目的  综合运用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）、网络药理学及分子对接技术，系统探讨润燥止痒胶囊治疗特应性皮炎（AD）的潜在作用机制，为其临床应用提供科学依据。

方法  采用UPLC-MS/MS鉴定润燥止痒胶囊中的化学成分；通过SwissTargetPrediction预测药物成分靶点；从GeneCards、DisGeNET和OMIM等数据库获取AD相关疾病靶点；利用Venny 2.1获取药物与疾病的交集靶点，并借助Cytoscape 3.9.0构建“药物-成分-疾病-靶点”网络以筛选核心活性成分；通过STRING数据库构建蛋白质互作（PPI）网络，结合Cytoscape 3.9.0进行拓扑分析筛选关键靶点；采用DAVID数据库进行GO功能注释和KEGG通路富集分析；最后通过分子对接验证核心成分与关键靶点的结合活性。

结果  共鉴定出202个化学成分，其中黄酮类、生物碱类及酚酸类化合物占比超过50%；获得润燥止痒胶囊与AD的交集靶点370个；筛选出芫花素、异橙黄酮、桑黄素等10个关键成分；PPI网络拓扑分析得出肿瘤坏死因子（TNF）、丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）、白细胞介素1β（IL1B）、信号转导和转录激活因子 3（STAT3）等20个核心靶点；KEGG富集分析提示润燥止痒胶囊可能通过调控晚期糖基化终产物及其受体（AGE-RAGE）、缺氧诱导因子-1（HIF-1）、辅助性T细胞17（Th17） 分化等信号通路改善AD；分子对接结果表明活性成分与核心靶点之间具有良好的结合能力。

结论  润燥止痒胶囊中的关键成分如芫花素、异橙黄酮和桑黄素等可能通过作用于AGE-RAGE通路中的AKT1、STAT3等核心靶点，从而发挥治疗AD的作用，为该药的深入机制研究及临床应用提供了理论依据。

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种由免疫系统异常、炎症介质释放、易感基因及环境因素相互作用所引发的慢性、复发性、炎症性皮肤疾病[1-2]。该病影响全球约15%~20%的儿童和10%的成年人，不仅显著降低患者的生活质量与心理健康水平，其疾病负担在非致死性皮肤病中亦居于首位[3-4]。当前临床治疗以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但存在疗效欠佳、副作用较大等局限[5]。因此，开发疗效确切、复发率低且毒副作用小的治疗策略或药物已成为亟待解决的临床关键问题。

近年来，随着中医药研究与应用不断深入，越来越多的研究表明，中医药在治疗AD及预防其复发方面，相较于单纯使用西药，显示出更为显著的疗效，且不良反应明显减少。中医学认为，AD的核心病机在于脾失健运、湿热内蕴、血虚风燥、肌肤失养，治疗应以健脾利湿、清热祛风为主要原则[6-7]。润燥止痒胶囊是一种源于苗族民间验方的中成药，由生何首乌、制何首乌、生地黄、桑叶、苦参和红活麻共6味药材组成，味微苦，具有养血滋阴、祛风止痒、润肠通便之功效，适用于血虚风燥及风热蕴阻所致的皮肤瘙痒类疾病 [8]。一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，该胶囊对轻中度慢性湿疹具有良好的治疗效果，并可有效降低复发率与不良事件发生[9]。国内学者还发现，润燥止痒胶囊与润肤剂（如凡士林乳膏）或NB-UVB（Narrow Bound Ultra Violet B light）光疗联合应用可产生协同增效作用，进一步提升治疗效率[10-11]。

然而，润燥止痒胶囊所含药味众多、成分复杂，目前国内外针对该药在AD治疗中的研究仍主要集中于临床疗效验证层面，其发挥治疗作用的药效物质基础及深层药理学机制尚不明确。因此，本研究拟采用超高效液相色谱-串联质谱（ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry，UPLC-MS/MS）与网络药理学相结合的方法，系统筛选润燥止痒胶囊中的关键活性成分及其作用靶点，深入探讨该药改善AD的药效物质基础及潜在作用机制，以期为后续相关研究与应用提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 主要仪器

