目的  从美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）中分析地舒单抗与维生素D联合用药的不良反应信号，为药物警戒和临床合理用药提供依据。

方法  检索FAERS数据库2010年第2季度至2025年第1季度地舒单抗、维生素D及其联用的药物不良事件（ADE）报告，采用报告比值比（ROR）和比例报告比值比（PRR）进行信号挖掘，并按《国际医学用语词典（MedDRA）27.1版》系统-器官分类与首选术语描述，分析ADE发生时间特征。

结果  共纳入155 720例ADE报告，其中联合用药15 534例。患者以女性（84.4%）和65~85岁人群（53.5%）为主，常见结局为住院（28.8%），中位发病时间179.5 d。地舒单抗单药、维生素D单药及联用分别检出331、59和510个信号。联合用药常见信号包括超说明书使用、关节痛、肢体痛、背痛及颌骨坏死，强信号涉及良性骨巨细胞瘤、牙沉积物、尺骨骨折、甲状旁腺切除及血清白蛋白异常，新发信号涵盖肌痛、牙病、股骨骨折及愈合不良等。

结论  地舒单抗与维生素D联合用药的不良反应信号较单药更突出，老年女性为高风险人群。临床应加强风险监测，权衡用药获益与不良反应，合理优化联合治疗策略。

骨质疏松症是一种全球性的常见代谢性骨病，以骨量减少和骨脆性增加为主要特征，好发于绝经后女性和老年男性。其严重后果是骨折，这不仅显著降低患者生活质量，更增加了死亡风险[1-3]。骨密度测量是评估骨折风险、制定治疗方案及监测疗效的重要工具，针对骨质疏松的治疗策略通常包括改善生活方式、补充钙剂与维生素D、优化家庭安全预防跌倒，以及使用抗骨吸收和促骨形成类药物[4]。

地舒单抗是一种靶向核因子κB受体活化因子配基（receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL）的人源化单克隆抗体，可有效抑制破骨细胞活性，增加骨密度并降低骨折发生风险，已被批准用于治疗绝经后骨质疏松症、骨巨细胞瘤以及肿瘤骨转移相关骨事件[5]。多项研究证实，地舒单抗可显著增加多部位骨密度，降低椎体及非椎体的骨折风险[6-7]。然而由于停药后存在“反弹效应”，使用地舒单抗亦有增加多发骨折的风险。维生素D作为脂溶性类固醇激素，具有促进肠道钙磷吸收、调节骨代谢、维持血钙水平及骨骼健康的重要作用。研究表明，维生素D可通过促进钙质吸收与调控破骨细胞活性，协同增强地舒单抗对骨密度的改善，从而降低骨质疏松患者的骨折风险[8]。在药理机制上，地舒单抗通过抑制RANKL与RANK结合阻断破骨细胞生成，而维生素D则通过促进钙磷吸收与骨矿化来维持骨稳态[9]。因此，临床上常将地舒单抗与维生素D联合使用，以发挥更佳的抗骨质疏松疗效。

尽管临床研究已证实该联合疗法在提升骨密度与降低骨折风险方面具有协同作用，然而对其安全性的系统评估仍显不足。目前尤其缺乏来自真实世界的大样本研究，联合用药的不良反应谱与潜在风险信号仍有待明确。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）不良事件报告系统（FDA adverse event reporting system，FAERS）为国际常用药物警戒数据库，能够揭示潜在安全性问题[10]。因此，本研究基于FAERS数据库，系统分析地舒单抗与维生素D联用的不良反应信号特征，为临床合理用药和风险预警提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源与筛选

提取FAERS数据库中以地舒单抗、维生素D为首要怀疑（primary suspect，PS）药物且年龄段为60岁以上的药物不良事件（adverse drug events，ADE）报告，检索词为“denosumab”“vitamind”及其相关的商品名等。使用《国际医学用语词典（medicaldictionary for regulatory activities，MedDRA）》中的首选术语（preferred term，PT）和系统-器官分类（system organ class，SOC）进行标准化编码。按照FDA推荐的重复报告处理标准，根据人口统计学（demographic，DEMO）表的病例标识符（case identifier，CASEID）、FDA相关日期（FDA date，FDA_DT）以及主要标识符（primary identifier，PRIMARYID）排序，对具有相同CASEID的报告，保留FDA_DT值最大的，对于CASEID和FDA_DT 均相同的保留PRIMARYID值最大的[11-13]。流程图见图1。

