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目的 探究双歧杆菌三联活菌对幽门螺杆菌（Hp）阳性的胃溃疡（GU）患者肠道菌群及Toll样受体4（TLR4）/髓样分化因子-88（MyD88）/核因子-κB（NF-κB）信号通路的影响。
方法 选取2023年1月至2024年1月金华市人民医院消化内科诊治的Hp阳性GU患者临床资料。根据诊疗方案分为常规组（标准四联疗法）和联合组（双歧杆菌三联活菌+标准四联疗法）。比较两组患者治疗后溃疡愈合率、Hp根除率及胃粘膜损伤程度（GMDD）评分；采用全自动快速微生物鉴定智能分析系统鉴定细菌类型（双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌和梭菌）；采用酶联免疫吸附试验检测血清TLR4、MyD88、NF-κB水平和炎症因子水平[白细胞介素-6（IL-6）、C-反应蛋白（CRP）白细胞介素-8（IL-8）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）]。此外，观察恶心呕吐、腹泻、皮疹等不良反应发生情况。
结果 共纳入103例患者，其中常规组54例，联合组49例。治疗后，联合组GU患者溃疡愈合率和Hp根除率显著高于常规组（36.73% vs. 16.67%，P＜0.05；68.52% vs. 85.71%，P ＜0.05）。此外，联合组GU患者GMDD评分显著低于常规组（P＜0.05）。治疗后，常规组肠道菌群未见明显改变（P＞0.05），联合组除梭菌外，双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌和肠球菌含量均显著下降（P＜0.05）。此外，治疗后，联合组GU患者血清TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、CRP、IL-8和MMP-9水平显著低于常规组（P＜0.05）。在不良反应方面，常规组和联合组不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论 双歧杆菌三联活菌辅助标准四联疗法可改善胃黏膜损伤，促进溃疡愈合，提高Hp根除率，其可能是通过介导TLR4/MyD88/NF-κB信号通路调控炎症反应发挥作用。
胃溃疡（gastric ulcer，GU）是一种常见的消化系统疾病，属于消化道溃疡的典型类型[1]。随着生活节奏加快及饮食结构改变，GU发病率呈上升趋势，严重影响患者的生活质量和身体健康 [2]。幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染是导致GU发生和发展的重要危险因素。据统计，约80% GU患者存在Hp感染[3]。Hp感染可通过损伤胃黏膜屏障功能、诱发免疫炎症反应，进一步加重胃黏膜的损伤并促进GU的形成[4]。此外，长期Hp感染与GU复发、难治性GU、溃疡并发症（如出血、穿孔、幽门梗阻等）等密切相关，严重威胁患者的生命健康[5]。
目前，Hp阳性GU的治疗主要采用标准四联疗法，即质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）、铋剂联合两种抗生素。然而，随着抗生素广泛使用，Hp耐药日益严重，导致标准四联疗法的Hp根除率逐渐下降[6]。抗生素和铋剂可能会引起恶心、呕吐、腹泻、味觉障碍等不良反应，影响治疗依从性。此外，长期使用抗生素还可能破坏肠道正常菌群平衡，导致肠道微生态失调，增加感染性疾病的发生风险。近年来，肠道微生态在消化系统疾病中的作用受到广泛关注。补充益生菌有益于调节Hp阳性GU患者肠道功能和肠道菌落环境，减轻炎症反应，提高Hp根除率[7]。
在Hp感染介导的胃黏膜炎症中，Toll样受体4（toll-likereceptor4，TLR）4/髓样分化因子-88（myeloiddifferentiationfactor-88，MyD88）/核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）信号通路发挥关键作用[8]。Hp细胞壁成分脂多糖可激活胃黏膜上皮细胞表面的TLR4，通过招募下游衔接蛋白MyD88，激活NF-κB信号通路，进而诱导白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、C-反应蛋白（C-reactive Protein，CRP）、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）等促炎细胞因子的表达，导致胃黏膜损伤 [9]。已有研究证实益生菌可通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路的过度激活调节宿主免疫反应 [10]，但双歧杆菌三联活菌是否通过调控该通路影响Hp阳性GU的治疗效果仍需进一步验证。
综上，本研究旨在探讨双歧杆菌三联活菌联合标准四联疗法对Hp阳性GU患者肠道菌群及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响。
1 资料与方法
1.1 研究对象
