目的  优选普济消毒口服液的提取工艺。

方法  基于Box-Behnken设计，以挥发油提取率为指标，优选挥发油的提取工艺；基于Box-Behnken设计结合G1-熵权法主客观组合赋权法，以（R, S）-告依春、橙皮苷、黄芩苷、盐酸小檗碱、牛蒡苷的提取率与提取液干膏率为指标，优选水提取工艺。

结果  普济消毒口服液挥发油的最佳提取工艺为加水10倍量，浸泡时间为1.5 h，提取时间5 h；水提取最佳工艺为加水10倍量，提取时间为1.8 h，提取次数2次。在最优提取条件下，3批验证试验组间均无明显差异。

结论  优选的提取工艺稳定可行，可为普济消毒口服液的后续试验研究及工业化生产提供依据。

普济消毒口服液是通过对经典名方普济消毒饮加减而成。普济消毒饮由黄芩、黄连、陈皮、柴胡、桔梗、连翘、板蓝根、牛蒡子、薄荷等药味组成，具有清热解毒、疏风散邪的功效，主治大头瘟，其主要临床表现为发热恶寒、头面腮颊部红肿疼痛、舌红苔黄、脉浮数，故凡临床以上述表现为主症者，即可使用本方进行加减治疗。现临床用于治疗丹毒、腮腺炎、急性扁桃体炎、淋巴结炎伴淋巴管回流障碍等疾病，适用于属风热毒邪的患者[1-7]。为提高经典名方的使用率，更好地服务临床，拟将此方制备为口服液，以提高患者服用的依从性。

研究发现，处方中陈皮、薄荷、柴胡的挥发性成分具有较好的抗菌和消炎作用[8-10]，考虑到大规模生产的可实施性，拟采用水蒸气蒸馏法提取陈皮、薄荷、柴胡中的挥发油；挥发油提取后的水提液留用，药渣与处方中其他药材进行水提取。Box-Behnken设计-响应面法（以下简称“Box-Behnken响应面法”）是一种多因素非线性筛选最优试验的方法，因其试验次数少、精度高而广泛应用于中药提取及制剂的试验方案设计 [11-14]；提取工艺中评价指标较多，序关系分析（G1）法为主观赋权法，熵权法为客观赋权法，两者结合评价提取工艺多个指标更加科学合理[15-16]。本研究拟通过Box-Behnken响应面法设计试验，多指标赋权采用G1法-熵权法相结合的组合赋权方法，综合评价优选普济消毒口服液的提取工艺，以期为后续口服液的制备及研究提供试验依据。

1 仪器与试药

1.1 仪器

Agilent 1260型高效液相色谱仪 (安捷伦科技有限公司)；AB135-S型十万分之一天平和EP214C型万分之一电子天平 (瑞士梅特勒-托利多仪器有限公司)；KQ-250型超声波清洗器 (昆山市超声仪器有限公司)；Concentrator plus型真空浓缩仪（德国艾本德公司）；KDM型可控调温电热套（山东鄄城华鲁电热仪器有限公司）；101型电热恒温干燥箱和XMTD-4000型电热恒温水浴锅（北京市永光明医疗仪器有限公司）；600Y多功能粉碎机（永康市铂欧五金制品有限公司）；挥发油提取器（天长市长城玻璃仪器制造厂）。

1.2 试药

对照品：黄芩苷（批号：110715-202122，纯度≥94.2%）、盐酸小檗碱（批号：110713-202015，纯度≥85.9%）购于中国食品药品检定研究院；橙皮苷（批号：K09S11L123847，纯度≥98%）、牛蒡苷（批号：R12O8F45507，纯度≥98%）、（R,S）-告依春（批号：Z27N11 X132307，纯度≥98%）购于上海源叶生物科技有限公司；中药饮片均购于山东宏济堂医药有限公司，经山东省立医院赵雪梅教授鉴定，符合中国药典2020年版一部中相关药材的质量要求；甲醇、乙腈、磷酸、三乙胺均为色谱纯；水为娃哈哈纯净水（0.22 µm超滤膜滤过）；其余试剂均为分析纯。

