys的治疗效果显著，甚至在病理逆转方面也具有显著疗效[8- 9]，国医大师李佃贵更是将浊毒理论应用于CAG with Dys的治疗之中，通过清热、健脾、活血解毒等药物的运用来实现对该疾病的治疗。这为中医药应用到CAG with Dys领域提供了充实的科学支持。但当今临床针对CAG或CAG 伴IM的研究较多，针对CAG with Dys的研究相对欠缺。且由于此病病程复杂多变，临床医生针对此病的所判别的证型及选用的药物各有其独特的见解。因此，为了更加直观地展示治疗CAG with Dys的有效临床用药，通过数据挖掘技术对现有临床报道中的用药进行统计并作可视化处理，以期为CAG with Dys的中医治疗提供更加明确的临床用药思路。
1 资料与方法
1.1 数据来源
以“中医”“中药”“慢性萎缩性胃炎异型增生”“慢型萎缩性胃炎不典型增生”“Dys”等为主题词，采取精确搜索的方式，逐一对中国知网、万方数据库、维普数据库等资源网站进行检索。检索时间为建库始至2023年10月。针对所记录的关于中医药或中医药联合西药治疗CAG with Dys的文献进行搜索，检索类型为期刊论文。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①研究的主题为中药汤剂、颗粒剂或中成药制剂等治疗CAG with Dys，诊断标准符合《中国慢性胃炎共识（2017年，上海）》 [10]；②文献类别包括临床对照试验、名医经验、病例报道等，且均具有完整明确的中药组成及两次以上的病理检测结果；③相关文献中有明确缓解Dys进展甚至逆转的效果；④多次发表过的文章及方药只选取1篇文章及方药纳入。
排除标准：①文献内容为基于中医体系的纯理论探讨型研究、综述类、动物类基础实验及对机制研究，或Meta分析、数据挖掘等间接统计类研究的文献；②相应文献中药物组成记录不详或过少（单味药）；③中医药治疗方法为外用或针灸、灌肠等治疗措施；④疾病诊断、病理诊断不明确的文献或无复诊记录的个案报道；⑤文献类型为藏医、蒙医等少数民族医药治疗。
1.3 中药名称规范化
由1位研究人员运用Microsoft Excel 2021软件，将筛选后符合纳入标准的文献及方药进行录入并建立数据库，并参照《中国药典（2020年版）》 [11]和《中华本草》[12]对功效、性味归经相似的中药进行名称规范，对错别字、少字、地名中药等进行合并统一。例如将“北黄芪”“北芪”“生黄芪”等统一命名为黄芪；“瓜蒌根”“花粉”等统一命名为天花粉；“元胡”“玄胡”统一命名为延胡索；“土元”“地鳖虫”统一命名为土鳖虫；“三七粉”“三七末”“三七参”统一命名为三七等。但保留因属地、炮制方法、药用部位不同等导致药效、归经、四气、五味等有较大变化的药物，例如“北沙参”和“南沙参”；“浙贝母”和“川贝母”；“生地”和“熟地”等。四气、五味、归经等信息根据《中药学》[13]及《中国药典（2020年版）》查询录入，并最终由第2名研究人员核对审查。
1.4 数据分析及可视化处理
1.4.1 数据统计及数据核查
运用Microsoft Excel 2021对录入的中药品类、归经、四气、五味等信息进行频数及频率统计。
1.4.2 聚类分析统计
聚类分析可以将高频药物之间的功效属性进行归纳总结，并能从中找出较为核心且稳定的药物组合，从而形成新的复方，以此来指导个性化治疗甚至药物的研发方向。借助SPSS Statistics 26系统聚类分析的组间联接方法，测量选择Phi4点相关性算法，对使用频率≥25次中药进行关联性分析得出聚类结果，总结出核心药物并作聚类分析绘图。
1.4.3 关联分析
在关联规则中，支持度代表中药组合在所搜集方剂中所出现的频次，置信度则代表药物A出现时，药物B出现的概率。因此，对高频药物进行关联规则分析，可反映药物之间的关联性。运用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物进行关联规则分析，将最低置信度设置为80%，最低支持度设定为 15%，最大前项数为5，采用Apriori算法进行计算，从而得到高频药物之间的关联规则。