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  图1 数据筛选流程图

  Figure 1.Data screening flowchart

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1.2 信号挖掘方法

本研究主要用比例失衡分析法（disproportionality analysis，DPA）对ADE进行分析。该方法通过四格表形式对药物与ADE的相关程度进行分析 [14]。信号强度是用于量化药物与ADE之间关联性强弱的指标，核心是通过比例失衡法对比目标药物-ADE组合的出现频率与数据库整体背景频率的差异，通过报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法和比例报告比值比（proportional reporting ratio，PRR）法分别评估单独使用地舒单抗、维生素D和联用两药的ADE信号强度。ROR信号强度越大，意味着该药物与特定ADE共同报告的相对过度比例越高，提示更强的潜在药物警戒价值。ADE发生时间为发生日期减去首次用药日期的时间间隔。为避免出现假阳性信号，需要同时满足上述两种检测方法的标准的ADE信号才能进行下一步分析，计算公式见表1[15]。

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  表格1 计算公式及阈值

  Table 1.Computational equations and formulas

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分类变量以n（%）描述。为减少多重比较带来的假阳性风险，本研究对显著性检验结果采用了假发现率（false discovery rate，FDR）校正，仅保留经校正后仍显著的信号。同时报告效应量与95%CI。

2 结果

2.1 ADE报告的基本情况

自2010年第2季度至2025年第1季度，共提取155 720例ADE报告，其中单药使用140  186例，联合用药15 534例（表2展示了联合用药人群的基本特征）。联合用药患者以女性（84.4%）和65~85岁人群（53.5%）为主，主要结局为住院（28.8%），死亡率为11.7%。ADE报告主要来自日本（12.8%）。在发病时间方面，联合用药ADE的总体中位数为179.5 d，与单药相近。约三分之一病例在用药30 d内发生ADE，另有三分之一在用药超过1年后出现（图2）。该结果提示联合用药相关不良反应具有双峰分布特征，既可早期快速发生，也可在长期用药后延迟出现。

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  表格2 地舒单抗与维生素D联合用药的不良反应报告的基本信息

  Table 2.Basic information of adverse reaction reports of denosumab combined with vitamin D

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  图2 ADE发生时间分布情况

  Figure 2.Temporal distribution of ADE occurrence

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2.2 ADE报告例次及信号强度

地舒单抗联用维生素D与地舒单抗单独使用相比，共出现331种ADE，选择频数排名前30位的ADE进行展示，其中报告数排名前5位的PT分别为：异常感觉、便秘、反跳作用、胸椎骨折、低磷血症，具体见表3。

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  表格3 地舒单抗联用维生素 D 与地舒单抗单独使用比较：ADE报告频数前30位的信号

  Table 3.Comparison of desmotide combined with vitamin D versus desmotide alone: top 30 ADE report frequency signals

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地舒单抗联用维生素D与维生素D单独使用相比共59种ADE，选择频数排名前30位的ADE进行展示，其中报告数排名前5位的PT分别为：超说明书使用、关节痛、肢体疼痛、背痛、颌骨骨坏死，具体见表4。

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  表格4 地舒单抗联用维生素D与维生素D单独使用比较：ADE报告频数前30位的信号

  Table 4.Comparison of desmopressin combined with vitamin D versus vitamin D alone: top 30 ADE report frequency signals

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2.3 不良反应信号累及系统器官

地舒单抗联用维生素D共检测到510种ADE，按照频次和信号强度排列出前20种，具体见表5。其中有311个信号为地舒单抗或维生素D单药使用时未见报道的新信号。将这些新增不良信号与MedDRA中的SOC进行对应，共映射到25个SOC系统中，按总报告频数依次排列，前5位累及的SOC分别为各种肌肉骨骼及结缔组织疾病、各类损伤、中毒及操作并发症、胃肠系统疾病、感染及侵染类疾病和各类检查（表6）。值得注意的是，部分已在地舒单抗单药研究中报道的典型不良反应在联合用药中仍然存在，且风险表现不同。如低钙血症在联合用药组的ROR值为48.57（95%CI：45.14，52.26），高于单药组的28.89（95%CI：27.57，30.28），提示风险显著增强；而颌骨坏死在单药组的ROR值为77.97（95%CI：75.78，80.22），显著高于联合用药组的40.56（95%CI：38.04，43.25），提示风险有所减弱。