2 方法与结果

2.1 陈皮、薄荷、柴胡的挥发油提取工艺研究

2.1.1 评价指标

参照中国药典2020年版四部通则2204挥发油测定法[17]提取挥发油，并按以下公式计算供试品中挥发油的提取率：挥发油提取率（%）=挥发油体积/药材重量×100%。

2.1.2 吸水率考察

称取2倍处方量柴胡、薄荷、陈皮，加入8倍量水，每隔30 min测量剩余水量，直至剩余水量不再变化，记录，按照以下公式计算吸水率，结果见表1。1 h后吸水量几乎无变化，吸水率约为200%。吸水率（%）=（加水量-剩余水量）/药材重量×100%。

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  表格1 吸水率考察结果

  Table 1.The results of water absorption test

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2.1.3 粉碎度考察

称取2倍处方量柴胡、薄荷、陈皮5份，1 份不粉碎，4份分别粉碎至最粗粉、粗粉、中粉、细粉，加8倍量水，浸泡1 h，提取5 h。每隔1  h观察挥发油提取器中所得挥发油的体积，计算挥发油提取率，结果见表2。药材粒度越小损耗越大，还可能会导致油室或油细胞破碎，随粉碎过细的粉尘散失，且中粉在煎煮过程中出现爆沸现象，已有相关文献报道粉碎会影响挥发油得率[18]。饮片与最粗粉的提取率相差不大，为适应大生产，提高提取效率，选择饮片不粉碎直接提取。

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  表格2 粉碎粒度考察结果

  Table 2.The results of particle size investigation

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2.1.4 Box-Behnken响应面法优选提取工艺

在单因素试验基础上，选取加水量、浸泡时间、提取时间3个因素进行考察，每个因素选取低（-1）、中（0）、高（1）3个水平，采用Box-Behnken响应面法优选提取工艺，采用Design-Expert 13.0.1.0软件设计试验条件，因素水平见表3，试验设计及结果见表4。

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  表格3 挥发油提取Box-Behnken因素设计水平

  Table 3.Design level of the Box-Behnken for volatile oil extraction

  

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  表格4 挥发油提取试验设计及结果

  Table 4.Design and results of the Box-Behnken for Volatile oil extraction

  

2.1.5 数据处理及分析

将挥发油提取率Y设为因变量，加水量、浸泡时间、提取时间分别设为自变量A、B、C，采用Design-Expert 13.0.1.0软件对上述数据进行多元回归模型拟合，得到二项式回归方程：Y=0.595 865+0.028 581 6A+0.028 405 2B+ 0.049 969 8C+0.021 166 2AB-0.028 516 4AC-0.056 804 4BC+0.019 461 5A²-0.059 289 3B²-0.073 392 1C²，方差分析见表5，模型P＜0.05，表明该模型拟合度良好；失拟项P＞0.05，表明失拟项不显著。各因素对挥发油提取率影响的主次顺序为C＞A＞B，即各因素对提取影响的大小顺序为提取时间＞加水量＞浸泡时间。

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  表格5 挥发油提取方差分析结果

  Table 5.Results of ANOVA for volatile oil extraction

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2.1.6 最佳提取工艺预测

采用Design-Expert软件绘制加水量、浸泡时间、提取时间与挥发油提取率的三维效应曲面图和等高线图（图1），预测最佳提取工艺为加水量10倍，浸泡时间为1.57 h，提取时间为4.96 h，预测值为0.65%。根据实际生产调整为加水10倍量，浸泡时间1.5 h，提取时间5 h。

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  图1 各因素对对挥发油提取率影响的响应面及等高线图

  Figure 1.Response surface and contour map of various factors affecting the extraction rate of volatile oil

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2.1.7 挥发油最佳提取工艺验证

按照上述最佳提取工艺重复3次，测定挥发油的含量并计算得其平均提取率为0.66%，RSD为1.61%（n=3）。

2.2 水提取工艺研究

为确定水煎煮的最佳提取工艺，以浸膏得率以及（R, S）-告依春、橙皮苷、黄芩苷、盐酸小檗碱、牛蒡苷的含量为考察指标，对加水量、提取次数、提取时间进行考察。

因为挥发油提取过程中，只水煎1次，为保证挥发油提取部分水溶性成分能充分提取，称取处方量薄荷、柴胡、陈皮按最佳挥发油提取方法提取后，收集水煎液备用，药渣低温烘干备用。