本研究回顾性分析2023年1月至2024年1月期间于金华市人民医院消化内科就诊并接受治疗Hp阳性GU患者的临床资料。纳入标准：① 经胃镜检查及病理组织学证实为GU，且尿素呼气试验阳性；②18~75岁，性别不限；③临床、病理资料完整，无缺陷，可用于疗效评估。排除标准：①合并有严重的心、肝、肾等重要脏器功能障碍；②合并胃癌、炎症性肠病等其他消化系统严重疾病；③近1个月内使用过抗生素、铋剂、PPI、益生菌或其他影响胃肠功能及肠道菌群的药物；④合并恶性肿瘤或自身免疫性疾病；⑤妊娠或哺乳期妇女。
本研究经金华市人民医院伦理委员会批准（伦理审批号：伦审2024研第044号），所有患者均签署知情同意书。
1.2 治疗方法
根据GU患者的诊疗方案，将符合纳入标准的GU患者分为常规组和联合组。常规组患者接受标准四联疗法（疗程2周）：（1） PPI：选择埃索美拉唑镁肠溶片（江西山香药业有限公司，批 号：230137，规格：20 mg/片）20 mg，po（餐前30 min），bid；（2）铋剂：枸橼酸铋钾胶囊（湖南华纳大药厂股份有限公司，批号：221105，规格：120 mg/粒）240 mg，po（餐前30 min），bid；（3） 抗生素：①阿莫西林胶囊（石药集团中诺药业有限公司，批号：428230405，规格：0.25 g/粒）1 g，po，bid；②克拉霉素缓释片（江苏恒瑞医药股份有限公司，批号：221031JB，规格：0.5 g/片）0.5 g，po（餐后），bid。
联合组患者在标准四联疗法的基础上，加用双歧杆菌三联活菌胶囊（上海信谊药厂有限公司，批号：22120241037，规格：210 mg/粒），420~840 mg，po（餐后），tid。疗程均为1个月。
1.3 检测指标
1.3.1 临床疗效
①溃疡愈合率：根据《消化性溃疡中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[11]，溃疡愈合定义为疤痕愈合或无痕迹愈合。溃疡愈合率（%）=溃疡愈合人数/总治疗人数×100%。
②Hp根除率：治疗结束后4~8周，患者采用尿素呼气试验检测Hp。若检测结果为阴性，则判定为Hp根除。Hp根除率（%）=Hp根除人数/总治疗人数×100%。
③胃粘膜损伤程度（Gastric Mucosal Damage Degree，GMDD）评分：在治疗前后，均通过内镜获取病灶部位的胃黏膜组织样本，用于开展病理学检查。由经验丰富的病理医师根据显微镜下胃黏膜的表现进行评分。评分标准见表1[12]。
1.3.2 肠道菌群
分别在治疗前及治疗结束后采集患者新鲜粪便进行微生物培养，对菌落进行分析，采用梅里埃全自动快速微生物鉴定智能分析系统鉴定细菌类型（双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌、肠球菌和梭菌）。
1.3.3 TLR4/MyD88/NF-κB信号通路及炎症因子
分别在治疗前及治疗结束后采集患者空腹静脉血3~5 mL，采用酶联免疫吸附试验法（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）检测血清TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、CRP、IL-8和基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平。ELISA检验操作由金华市人民医院检验科完成，并严格按照试剂盒说明书进行。
1.3.4 不良反应
在治疗期间，密切观察并记录患者是否出现恶心呕吐、腹泻、皮疹等不良反应。对出现不良反应的患者详细记录不良反应的发生时间、症状表现、严重程度及持续时间等信息。
1.4 统计学分析
采用SPSS 22.0统计学软件对所得数据进行分析。计量资料以
表示，组间比较采用独立样本t检验，治疗前后比较采用配对t检验；若不符合正态分布以四分位间距（interquartile range，IQR）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基线资料
本研究共纳入103例Hp阳性的GU患者，其中常规组54例，联合组49例。常规组GU患者和联合组GU患者在年龄、性别、体重指数、病程、GU分期、直径、溃疡部位、合并症方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表2。
2.2 临床疗效指标
联合组的溃疡愈合率和Hp根除率显著高于常规组（P＜0.05）。治疗前，两组GU患者的GMDD评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，联合组GU患者GMDD评分显著降低，且联合组显著低于常规组（P＜0.05）。具体见表3。
2.3 肠道菌群
治疗前，两组GU患者肠道菌群含量差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，常规组肠道菌群无显著差异（P＞0.05），联合组除梭菌外，双歧杆菌、乳酸杆菌、肠杆菌和肠球菌含量均显著下降（P＜0.05）。具体见表4。
2.4 TLR4/MyD88/NF-κB信号通路及炎症因子
治疗前，两组GU患者血清TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、CRP、IL-8和MMP-9水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，联合组GU患者血清TLR4、MyD88、NF-κB、IL-6、CRP、IL-8和MMP-9水平显著低于常规组（P＜0.05）。具体见表5。