Acquity UPLC（美国Waters 公司）串联QTRAP 6500 Plus型高灵敏度质谱仪（美国SCIEX公司）；MM400型高通量组织研磨仪（德国RETSCH公司）；VORTEX-5型涡旋混合器（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）；5424R型台式高速冷冻离心机（德国Eppendorf 公司）。

1.2 主要药品与试剂

润燥止痒胶囊[国药集团同济堂（贵州）制药有限公司，规格：0.5 g，批号：230305]；甲醇和乙腈为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为超纯水。

1.3 润燥止痒胶囊的体外化学成分分析

1.3.1 供试品溶液的配制

精密称取本品内容物150 mg，置于2 mL加厚研磨管中，加入1 mL经4℃预冷的提取液（甲醇 ∶ 水=7 ∶ 3，v/v）。将所得混悬液置于组织研磨仪中，4℃条件下以50 Hz频率研磨5 min。研磨结束后，将样本提取液于4℃、13 000×g离心10 min，取上清液800 μL，经0.22 μm微孔滤膜过滤，滤液置于4℃条件下保存、备用。

1.3.2 色谱条件

采用ACQUITY UPLC HSS T3色谱柱（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）；流动相为0.1%甲酸水溶液（A）-0.1%甲酸乙腈溶液（B），梯度洗脱（0~2 min，5% B；2~22 min，5%→95% B；22~27 min，95% B；27~27.1 min，95%→5% B；27.1~30 min，5% B）；流速为0.3 mL/min；柱温为40℃；进样量为2 μL。

1.3.3 质谱条件

采用电喷雾离子源，分别在正、负离子模式下进行检测。主要参数设置如下：离子源温度500℃；离子喷雾电压正模式为4 500 V、负模式为-4 500 V；离子源气体Ⅰ、气体Ⅱ及气帘气分别为40、40、20 psi；碰撞气（氮气）设置为中等。针对各多反应监测（multiple reaction monitoring，MRM）离子对，经优化确定去簇电压与碰撞能。根据各时段内代谢物的洗脱情况，分别监测相应的MRM离子对。

1.4 网络药理学

1.4.1 成分靶点的预测

首先通过PubChem数据库获取润燥止痒胶囊中各化学成分的SMILES号，随后将其导入SwissTargetPrediction平台（http://swisstarge tprediction.ch/），筛选出probability大于0的靶点作为化合物潜在作用靶点。最后，整合所有化合物的预测靶点并进行去重处理，得到润燥止痒胶囊相关的候选靶点集合。

1.4.2 AD相关靶点的获取

以“atopic dermatitis”和“atopic eczema”为关键词，在GeneCards（https://www.genecards.org/）、DisGeNET（https://www.disgenet.org/search）及OMIM（https://www.omim.org）数据库中进行检索，挖掘与AD相关的潜在靶点。将所有检索结果汇总至Excel文件中，经整合与去重，最终获得AD疾病靶点集合。

1.4.3 交集靶点的获取以及“药物-成分-疾病-靶点”网络图的构建

首先采用Venny 2.1.0工具绘制润燥止痒胶囊成分预测靶点与AD疾病靶点的Venn图，从中提取共同作用靶点。随后，运用Cytoscape 3.9.0软件构建“药物-成分-疾病-靶点”互作网络，并借助CytoNCA插件进行拓扑分析，计算包括度中心性（degree centrality，DC）、接近中心性（closeness centrality，CC）和中介中心性（betweenness centrality，BC）在内的多项参数。节点大小与颜色深度根据degree值由高至低依次排序，以此识别润燥止痒胶囊中治疗AD的核心活性成分。