称取处方量黄芩、黄连、甘草、牛蒡子、桔梗、连翘、板蓝根等中药饮片，加入挥发油提取后的药渣，按试验方法煎煮后，加入挥发油提取收集的水煎液，浓缩至100 mL，备用。

2.2.1 含量测定

①对照品溶液的制备：取对照品适量，精密称定，以甲醇为溶剂溶解得对照品溶液。对照品溶液浓度分别为（R, S）-告依春0.046 4 mg·mL^-1、橙皮苷0.436 0 mg·mL^-1、黄芩苷1.274 mg·mL^-1、盐酸小檗碱0.640 0 mg·mL^-1、牛蒡苷0.232 0 mg·mL^-1[19]。

②混合对照品溶液的制备：精密吸取①项下各对照品溶液（R, S）-告依春5 mL、橙皮苷2 mL、黄芩苷1 mL、盐酸小檗碱1 mL、牛蒡苷2 mL于25 mL量瓶中，用甲醇溶液稀释至刻度，即得混合对照品溶液，（R, S）-告依春浓度为9.28  µg·mL^-1，橙皮苷浓度为34.88 µg·mL^-1、黄芩苷浓度为50.96 µg·mL^-1、盐酸小檗碱浓度为25.60 µg·mL^-1、牛蒡苷浓度为18.56 µg·mL^-1，5 ℃冷藏保存备用[19]。

③供试品溶液的制备：精密量取提取液1 mL，置于锥形瓶中，加入25 mL甲醇，称重，超声（功率：600 W，频率：40 Hz）20 min，放冷，补足减失重量，摇匀，0.22 µm微孔滤膜过滤，取续滤液，即得供试品溶液。

④阴性样品溶液的制备：称取处方量除黄芩、黄连、板蓝根、牛蒡子、陈皮的其他饮片，加8 倍量水煎煮3次，每次1 h，合并水煎液浓缩至100 mL，按照供试品溶液的制备方法制备阴性样品溶液。

⑤色谱条件：采用HPLC法，色谱柱为AgiLent ZORBAX SB-C₁₈柱（250 mm×4.6 mm，5 μm）；以0.1%磷酸（A）-乙腈（B）为流动相，梯度洗脱（0~8 min，8%B；8~12 min，8~20%B；12~36 min，20~25%B）；检测波长为0~15 min，245 nm；15~34 min，280 nm；34~36 min，205 nm；流 速为1 mL·min^-1，进样量为10 µL；柱温为30℃[20- 22]。HPLC色谱图见图2。

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  图2 HPLC色谱图

  Figure 2.HPLC chromatograms

  注：1.（R, S）-告依春；2.橙皮苷；3.黄芩苷；4.盐酸小檗碱；5.牛蒡苷

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⑥线性关系考察：取各对照品适量，精密称定，加甲醇配制成含（R, S）-告依春18.56 µg·mL^-1、橙皮苷279.04 µg·mL^-1、黄芩苷407.68 µg·mL^-1、盐酸小檗碱512.01 µg·mL^-1、牛蒡苷148.48 µg·mL^-1的混合对照品溶液，以甲醇倍比稀释，配成不同浓度的对照品溶液，按照上述色谱条件进样测定，记录峰面积，以对照品溶液浓度为横坐标（X，µg·mL^-1）、峰面积为纵坐标（Y）进行线性回归，得回归方程，以信噪比为3时的质量浓度为检测限，信噪比为10时的质量浓度为定量限，结果见表6。

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  表格6 回归方程、相关系数和线性范围

  Table 6.Regression equations, correlation coefficients and linear ranges

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⑦加样回收率试验：精密量取已知各成分含量的提取液6份，每份5 mL，分别加入适量对照品溶液（加入对照品量与提取液中相应成分含量比例约为1 ∶ 1），按上述方法制备加样回收率的供试品溶液，并按上述色谱条件进样测定，计算得（R, S）-告依春、橙皮苷、黄芩苷、盐酸小檗碱、牛蒡苷的加样回收率分别为98.44%，99.24%，99.36%，98.21%，98.27%，RSD分别为1.12%，0.46%，0.48%，1.08%，0.96%（n=6），表明该方法回收率良好。

