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丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性心源性脑卒中患者的有效性和安全性研究

更新时间:2024年01月24日阅读:1078次 下载:328次 下载 手机版

作者: 郭年凤 费菲 李佳丹

作者单位: 杭州市第一人民医院药学部(杭州 310000)

关键词: 尤瑞克林 丁苯酞 心源性脑卒中 临床疗效 预后

DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202311097

引用格式: 郭年凤,费菲,李佳丹.丁苯酞联合尤瑞克林治疗急性心源性脑卒中患者的有效性和安全性研究[J]. 中国药师,2023, 26(12):420-427.DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202311097.

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摘要| Abstract

目的  探讨尤瑞克林(UK)联合丁苯酞(Butylphthalide)治疗对急性心源性脑卒中(ACS)患者的有效性和安全性。

方法  回顾性收集2022年5月至2023年4月在杭州市第一人民医院诊治的ACS患者临床资料。根据治疗方案将ACS患者分为UK组和Butylphthalide+UK组。比较两组患者治疗2周后的临床疗效、神经功能、血清指标[同型半胱氨酸(Hcy)、氨基末端脑利肽前体(NT-proBNP)和血管内皮生长因子(VEGF)]及预后情况。

结果  研究共纳入86例ACS患者,UK组和Butylphthalide+UK组各43例。治疗后,Butylphthalide+UK组治疗总有效率明显高于UK组治疗总有效率(P<0.05);两组患者不良反应发生率未见明显差异(P>0.05)。此外,Butylphthalide+UK组ACS患者的Hcy和NT-proBNP表达水平显著低于UK组(P<0.05),而VEGF表达水平显著高于UK组(P<0.05)。Butylphthalide+UK组ACS患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分和改良Rankin量表(mRS)评分显著低于UK组(P<0.05);Butylphthalide+UK组侧支循环建立率明显高于UK组(P<0.05)。

结论  丁苯酞联合UK对ACS患者疗效显著,且安全性高,其可能通过调节血清Hcy、NT-proBNP和VEGF表达水平,从而改善神经功能和促进侧支循环建立实现。

全文| Full-text

急性心源性脑卒中(acute cardioembolic stroke, ACS)是指心房内壁上形成血栓,其脱落后随血液循环流入大脑堵塞脑血管,血流骤减,而脑侧支循环又无法代偿,使得支配区脑组织缺血性坏死,相应的神经功用缺失。流行病学研究显示,ACS发病率逐年升高,约65%~70%脑卒中患者属ACS[1]。ACS不仅起病急骤,病情严重,且疾病进展快,引起了大量的高致死率和高致残率,给个人、家庭及社会造成了严重的负担[2]。目前,对处于时间窗内的ACS患者,溶栓治疗仍是首选方案,其目的在于尽快疏通缺血区脑血管,最大限度减轻脑损伤[3]。然而,由于时间窗的限制,极少数患者能够从中受益[4]。因此,迫切需要新的治疗方案以改善ACS患者的生活质量和预后。尤瑞克林(urinary kallidinogenase, UK)是一种脑血管扩张剂,研究结果显示,单用UK对ACS的治疗有一定的效果[5-7]。丁苯酞(butylphthalide)具有重建脑循环、改善线粒体功能、抑制细胞凋亡等作用,在急性脑梗塞患者治疗中广泛应用[8]。研究显示,丁苯酞可改善ACS患者神经功能、血流动力学,促进患者的长期预后[9-11]。尽管UK和丁苯酞对ACS均具有一定的疗效,但单药使用的效果欠佳,通常联合其他药物使用,如注射用丹参多酚酸[6]、银杏二萜内酯葡胺[9]等。相较单一用药,UK联合丁苯酞可显著改善缺血性脑卒中的临床症状[12]、神经功能[13]和认知障碍[14]等。