1.4.4 复杂网络关系图可视化
运用Cytoscape 3.9.1软件构建药物关联网络图，根据各个药物的度值大小提取20味核心药物进行复杂网络关系图可视化。以此来更加直观地展示药物之间的关联性，当关联程度越高时，药物之间的连线越粗，颜色也越深。
2 结果
2.1 一般情况
共检索到文献1 904篇，根据纳入及排除标准对所得文献进行标题、摘要、关键词等相关要素的进一步筛选，共得到394篇；比对后去除重复文献58篇，得到336篇；后续由2位研究人员通过阅读全文进行最后的筛选工作，产生分歧的文章由第3位研究者进行阅读并最终决断，最终纳入知网83篇。具体文献流程见图1。
2.2 单味药物频数统计
在纳入的153篇文献中，共收录中药2 212味，涉及药物226味，统计其中使用频率 ≥25频次的药物品种，共得到24味高频中药。其中排名前5位的依次为甘草、白术、党参、白芍和黄芪。具体见表1。
2.3 药物类别及频数统计
对收录的2 212味中药功效进行归纳统一，共涉及中药功效20类，按占比大小排序，前5名依次为：补虚药、清热药、活血化瘀药、理气药和利水渗湿药。具体见表2。
2.4 药物四气、五味及归经频数统计
对收录的2 212种药物四气、五味及归经进行统计录入，将统计频数等作雷达图进行演示，结果见图2~图4。同时为进一步明确四气、五味归属，将微寒、微温等四气归属于寒、温等范畴，将微酸、微甘等五味归属于酸、甘范畴。共得到归经6 214频次，其中脾经出现的频率最高，为1 513次（23.35%），紧随其后的则为胃经、肺经及肝经，分别为1 083次（17.43%）、1 018次（16.38%）和888次（14.29%）。而四气共统计得2 212频次，其中温824次（37.25%）、寒774次（34.10%）、平512次（23.15%）。五味共得3 606频次，其中排名前3的分别为甘（1 096次，30.39%）、苦（1 172次，32.50%）和辛（848次，23.52%）。
2.5 高频药物聚类规则分析
对24味高频药物（频次≥25）进行聚类分析，得到聚类分析谱系图（图5）。结合中医理论、中药功效、方剂配伍及聚类分析结果，当取横轴距离为23时，可得出5类聚类中药组合。第1组为白术、党参、茯苓、甘草、半夏、丹参、砂仁；第2组为香附、延胡索、白芍、柴胡、枳壳、陈皮、当归；第3组为黄连、黄芩；第4组为黄芪、三七；第5组为薏苡仁、鸡内金、白花蛇舌草、半枝莲、莪术、太子参。
2.6 高频药物关联规则分析
运用SPSS Modeler 18.0软件对高频药物进行关联规则分析，按照支持度高低进行排序。共得到核心药对组合29个，其中2项关联药对组合中共得到2组有效组合，支持度最高的为甘草-党参关联组合；3味药对组合为27组，其中支持度最高的为党参-白术-甘草关联组合。且本研究中排名前5的关联组合分别为甘草-党参、白术-茯苓、党参-白术-甘草、白术-党参-甘草和甘草-党参-白术，具体见表3。并运用Cytoscape 3.9.1对核心药物的关联规则进行复杂网络关系图可视化，具体见图6。
3 讨论
3.1 CAG with Dys的中医概述