2.2.2 评价指标及赋权

①提取率：计算公式如下：提取率（%）=测定浓度（μg·mL^-1）/各提取液测定的最大浓度（μg·mL^-1）×100%。

②干膏得率：精密吸取提取液10 mL，置于蒸发皿中干燥至恒重后精密称定重量（M₀），90℃水浴蒸至近干，水提干膏置烘箱（105℃）中干燥至恒重（M₂），以提取饮片总重量为M₁，干膏得率（G）计算公式如下：

③评价指标的组合赋权：G1法是一种主观评价方法，可用来确定各评价指标的序关系[23-24]。G1法主观赋权权重为W_1j；熵权法为客观赋权法，确定权重W_2j；组合权重公式如下，各测定指标权重见表7。

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  表格7 水提取各测定指标权重

  Table 7.Weight of each measurement index for water extraction

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注：j个评价指标（j=1，2，3…m）（m=6）j1=黄芩苷，j2=小檗碱，j3=牛蒡苷，j4=(R,S)-告依春，j5=橙皮苷，j6=干膏率

以Box-Behnken响应面法得出的17组方案进行试验，测得结果按照综合评分公式，分别计算出各组的综合评分（Z_i）：

注：i个评价对象（i=1，2，3…n）（n=17），Y_ij为标准化后的测定结果

2.2.3 吸水率测定

称取处方量水提取药材3份，加入8倍量水，每隔30 min测量残余水量。1 h后吸水量不再增加，计算平均吸水率为1.5倍量。测定结果见表8。

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  表格8 吸水率考察结果

  Table 8.The results of water absorption inspection

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2.2.4 Box-Behnken响应面法优选提取工艺

选取加水量、提取时间、提取次数3个因素进行考察，每个因素选取低（-1）、中（0）、高（1）3个水平，采用Box-Behnken响应面法优选提取工艺，用Design-Expert软件设计试验条件，因素水平见表9，试验设计及综合评分见表10。

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  表格9 水提取Box-Behnken因素设计水平

  Table 9.Design level of the Box-Behnken for water extraction

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  表格10 水提取综合评分

  Table 10.Comprehensive scores of water extraction

  

2.2.5 数据处理及分析

将综合评分Y设为因变量，加水量A、提取时间B、提取次数C设为自变量，采用Design-Expert软件对上述数据进行多元回归模型拟合。得到二项式回归方程：Y=88.710 5+7.694 24A+ 5.544 74B+25.347 8C+6.003 29AB+0.281 857AC-1.074 64BC+0.833 368A²-10.888 2B²-28.776 8C²。对模型进行方差分析，所得结果见表11。模型P ＜0.05，表明方程拟合度良好；失拟项P＞0.05，表明失拟项不显著。模型中C和C²的P均＜0.05，差异显著，即在水提取过程中，提取次数对提取工艺影响显著，各自变量的主次顺序为C＞A＞B，即在提取过程中各因素对综合评分的影响大小顺序为提取次数＞加水量＞提取时间。

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  表格11 水提取方差分析结果

  Table 11.Results of ANOVA for water extraction

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2.2.6 水提取最佳提取工艺预测

采用Design-Expert软件绘制加水量、提取时间、提取次数与综合评分的三维效应曲面图和等高线图（图3），预测最佳水提取工艺为加入10倍量水，提取时间为1.76 h，提取次数为2.44，预测值为105.761。根据实际生产调整为加水10倍量，提取时间为1.8 h，提取次数2次。

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  图3 各因素对对综合评分影响的响应面及等高线图

  Figure 3.Response surface and contour map of the influence of various factors on the comprehensive score

  