1.4.4 靶蛋白相互作用网络构建

将药物-交集靶点对应的基因上传至STRING数据库（https://string-db.org/），构建蛋白质互作（protein-protein interaction，PPI）网络，物种设置为“Homo sapiens”，最小互作置信度设为0.7，其余参数默认，以保证结果可靠性。将获得的PPI数据以TSV格式导出，并导入Cytoscape 3.9.0实现可视化。进一步借助CytoHubba和MCODE插件挖掘PPI网络中的核心基因：通过CytoHubba计算各节点的degree值，选取degree值最高的前20个节点构建Hub基因网络；MCODE用于识别网络中高度连通的蛋白模块，从而筛选润燥止痒胶囊抗AD的关键靶点。

1.4.5 GO和KEGG通路分析

将润燥止痒胶囊治疗AD的潜在靶点导入DAVID在线数据库，进行GO功能富集分析和KEGG通路注释。基因标识符选用“OFFICIAL_GENE_SYMBOL”，物种设置为“Homo sapiens”。通过DAVID 6.8，从生物过程（biological process，BP）、细胞成分（cellular component，CC）和分子功能（molecular function，MF）3个维度对靶点基因功能进行系统性注释。选取GO三大类别中富集显著性排名前10的条目（P＜0.01），以及KEGG通路中排名前30的条目（P＜0.01），并进行可视化展示，以揭示润燥止痒胶囊治疗AD的关键生物学过程与信号通路机制。

1.5 分子对接

首先从PubChem数据库（https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）中检索并下载润燥止痒胶囊活性成分的3D结构，利用OpenBabel 2.4.1将其转换为mol2格式；同时从PDB数据库（http://www.rcsb.org/）获取核心靶点蛋白的晶体结构。对小分子配体和靶点蛋白进行加氢、补电荷等预处理后，采用AutoDock Vina 1.5.6进行分子对接，最后通过PyMOL软件对结合能最低的最优对接构象进行可视化分析。

2 结果

2.1 润燥止痒胶囊的体外化学成分分析

经UPLC-MS/MS分析，结合Analyst®软件处理质谱数据，并依托自建广靶数据库对润燥止痒胶囊进行化学成分鉴定，共定性出202个化合物，可分为黄酮类、生物碱、酚酸类、萜类、木脂素和香豆素、酯类、甾体、氨基酸、糖类、嘌呤及核苷酸等10大类（图1A）。其中，黄酮类、生物碱和酚酸类成分占总成分比例超过50%，仅黄酮类化合物占比即接近30%。正、负离子模式下的总离子流图见图1B和图1C。

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  图1 润燥止痒胶囊各成分比例分布（A）以及正（B）、负（C）离子模式下的总离子流图

  Figure 1.Proportion distribution of each component in Runzao Zhiyang capsule (A) and total ion chromatogram in positive (B) and negative (C) ion modes

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2.2 化合物靶点与疾病相关靶点

基于UPLC-MS/MS鉴定结果，从润燥止痒胶囊中共鉴定出202个化学成分，并通过SwissTargetPrediction数据库搜集各成分的潜在作用靶点。经整合与去重后，共获得1 097个与润燥止痒胶囊相关的靶点。

进一步从GeneCards、DisGeNET及OMIM数据库中筛选与AD密切相关的疾病靶点，合并去重后共得到3 174个AD相关靶点。随后，利用Venny 2.1工具将药物靶点与疾病靶点取交集，最终获得370个共同靶点（图2），这些交集靶点被视为润燥止痒胶囊治疗AD的潜在作用靶点。

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  图2 药物成分与AD的共同靶点Venn图

  Figure 2.Venn diagram of the intersection targets between the identified components and AD

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2.3 “润燥止痒胶囊-化学成分-共有靶点-AD”网络图的绘制及分析

使用Cytoscape 3.9.0构建“润燥止痒胶囊-化学成分-共有靶点-AD”相互作用网络，并通过内置分析工具计算各节点的degree值，degree值排名前10的化合物见表1。其中，芫花素、异橙黄酮与桑黄素属于黄酮类化合物。