CAG with Dys是现代临床的病理学概念，祖国医学对其并无明确记载。但根据其疼痛部位，反酸、嗳气等不适症状，可将其归属为“胃脘痛”“嘈杂”“痞满”“反胃”等中医范畴。本病多因七情内伤、感受外邪、饮食失衡等因素损及中焦脾胃。使其气机不利，运化失司，而致脾胃亏虚，故治此病必当以健脾益气为第一准则。《脾胃论》有云：“脾胃俱损，纳化皆难，元气斯弱，百邪易侵……”，由此可知诸邪乘脾胃之虚可致百病是也。黄远程等[14]发现气滞、气虚贯穿CAG 的病程演变始终。丛军等[15]更是认为气滞、血瘀、湿热在脾虚的基础上相互搏结而生瘀热是其向胃癌转化的关键。然该病病位虽在于胃，但与五脏精气之虚实变化密不可分，其中更以肝、脾二脏最为相关。而不论禀赋不足、年老体衰，亦或是七情内伤、外邪侵袭等因素，均可引起肝、脾二脏精气之亏损，如若肝气不疏、脾气不运，则气机通达受阻而衍生气滞之病机，又因水谷精微不能输布而致正气后补之能匮乏，不能鼓邪外出。脾气不运则水湿不行，日久水湿停聚化热，则生湿热之邪气。气滞、湿热诸邪互结阻滞脉络气血运行，血运不前而生血瘀。诸邪搏结日久，常易滋生火热之毒，损伤胃府脉络，加之脾气虚弱，后天之气难复正气之亏虚，终致CAG向CAG with Dys进展并最终演变为胃癌。由此可知，本病病机繁杂多变，当属本虚标实之证，治疗上除需补其虚怠之力，亦当泻其邪实之弊。
3.2 药物数据分析
3.2.1 药物频次及功效分析
由本文整理所得数据可以得知，在CAG with Dys的临床治疗中，补虚药的应用最为广泛，其次分别以清热药、理气药、活血化瘀药、利水渗湿药为重。其中甘草、黄芪、党参、白术、太子参、鸡内金补脾益气，当归、白芍滋阴养血柔肝；黄连、黄芩、白花蛇舌草、半枝莲、半夏清热解毒燥湿；柴胡、香附、陈皮、枳壳、砂仁行气宽中，疏肝健脾；丹参、莪术、延胡索、三七活血化瘀，通络止痛；茯苓、薏苡仁利湿健脾。而甘草在所有应用药物中频次最高，具有补气健脾、清热解毒的功效，且甘草中所含的主要成分山柰酚、槲皮素具有良好的抗炎、抗氧化、降低白细胞介素-6、白细胞介素-1β水平的功效，从而实现对胃黏膜的保护，而其中的甘草查尔酮A还可通过诱导胃癌细胞的凋亡及阻断其周期进展来抑制肿瘤细胞的增殖[16]。黄芪、白术的提取物中发现其具有调节免疫功能，抗纤维化、消炎镇痛等良好作用[17]。因该病多为久病沉疴，其致病之本是为脾胃亏虚之病机，故党参、太子参等补气健脾之药常为首选之品。且临床研究发现HP感染是CAG with Dys进展的重要病因，中医证型以脾胃湿热为主[18]。故加以黄连、黄芩等药清热燥湿解毒，且二者已被证实具有杀灭HP及减少炎症反应发生、修复胃黏膜的作用。同时再配以薏苡仁、茯苓利湿化浊，更增清热化湿之功效。再者，其向为胃癌转变的可能性给患者造成了极大的心理压力，从而导致肝郁不疏而生气滞。故佐以柴胡、香附疏肝解郁，调达肝气，再配以枳壳、陈皮等宽中理气，以解因肝胃不和而生腹胀等症状。然胃腑为多气多血之府，湿热、气滞等病邪久羁，互交而生夹杂之邪，日久必然由气入血而生瘀血。需增丹参、莪术等活血化瘀之药以驱停聚胃府之瘀血，如此诸邪尽去，正气虚损荣充，方可遏制其向癌症转变的进一步发展。
3.2.2 药物属性规律分析
药物属性统计结果显示，四气以温、寒、平为主，五味以苦、甘、辛、酸为重。中医认为寒凉、酸苦为阴，热温、辛甘为阳。脾胃本为水谷气血化生之地，以其所化后天之气充补脏腑之精而生阳气。现其后天之力日久不足而致脾胃之精日益亏缺，无以化阳，则见脾胃阳虚之征。而寒性凝滞，易阻气血而生血瘀。且其虚怠日长，骤用热性峻猛之药恐伐其阴液。故多以温、平之药缓补虚寒之象。以辛行发散、甘补和缓之能补其脾胃之失，通其气血之滞，以使脾胃运化如常，气血通畅如先。然此病初为湿热、气滞、血瘀等邪气侵袭机体而得，诸邪日久不散，常易交互入里阻滞气血而生瘀热。若至后期，邪热日盛损及元阴，耗伤津液，则有虚热由内而生。且其邪热多日久深重，故加以寒性之药消其内热。并以酸收敛固、苦降燥泄之力，祛其湿热、气滞、瘀血之邪及诸邪夹杂所生之热。令其寒热相和，阴阳相济，疾病得安。此病用药归经多以脾胃、肝肺为主。是因本病病位在胃，与脾密切相关，其致病之本为脾胃亏虚。而肝失疏泄，气机调达失常，逆乱而犯脾胃，令脾失健运、胃失和降。肝属木，脾胃属土，若土弱则木贼常易趁虚相乘，故当疏肝健脾和胃以舒达机体气机。叶天士云：“上焦不行，下脘不通……肺主一身之气化，气舒则开胃进食……”，肺虚不能宣降人体之气，无力辅助脾胃升降，致使中焦清浊不分，水谷精微无以布散，胃腑失养，发为本病。故而本病治疗亦当顾护肺气宣降之力[19]。