2.2.7 水提取验证试验

取处方量水提药材，加入按最佳提取工艺得到的挥发油提取药渣，按照上述最佳水提取工艺提取，进行3次验证，测定各成分含量及干膏得率，结果见表12。通过试验得到普济消毒口服液的最佳提取工艺为陈皮、薄荷、柴胡用水蒸气蒸馏法，加水10倍量，浸泡1.5 h，提取5 h，得到的挥发油和提取液备用，药渣低温烘干后备用；水提取的中药饮片加入挥发油提取后烘干的药渣，加水10倍量提取2次，每次1.8 h，收集提取液合并挥发油水提液，得到总提取液。

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  表格12 水提取验证试验结果

  Table 12.Verification test results of water extraction

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3 讨论

3.1 组合赋权

G1-熵权法的组合赋权方法应用非常广泛，如：装配式建筑施工安全风险分析[25]、供电满意度测评[26]、电网发展态势感知[27]、中药提取[28]等领域。G1法又称为群组序关系分析法，是指一种主观赋权方法，第1步需要专家或评价者评价指标Y_k（k=1, 2, …m）的贡献率，第2步确定各指标的重要程度Y₁＞Y₂＞…＞Y_m，根据各指标之间的重要程度之比的赋值为R_k，第3步确定评价指标的权重系数W_k[23-24]。

熵权法又名熵值法，是一种客观赋权方法，根据各指标之间的差异程度来确定权重系数，避免了在评价过程中认为因素的干扰，从而客观地反映各指标在综合评价中的重要程度[29]。但本研究中各指标由于类型不一致而存在差异，如提取率与干膏率测定方式不同可能存在一定的差异，因此需要进行无量纲处理，常用的无量纲处理方法有标准化处理法、极值处理法、线性比例法、归一化处理法、向量规范法、功效系数法等。通过对评价指标进行无量纲处理，对标准化的数据计算熵值，得到各指标权重。但熵权法只是根据数据的差异确定权重，无法考虑到各指标实际的重要程度，因此，本研究结合了G1主观赋权法，黄芩、黄连为君药，黄芩苷、盐酸小檗碱赋予高权重，其次为牛蒡苷、（R, S）-告依春、橙皮苷、干膏得率。

3.2 提取工艺

普济消毒饮为中医经典名方，方中重用黄连、黄芩清热泻火，祛上焦热毒，为君药；牛蒡子、连翘、薄荷、僵蚕辛凉疏散头面风热为臣药；玄参、板蓝根、马勃、桔梗、甘草清利咽喉，并助芩连清热解毒，陈皮利气而疏通壅滞，共为佐药；柴胡、升麻疏散风热，并引诸药上行头面，为佐使药。诸药合用，共奏清热解毒，疏风散邪之功，为提高经典名方的使用率及患者用药顺应性，通过对经典名方普济消毒饮进行加减并制备为口服液，本研究旨在优选最佳提取工艺。

采用水蒸气蒸馏法提取陈皮、薄荷、柴胡中挥发油，以挥发油提取率为指标优选最佳挥发油提取工艺，挥发油提取后的水提液留用，药渣与水提中药采用Box-Behnken响应面法优选水提取工艺。中药饮片的粉碎粒度可能会影响挥发油的提取效率，粒度越小越利于挥发油的提取，但药材粉碎粒度越小损耗越大，过细的粉末对药液和成分的吸附量增加，造成有效成分损失，还可能会导致油室或油细胞破碎，随粉碎过细的粉尘散失，且在预试验时中粉在煎煮过程中出现爆沸现象，造成挥发油和中药粉末溢出，影响挥发油的提取及试验安全。研究结果表明，饮片与最粗粉的提取率相差不大，为适应大生产，提高提取效率，本试验选择饮片不粉碎直接提取。

中药方剂是一个复杂的体系，为综合评价水提取工艺，选择君药黄芩、黄连中的主要有效成分黄芩苷和盐酸小檗碱、臣药中牛蒡子的主要有效成分牛蒡苷、板蓝根的主要有效成分（R, S）-告依春、佐药中陈皮的主要有效成分橙皮苷以及干膏得率为指标，采用G1法主观赋权与熵权法客观赋权相结合的组合赋权方法，多指标综合评价得到普济消毒口服液的提取，再工艺条件，为普济消毒口服液更好地发挥药效奠定基础。

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