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  表格1 润燥止痒胶囊抗AD的关键成分

  Table 1.The key components of Runzao Zhiyang capsule against AD

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2.4 核心靶点及网络相互作用

将370个交集靶点基因导入STRING数据库，以“Homo sapiens”为物种、置信度0.4进行PPI预测，结果以TSV格式导出并导入Cytoscape 3.9.0构建PPI网络。通过拓扑分析，以节点的degree值控制其大小与颜色，可视化结果见图3。该网络中degree值排名前10的核心靶点依次为：TNF、AKT1、GAPDH、IL1B、ALB、EGFR、STAT3、SRC、BCL2和NFKB1，具体见表2。

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  图3 润燥止痒胶囊抗AD核心靶点PPI网络图

  Figure 3.PPI network of the core targets of Runzao Zhiyang capsule in treatment of AD

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  表格2 润燥止痒胶囊抗AD的核心靶点

  Table 2.The core targets of Runzao Zhiyang capsule against AD

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2.5 GO富集分析与KEGG通路富集分析

2.5.1 GO富集分析

选取药物-疾病交集基因，利用DAVID数据库进行GO功能富集分析，以P＜0.01为显著性阈值，共筛选出806条GO条目，包括BP 589条、CC 81条和MF 136条。按P由小到大排序，图4展示了GO富集分析中排名前10的条目。其中主要涉及BP有炎症反应（inflammatory response）、蛋白质磷酸化（protein phosphorylation）、细胞质钙离子浓度的正向调控（positive regulation of cytosolic calcium ion concentration）、对外源性刺激的反应（response to xenobiotic stimulus）、对脂多糖的反应（response to lipopolysaccharide）等。CC有质膜（plasma membrane）、质膜的整合成分（integral component of plasma membrane）、细胞质基质（cytosol）等。MF有蛋白质丝氨酸/苏氨酸激酶活性（protein serine/threonine/tyrosine kinase activity）、蛋白质酪氨酸激酶活性（protein tyrosine kinase activity）、内肽酶活性（endopeptidase activity）等。

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  图4 GO富集分析气泡图（前10）

  Figure 4.GO enrichment analysis bubble chart (top 10)

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2.5.2 KEGG通路富集分析

利用DAVID数据库进行KEGG通路富集分析，以P＜0.01为阈值共筛选出160条显著通路。选取其中P值排名前30的条目绘制气泡图（图5），图中横轴表示富集基因数量，气泡大小代表该通路中富集基因数目多少，颜色深浅表示富集显著性。分析结果显示，与润燥止痒胶囊治疗AD密切相关的信号通路主要包括晚期糖基化终产物及其受体（advanced glycation end products-receptor for advanced glycation end products，AGE-RAGE）、炎症介质对TRP通道的调控（inflammatory mediator regulation of TRP channels）、缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1、辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）分化等。其中，AGE-RAGE信号通路为最显著通路，其富集的核心靶点包括TNF、AKT1、STAT3、NFKB1和BCL2。

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  图5 KEGG富集分析气泡图（前30）

  Figure 5.KEGG enrichment analysis bubble chart (top 30)

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2.6 分子对接结果

从“2.3”项筛选出的活性成分中选取黄酮类化合物—芫花素、异橙黄酮和桑黄素作为分子对接的配体，并选择TNF、AKT1、STAT3、NFKB1与BCL2作为受体，采用AutoDock Vina 1.5.6进行分子对接。通常，结合能低于-5 kcal/mol表明配体与靶点之间存在较强结合活性，且结合能越低，结合稳定性越高。图6结果显示，芫花素、异橙黄酮和桑黄素均与AGE-RAGE信号通路中的核心靶点表现出较强结合活性，其中三者对接结合能最低的靶点均为AKT1。选取结合能最小的3组对接构象进行可视化展示，结果见图7。

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  图6 分子对接结果热图（kcal/mol）

  Figure 6.Heatmap of molecular docking results (kcal/mol)

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  图7 重要活性成分-关键靶点分子对接可视化

  Figure 7.Visualization of docking between key active components and core target molecules