3.2.3 药物关联及复杂网络分析
结合药物关联、复杂网络图及高频药物结果来看，本研究药物以甘草、党参、白术、黄芪、白芍、茯苓、半夏、黄芩、黄连、枳壳、陈皮、柴胡、香附、莪术、丹参等药物为主。综合药物功效来看，其以补气健脾、疏肝理气、清热解毒、燥湿利水、活血化瘀为主要功效，与CAG with Dys脾虚、湿热、气滞、血瘀的病理特性相符。其中党参、甘草、茯苓、白术是为四君子汤之方底，配伍合用以补脾胃亏虚之气。这与本病以脾胃亏虚为基本病机不谋而合。而甘草-党参、白术-茯苓更是是本研究中支持度最高的两对组合，二者合用运用于因脾胃虚弱而引发胃脘虚痛、身体乏力的患者不仅具有较好的疗效。且现代药理亦表明，党参及甘草均具有促进胃粘膜修复及保护胃黏膜的作用[20-21]。而白术所含有的多糖、挥发油等活性成分也被证明具有良好的抗炎镇痛的效果[22]。茯苓的水提取物更是可以通过降低如白细胞介素-1β、白细胞介素-4、肿瘤坏死因子-α等mRNA的表达水平来达到抗炎、抗肿瘤的效果[23]。《血证论·脏腑病机论》载：“木之性主于疏泄，食气入胃，全赖肝木之气以疏泄之，而水谷乃化。”故脾胃之气依仗肝主疏泄之能方得以运化水谷。而柴胡、白芍、枳壳、陈皮、香附合用是取柴胡疏肝散行疏肝理气之法。其中柴胡、香附疏肝解郁，枳壳、陈皮宽中理气，白芍柔肝缓急兼补肝血之功。丹参、莪术、黄芪配伍则可益气活血通达瘀阻之脉，此三药通补之力强盛，可直达病所，驱邪外出。由此可知，关联药对之间只有配伍协作，取长补短，才能取得良好的成效。
3.2.4 聚类分析统计及分析
对高频药物进行聚类分析，可得出5大类聚类结果。聚一类：党参、茯苓、甘草、白术、丹参、砂仁、半夏，为补虚药、活血化瘀药、理气药及化痰药组合，其中茯苓、党参、白术、甘草、砂仁、半夏为香砂六君子汤中的组成部分。于此基础上加以丹参活血化瘀，适用于脾胃虚弱兼有气滞痰湿血瘀者。聚二类：香附、延胡索、白芍、枳壳、陈皮、柴胡、当归，为理气药、活血药、补虚药组合，具有疏肝解郁，行气活血之功效。因此针对肝郁气滞血瘀的患者尤其适宜。聚三类：黄芩、黄连，为清热燥湿药组合。取其清中、上二焦热毒，燥湿化浊之能，适用于中焦湿热，脾胃运化失常的患者。聚四类：黄芪、三七，为补虚药及活血化瘀药组合。黄芪补气健脾，三七活血化瘀，尚有补虚强身的功效，故此常应用于气虚血瘀之证。聚五类：薏苡仁、鸡内金、白花蛇舌草、半枝莲、莪术、太子参，为利水渗湿药、清热药、消食药、补虚药、活血化瘀药组合，具有健脾消食、清热利湿、活血解毒之功效，对于脾虚食积，湿热瘀毒者尤为适宜。
3.3 小结
综上所述，本研究利用SPSS Statistics 26.0、SPSS Modeler 18.0、Microsoft Excel 2021等软件对临床上治疗CAG with Dys的中药复方展开了详细地研究，根据统计结果可以得出CAG with Dys在当今临床上的遣方用药规律。其中药物以补虚药、清热药、理气药、活血化瘀药等为主，四气、五味及归经分别以温、寒、平；苦、甘、辛、酸，脾、胃、肺、肝等为重。同时总结出了其以脾胃亏虚为其本、气、湿、热、瘀、毒为其标的病机特点。归纳出治疗此病的治法补气健脾，疏肝理气，清热燥湿，活血解毒。补气健脾更是贯穿本病始终，这也看出本病以攻补兼施，防祛邪而伤正的治疗原则。通过本次对中医药治疗CAG with Dys患者的临床用药进行数据挖掘的研究，总结出治疗本病的相关用药规律，以期为今后中药在CAG with Dys临床治疗中的运用提供一定的参考依据。然而，本研究相关的临床研究数量较少，且数据来源多为回顾性分析，因此所总结的用药规律对于临床应用的普适性尚待进一步验证。
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