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  表格5 地舒单抗联用维生素D的ADE发生频次和信号强度居前20位的信号

  Table 5.Table 5 Top 20 signals of occurrence fIequency and signal strength of ADE caused by denosumab comhined with vitamin D

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  表格6 地舒单抗与维生素D联合使用的新的ADE

  Table 6.New ADE of denosumab combined with vitamin D

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3 讨论

本研究通过FAERS数据库分析，发现地舒单抗与维生素D联用较单药使用呈现出更为复杂和多样化的安全性特征。联合用药相关ADE报告中，84.4%来自女性患者，且超过一半集中于65~85岁年龄段，提示老年女性患者为该联合方案不良反应的高风险人群。这种性别与年龄分布特点与骨质疏松的流行病学特征高度一致[16]。绝经后女性体内雌激素水平骤降，导致破骨细胞活性增加、骨吸收加速，骨密度快速下降，骨微结构破坏，显著增加骨折风险[17]。而老年男性则多因性腺功能减退和骨重建失衡引发骨质疏松[18]。

在ADE发生时间上，约三分之一病例集中于用药0~30 d，另有三分之一出现在1年后，呈现典型双峰分布，提示既存在早期急性毒性，也有长期累积性或迟发性毒性风险。本研究共检出510个ADE信号，其中311个为新发信号，主要涉及肌肉骨骼系统疾病、损伤/操作并发症、胃肠道疾病、感染及检查异常等，说明联合用药不仅可加剧已知风险（如颌骨坏死、关节痛、背痛），还可能诱发新的安全性问题。其潜在机制可能与两药在骨代谢、破骨细胞抑制及钙磷稳态维持中的协同作用相关，导致骨转换过度抑制、微骨折修复障碍及免疫功能异常[19-20]。值得注意的是，本研究发现地舒单抗与维生素D联用在放大低钙血症风险的同时，反而使颌骨坏死的发生风险下降。理论上，维生素D可通过促进钙吸收降低低钙血症风险，但仍可见低钙血症与高钙血症并存的信号，提示其机制更为复杂。该现象可能与个体差异、剂量水平、肾功能及骨代谢状态有关：早期骨吸收骤然受抑可导致低钙血症，而长期或大剂量维生素D补充则易引发高钙血症[21-23]。因此临床实践中应结合患者肾功能及骨代谢情况，个体化调整补充剂量，以平衡获益与风险。结局分析显示，联合用药相关住院率为28.8%，死亡率达11.7%，提示其临床负担不可忽视。尤其老年患者常伴肌少症、跌倒及多种慢病，这些因素与骨质疏松叠加，可能放大ADE风险[24-25]。值得注意的是，FAERS剂量信息缺失严重，无法系统评估剂量相关风险，而剂量不当及补钙/维生素D摄入不足或过量，均可能成为额外的风险因素，需在未来研究中重点关注。

本研究优势在于样本量大、时限覆盖广，能揭示真实世界用药安全性的重要信号。然而亦存在局限：首先，FAERS作为自发报告系统，数据质量依赖报告者主观性，存在信息缺失、重复记录及严重程度判断不一等问题；其次，缺乏基线人群数据，无法计算发生率，且报告主要来自欧美，结果在亚洲尤其中国人群中的适用性仍需结合其他地区真实世界数据库及多中心临床研究进一步验证；第三，联合用药信号增加可能与监测偏倚相关，即患者病情更复杂、随访更密切，从而增加ADE报告概率；最后，信号挖掘仅能提示统计学相关性，难以直接证明因果关系，仍需前瞻性队列及机制学研究进一步确认[26]。

综上，本研究揭示地舒单抗与维生素D联用在老年女性骨质疏松人群中存在较高的安全性风险，部分ADE风险高于单药，并出现新的不良反应信号。临床中需加强电解质水平、骨代谢及肾功能的动态监测，合理调整维生素D剂量，以降低ADE风险。未来应结合电子病历、医保数据库和前瞻性研究进一步验证这些高风险信号并阐明机制，以优化地舒单抗与维生素D的联合用药策略。

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