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3 讨论

AD是一种慢性、复发性炎症性皮肤疾病，其发病机制尚未完全明确，目前认为与免疫系统异常、炎症介质释放、易感基因及环境因素相互作用密切相关。临床上常用治疗手段包括糖皮质激素、小分子免疫抑制剂和生物制剂等，虽可缓解炎症、皮损及瘙痒等症状，但存在停药后易复发和长期应用不良反应较多的问题[12]。润燥止痒胶囊基于中医辨证论治原则，通过恢复皮肤屏障功能与消除病因，在AD治疗中显示出良好疗效。本研究采用UPLC-MS/MS技术对润燥止痒胶囊进行化学成分鉴定，并结合网络药理学方法系统探讨其改善AD的潜在作用机制。

通过UPLC-MS/MS技术，从润燥止痒胶囊中共鉴定出202种化合物，主要包括黄酮类、生物碱、酚酸类、萜类、木脂素和香豆素类、酯类、甾体、氨基酸、糖类以及嘌呤与核苷酸类10大类成分。其中，黄酮类化合物占比接近30%。现代药理学研究显示，黄酮类化合物具有显著的抗炎、抗氧化和抗过敏活性，在AD的预防与治疗中表现出良好潜力，提示其可能是润燥止痒胶囊改善AD的关键药效成分类别[13]。进一步通过“润燥止痒胶囊-化学成分-共有靶点-AD”网络图的节点degree值分析，筛选出润燥止痒胶囊治疗AD的前10位关键活性成分，依次为：芫花素、桤木酮、阿魏酰章鱼胺、五味子丙素、异紫堇定碱、6-姜烯酚、异橙黄酮、二氢辣椒素、紫胶桐酸和桑黄素，其中芫花素、异橙黄酮和桑黄素属于黄酮类化合物。

通过对润燥止痒胶囊与AD交集靶点构建PPI网络并筛选，获得Top10关键靶点，依次为TNF、AKT1、GAPDH、IL1B、ALB、EGFR、STAT3、SRC、BCL2和NFKB1。这些靶点在细胞增殖、炎症反应及免疫调节等生物学过程中发挥核心作用。其中，TNF、IL1B和NFKB1是炎症反应的关键调节因子，通过促进炎症细胞与免疫细胞向病变部位募集，从而放大并维持炎症过程[14]。EGFR和STAT3通过调控角质形成细胞的增殖与分化以及炎症细胞因子的表达，参与皮肤炎症的发生与发展，其异常激活与AD、银屑病等皮肤疾病的发病机制密切相关[15-16]。AKT1作为AKT的一种重要亚型，研究显示特异性抑制AKT1表达可有效减弱巨噬细胞介导的促炎反应 [17]；抑制AKT1磷酸化还有助于修复AD小鼠模型中受损的皮肤屏障功能[18]。

GO功能富集分析结果表明，润燥止痒胶囊改善AD的潜在靶点涉及多个关键生物学过程，包括炎症反应、蛋白质磷酸化、细胞质钙离子浓度正向调控等。KEGG通路富集分析显示，润燥止痒胶囊治疗AD的机制主要与AGE-RAGE信号通路、Th17细胞分化以及HIF-1信号通路等相关，其中AGE-RAGE信号通路的富集最为显著。研究表明，AD患者皮损区域及外周血中Th17细胞数量显著增加，且与疾病严重程度评分呈正相关[19]。Th17细胞作为新发现的CD4⁺辅助性T细胞亚群，通过分泌IL-17、IL-6、IL-22和TNF-α等多种细胞因子，促进皮肤炎症的发生与发展[20]。HIF-1α是一种广泛存在于哺乳动物和人体中的转录因子，在应对缺氧应激中发挥核心作用。在炎症局部因免疫细胞聚集所致的低氧微环境中，HIF-1α呈现高表达，并参与促炎反应、血管新生及免疫调节等多个过程[21]。

值得注意的是，近年研究表明靶向AGE-RAGE信号通路已成为治疗炎症性皮肤疾病的新策略[22]。结合网络药理学预测结果，推测润燥止痒胶囊改善AD的核心机制可能与其调控AGE-RAGE信号通路的异常激活有关。RAGE是一种广泛表达于免疫细胞、内皮细胞及神经元等多种细胞表面的跨膜受体。当AGEs与RAGE结合后，可激活NF-κB、MAPK及JAK/STAT等下游信号通路，促进IL-6、TNF-α、MCP-1等炎症因子的释放，并募集中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞至皮肤局部，加剧组织损伤与炎症反应[23-24]。