2.5 不良反应发生情况
治疗期间，常规组和联合组不良反应率分别为16.67%和12.24%，二者比较差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表6。
3 讨论
随着Hp耐药性不断攀升，传统标准四联疗法的疗效受到挑战，寻找有效的辅助治疗手段迫在眉睫。本研究通过回顾性分析103例Hp阳性GU患者的临床资料，首次探究双歧杆菌三联活菌对患者肠道菌群及TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的影响。
本研究显示联合组溃疡愈合率及Hp根除率显著高于常规组，提示双歧杆菌三联活菌能够协同标准四联疗法，促进胃黏膜修复再生，并提高Hp的清除能力。双歧杆菌三联活菌可能通过多种途径发挥胃黏膜修复再生作用。一方面，长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌和粪肠球菌在肠道内定殖后，能够产生乙酸、丙酸和丁酸等短链脂肪酸，不仅为肠道上皮细胞提供能量，促进细胞的增殖和分化，还能调节肠道黏膜的渗透压，维持黏膜的完整性，为胃黏膜的修复创造有利的微环境[13]。另一方面，有益菌通过竞争性抑制作用，减少有害菌在胃肠道黏膜表面的黏附和定植，降低有害菌对胃黏膜的直接损伤，间接促进溃疡的愈合[14]。在Hp根除方面，联合组的根除率显著高于常规组。除了标准四联疗法本身的抗菌作用外，双歧杆菌三联活菌可能通过调节肠道微生态，增强机体的免疫功能，从而提高对Hp的清除能力。此外，双歧杆菌三联活菌能够刺激肠道黏膜免疫系统，促进免疫细胞的活化和免疫因子的分泌，如增强巨噬细胞的吞噬功能、促进T淋巴细胞的增殖和分化等[15]。上述免疫反应不仅有助于清除肠道内的有害菌，也可能对胃内的Hp产生一定的抑制和清除作用。
肠道菌群失调在Hp感染相关疾病的发生发展中起重要作用。本研究发现，双歧杆菌三联活菌治疗后，有益菌（如双歧杆菌、乳酸杆菌）数量显著增加，而条件致病菌（如肠杆菌、梭菌）数量减少，与先前研究报道一致[16]。双歧杆菌作为优势菌属，其数量的增加可增加酸类产生，降低肠道pH，抑制Hp生长[17]。此外，乳酸杆菌的增加也可能协同双歧杆菌发挥作用，通过产生短链脂肪酸为肠黏膜细胞提供能量，促进黏膜修复[18]。
肠道菌群失衡时，革兰阴性菌（如肠杆菌）过度增殖，其细胞壁成分脂多糖可通过肠道黏膜屏障入血，与单核细胞、巨噬细胞表面的TLR4受体结合，激活MyD88依赖的信号通路，最终诱导NF-κB核转位，驱动IL-6、IL-8、MMP-9等促炎因子释放[19]。IL-6能够促进炎症细胞的募集和活化，增强免疫反应，同时还可以刺激肝细胞合成急性期蛋白，进一步加重炎症状态[20]。IL-8则是一种强效的趋化因子，能够吸引中性粒细胞等炎症细胞向感染和损伤部位聚集，引发炎症细胞浸润，导致胃黏膜组织损伤和破坏[21]。CRP作为一种敏感的炎症标志物，其水平在炎症状态下显著升高，可反映机体炎症反应的程度和疾病的活动状态。此外，MMP-9表达增加也与GU的发生发展密切相关。MMP-9能够降解细胞外基质成分，破坏胃黏膜的完整性[22]。在炎症状态下，MMP-9的表达增加，导致细胞外基质降解过度，促进溃疡的形成和发展[23]。本研究首次在临床病患中发现，双歧杆菌三联活菌可显著降低Hp阳性GU患者血清TLR4、MyD88、NF-κB水平，同时下调 IL-6、CRP、IL-8和MMP-9等炎症因子表达，这表明双歧杆菌可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB信号通路，减轻Hp感染引发的过度炎症反应，从而保护胃黏膜。具体机制可能包括：①双歧杆菌通过与TLR4受体结合，竞争性拮抗Hp-LPS的激活作用[24]；②益生菌通过分泌表面蛋白、代谢产物等可溶性因子，抑制TLR4下游MyD88/NF-κB信号转导[25]。此外，肠道菌群与TLR4/MyD88/NF-κB通路之间存在双向调控关系。一方面，益生菌通过抑制该通路减轻炎症；另一方面，过度的炎症反应也可能进一步破坏肠道菌群平衡。因此，双歧杆菌三联活菌可能通过调节这一恶性循环，发挥协同治疗作用。
在不良反应方面，常规组和联合组不良反应发生率相似，表明双歧杆菌三联活菌联合标准四联疗法并未增加不良反应的发生风险。然而，由于本研究样本量相对较小，对于双歧杆菌三联活菌长期使用的安全性和不良反应，仍需进一步的大样本、长期随访研究来证实。
尽管本研究取得了有意义的结果，但仍存在一定的局限性：第一，本研究采用回顾性研究设计，存在回顾性研究固有的局限性，如数据的完整性和准确性可能受到影响，难以完全避免混杂因素的干扰；第二，本研究样本量相对较小，可能影响结果的代表性和统计学效力。此外，虽然本研究探讨了双歧杆菌三联活菌治疗GU的潜在机制，但仍需进一步的基础研究，如通过细胞实验和动物实验来深入验证这些机制，并明确双歧杆菌三联活菌发挥作用的具体分子靶点和信号通路；第三，仅观察1个月的治疗效果，未进行随访以评估溃疡复发率、Hp再感染率的发生情况。
综上所述，本研究表明双歧杆菌三联活菌辅助标准四联疗法可改善胃黏膜损伤，促进溃疡愈合，提高Hp根除率，其作用机制可能与介导TLR4/MyD88/NF-κB信号通路调控炎症反应有关。双歧杆菌三联活菌为Hp阳性GU患者的治疗提供了一种安全、有效的辅助治疗手段，具有广阔的临床应用前景。
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