为进一步验证网络药理学预测结果，我们对润燥止痒胶囊中的主要黄酮类活性成分—芫花素、异橙黄酮和桑黄素与AGE-RAGE通路中的核心靶点（TNF、AKT1、STAT3、NFKB1、BCL2）进行了分子对接。结果显示，这些成分均能自发与上述靶点结合，且与AKT1的结合活性最强，初步证实了预测的可靠性。Li等[25]研究指出，芫花素可通过抑制JAK/STAT、PI3K/AKT和NF-κB通路发挥抗炎作用；其结构衍生物stechamone还能通过降低经表皮失水及血清免疫球蛋白E和IL-4水平改善AD症状[26]。异橙黄酮在TGF-β诱导的成纤维细胞中能够与EGFR、AKT1稳定结合，并下调两者蛋白表达[27]。桑色素则可调控AGE-RAGE和Th17细胞分化等信号通路以抑制炎症[28-29]。Dan等[30]报道桑色素与AKT1具有较高结合亲和力，并能降低AKT1的mRNA表达水平。

综上所述，本研究创新性地结合UPLC-MS/MS技术、网络药理学方法与分子对接策略，系统揭示了润燥止痒胶囊通过“多成分-多靶点-多通路”协同作用发挥抗AD效应的潜在机制。结果表明，其作用机制可能涉及调控AGE-RAGE、HIF-1信号通路和Th17细胞分化等关键通路，并初步筛选出芫花素、异橙黄酮和桑黄素作为其抗AD的代表性黄酮类活性成分。然而，当前研究结果仍缺乏系统的实验验证，后续将围绕上述关键靶点与通路开展体内外实验，以进一步深入阐明润燥止痒胶囊改善AD的分子机制。

1.Sidbury R, Kodama S. Atopic dermatitis guidelines: diagnosis, systemic therapy, and adjunctive care[J]. Clin Dermatol, 2018, 36(5): 648-652. DOI: 10.1016/j.clindermatol.2018.05.008.

2.De Bruyn Carlier T, Badloe FMS, Ring J, et al. Autoreactive T cells and their role in atopic dermatitis[J]. J Autoimmun, 2021, 120: 102634. DOI: 10.1016/j.jaut.2021.102634.

3.Reed B, Blaiss MS. The burden of atopic dermatitis[J]. Allergy Asthma Proc, 2018, 39(6): 406-410. DOI: 10.2500/aap.2018.39.4175.

4.中华医学会皮肤性病学分会免疫学组, 特应性皮炎协作研究中心. 中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）[J]. 中华皮肤科杂志, 2020, 53(2): 81-88.[ Atopic Dermatitis Working Group, Immunology Group, Chinese Society of Dermatology. Guidelines for diagnosis and treatment of atopic dermatitis in China (2020) [J]. Chinese Journal of Dermatology, 2020, 53(2): 81-88.] DOI: 10.35541/cjd.20191000.

5.de la O-Escamilla NO, Sidbury R. Atopic dermatitis: update on pathogenesis and therapy[J]. Pediatr Ann, 2020, 49(3): e140-e146. DOI: 10.3928/19382359-20200217-01.

6.孙坤坤, 韩学超, 孙孝凤, 等. 中医药防治特应性皮炎研究进展[J]. 中国实验方剂学杂志, 2022, 28(5): 266-273. [Sun KK, Han XC, Sun XF, et al. Prevention and treatment of atopic dermatitis with traditional Chinese medicine: a review[J]. Chinese Journal of Experimental Traditional Medical Formulae, 2022, 28(5): 266-273.] DOI: 10.13422/j.cnki.syfjx.20220495.

7.黄韬韬, 陈国富. 特应性皮炎中药治疗的实验和临床研究进展[J]. 亚太传统医药, 2012, 8(7): 210-211. [Huang  TT, Chen GF. Research progress on treatment of atopic dermatitis with traditional Chinese medicine[J]. Asia-Pacific Traditional Medicine, 2012, 8(7): 210-211.] DOI: 10.3969/j.issn.1673-2197. 2012.07.124.

8.蒋靖. 润燥止痒胶囊联合荆防冲剂治疗特应性皮炎临床观察[J]. 中国中西医结合皮肤性病学杂志, 2009, 8(6): 376. [Jiang J. Clinical observation on treatment of atopic dermatitis with Runzha Zhiyang capsule combined with Jingfang Chongji[J]. Chinese Journal of Dermatovenerology of Integrated Traditional and Western Medicine, 2009, 8(6): 376.] DOI: 10.3969/j.issn.1672-0709.2009.06.022.

9.Huang D, Chen K, Zhang FR, et al. Efficacy and safety of Runzao Zhiyang capsule on chronic eczema: a multiple-center, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study[J]. J Dermatolog Treat, 2019, 30(7): 677-684. DOI: 10.1080/09546634.2019.1571267.

10.朱小华, 杨永生, 徐金华. 润燥止痒胶囊在成人轻中度特应性皮炎治疗中的作用[J]. 中国皮肤性病学杂志, 2010, 24(1): 38-39. [Zhu XH, Yang YS, Xu JH, et al. Observation of the effect of Run Zao Zhi yang capsule for treating mild or moderate atopic dermatitis[J]. The Chinese Journal of Dermatovenereology, 2010, 24(1): 38-39.] DOI: CNKI:SUN:ZBFX.0.2010-01-017.

11.王海亮, 阿米娜·哈布力, 木尼热阿·卡马里, 等. 润燥止痒胶囊联合NB-UVB照射治疗成人特应性皮炎的临床观察[J]. 中国中医药现代远程教育, 2018, 16(11): 94-96. [Wang XH, Amina H, Munirea K, et al. Clinical observation on Runzao Zhiyang capsule combined with nb-uvb radiation in the treatment of atopic dermatitis in adults[J]. Chinese Medicine Modern Distance Education of China, 2018, 16(11): 94-96.] DOI: 10.3969/j.issn.1672-2779.2018.11.044.

12.宋志强, 王欢. 特应性皮炎的治疗进展：新药物、新手段、新模式[J]. 中华皮肤科杂志, 2021, 54(2): 161-164. [Song ZQ, Wang H. Advances in the treatment of atopic dermatitis: new medications, new methods and new models[J]. Chinese Journal of Dermatology, 2021, 54(2): 161-164.] DOI: 10.35541/cjd.20201028.

13.Zawawi NA, Ahmad H, Madatheri R, et al. Flavonoids as natural anti-inflammatory agents in the atopic dermatitis treatment[J]. Pharmaceutics, 2025, 17(2): 261. DOI: 10.3390/pharmaceutics17020261.

14.Van Quickelberghe E, De Sutter D, van Loo G, et al. A protein-protein interaction map of the TNF-induced NF-κB signal transduction pathway[J]. Sci Data, 2018, 5: 180289. DOI: 10.1038/sdata.2018.289.

15.Timms K, Guo H, Arkwright P, et al. Keratinocyte EGF signalling dominates in atopic dermatitis lesions: a comparative RNA-seq analysis[J]. Exp Dermatol, 2022, 31: 1373-1384. DOI: 10.1111/exd.14605.

16.Guttman-Yassky E, Irvine AD, Brunner PM, et al. The role of Janus kinase signaling in the pathology of atopic dermatitis[J]. J Allergy Clin Immunol, 2023, 152(6): 1394-1404. DOI: 10.1016/j.jaci.2023.07.010.

17.Bachelez H. Immunopathogenesis of psoriasis: recent insights on the role of adaptive and innate immunity[J]. J Autoimmun, 2005, 25 (Suppl): 69-73. DOI: 10.1016/j.jaut.2005.09.025.

18.Wang A, Wei J, Lu C, et al. Genistein suppresses psoriasis-related inflammation through a STAT3-NF-κB-dependent mechanism in keratinocytes[J]. Int Immunopharmacol, 2019, 69: 270-278. DOI: 10.1016/j.intimp.2019.01.054.

19.Noda S, Suárez-Fariñas M, Ungar B, et al. The Asian atopic dermatitis phenotype combines features of atopic dermatitis and psoriasis with increased Th17 polarization[J]. J Allergy Clin Immunol, 2015, 136: 1254-1264. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.08.015.

20.Read KA, Powell MD, Sreekumar BK, et al. In vitro differentiation of effector CD4+ T helper cell subsets[J]. Methods Mol Biol, 2019, 1960: 75-84. DOI: 10.1007/978-1-4939-9167-9_6.

21.孙明慧, 吴虹, 卜妍红, 等.介导缺氧诱导因子-1α表达的相关信号通路在类风湿性关节炎中的研究进展[J]. 中国药理学通报, 2019, 35(9): 1197-1202. [Sun MH, Wu H, Bu YH, et al. Research progress of signaling pathways involved in expression of hypoxia-inducible factor-1α in rheumatoid arthritis[J]. Chinese Pharmacological Bulletin, 2019, 35(9): 1197-1202.] DOI: 10.3969/j.issn.1001-1978.2019.09.004.

22.Zhou M, Zhang Y, Shi L, et al. Activation and modulation of the AGEs-RAGE axis: implications for inflammatory pathologies and therapeutic interventions-a review[J]. Pharmacol Res, 2024, 206: 107282. DOI: 10.1016/j.phrs.2024.107282.

23.Byun K, Yoo Y, Son M, et al. Advanced glycation end-products produced systemically and by macrophages: a common contributor to inflammation and degenerative diseases[J]. Pharmacol Ther, 2017, 177: 44-55. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.030.

24.Wang M, Ma X, Gao C, et al. Rutin attenuates inflammation by downregulating AGE-RAGE signaling pathway in psoriasis: network pharmacology analysis and experimental evidence[J]. Int Immunopharmacol, 2023, 125 (Pt A): 111033. DOI: 10.1016/j.intimp.2023.111033.

25.Li M, Yu X, Chen X, et al. Genkwanin alleviates intervertebral disc degeneration via regulating ITGA2/PI3K/AKT pathway and inhibiting apoptosis and senescence[J]. Int Immunopharmacol, 2024, 133: 112101. DOI: 10.1016/j.intimp.2024.112101.

26.El Menyiy N, Aboulaghras S, Bakrim S, et al. Genkwanin: an emerging natural compound with multifaceted pharmacological effects[J]. Biomed Pharmacother, 2023, 165: 115159. DOI: 10.1016/j.biopha.2023.115159.

27.Shao D, Liu X, Wu J, et al. Identification of the active compounds and functional mechanisms of Jinshui Huanxian formula in pulmonary fibrosis by integrating serum pharmacochemistry with network pharmacology[J]. Phytomedicine, 2022, 102: 154177. DOI: 10.1016/j.phymed.2022.154177.

28.Fan J, Kong C, Yu B, et al. Investigation of the potential pharmacological substance basis and mechanism of action of Xuantu granules in treating diabetic kidney disease based on UHPLC-Q-exactive-HRMS and Bioinformatics[J]. Comb Chem High Throughput Screen, 2025 DOI: 10.2174/0113862073364424241202111833.

29.Miao Y, Wu X, Xue X, et al. Morin, the PPARγ agonist, inhibits Th17 differentiation by limiting fatty acid synthesis in collagen-induced arthritis[J]. Cell Biol Toxicol, 2023, 39(4): 1433-1452. DOI: 10.1007/s10565-022-09769-3.

30.Dan Y, Jin Y, Wang J, et al. Combination of RNA-sequencing data analysis, network pharmacology, molecular docking techniques to investigate the mechanism of Prunella vulgaris L. in the treatment of non-small cell lung cancer[J]. Discov Oncol, 2025, 16(1): 726. DOI: 10.1007/s12672-025-02563-7.