现有研究存在未区分丁苯酞联合UK对心源性脑卒中和非心源性脑卒中患者的疗效,对不良反应关注较少,未探究治疗前后ACS患者血清同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)、氨基末端脑利肽前体(N terminal pro B type natriuretic peptide, NT-proBNP)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VGEF)的变化情况等不足。因此,本研究旨在探讨丁苯酞联合UK治疗ACS的有效性和安全性,并探索其对心血管相关指标的影响,为ACS患者的临床诊治提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2022年5月至2023年4月在杭州市第一人民医院诊治的ACS患者临床资料。纳入标准:①符合ACS的诊断标准[15];②发病时间未超过48 h;③年龄≥18岁。排除标准:①颅内出血;②合并脑神经炎等其他颅脑疾病及恶性疾病;③ 存在丁苯酞或UK禁忌症,或药物过敏者;④认知异常或患有精神疾病;⑤妊娠患者。本研究经杭州市第一人民医院伦理委员会审查通过(批件号:HZSDY086),并获得患者及家属知情同意。

1.2 方法

根据患者治疗方案的不同,将ACS患者分为UK组和Butylphthalide+UK组。两组ACS患者均予以抗血小板治疗、改善脑水肿、改善循环等常规基础治疗。UK组在常规基础治疗的基础上使用UK(广东天普生化医药股份有限公司,规格:0.15 PN,批号:20210911)治疗,具体方法如下:0.15 PN,ivd,qd。Butylphthalide+UK组在UK组的基础上,联合丁苯酞(石药集团恩必普药业有限公司,规格:100  mL,批号:20210624)治疗,具体方法如下:100  mL,ivd,qd。UK组和Butylphthalide+UK组ACS患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效及安全性

根据治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS)评估ACS患者的治疗效果。NIHSS共42分,根据治疗前后NIHSS评分差异情况可分为:①治愈:治疗后,NIHSS评分降低91%~100%;②显效:NIHSS评分降低46%~90%;③好转:NIHSS评分降低18%~45%;④无效:NIHSS评分降低18%以下或上升,并计算总有效率,公式为:总有效率(%)=(治愈+显效+好转)/总例数×100%。观察并记录ACS患者治疗期间的不良反应事件,如头晕头痛、恶性呕吐、胸闷气短等。

1.3.2 血清相关指标

治疗前后空腹抽取静脉血,经GL-25M超速冷冻离心机(上海卢湘仪离心机仪器有限公司)分离血清,于-80℃环境下冷藏待测。采用酶联免疫吸附法(南京赛泓瑞生物科技有限公司)检测血清Hcy和NT-proBNP表达水平;采用放射免疫法(上海机纯实业有限公司)检测血清VEGF表达水平。

1.3.3 神经功能及预后

NIHSS评估治疗前后ACS患者神经功能恢复情况,评分越高表明神经功能越差。治疗结束后,使用侧支循环建立率(脑血管造影检查评估)和改良Rankin量表(Modified Rankin Scale, mRS)[16]评估预后情况。mRS主要从患者日常工作及生活情况、大小便控制情况及行走方面对患者进行评分,共6分:0~2分表示患者预后良好,3~5分表示患者预后差,6分表示患者死亡。

1.4 统计分析

采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。计量资料以x±s表示,采用独立样本t检验或配对样本t检验比较组间差异或治疗前后差异。计数资料以n(%)表示,采用卡方检验或Fisher's精确检验比较变量间差异。以P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究共纳入86例ACS患者,UK组和Butylphthalide+UK组各43例。两组在年龄、性别、发病时间、原发病和基础疾病上差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

  • 表格1 UK组和Butylphthalide+UK组一般资料比较
    Table 1.Comparison of general information between the UK group and the Butylphthalide+UK group

2.2 临床疗效及安全性

Butylphthalide+UK组ACS患者的总有效率显著高于UK组(P<0.05),具体见表2。在安全性方面,UK组发生不良反应事件4例(头晕头痛、恶心呕吐、胸闷气短、皮疹各1例),Butylphthalide+UK组发生不良反应事件5例(头晕头痛、恶心呕吐、胸闷气短、氨基转氨酶异常、皮疹各1例),差异无统计学意义(P>0.05)。

  • 表格2 UK组和Butylphthalide+UK组临床疗效比较[n(%)]
    Table 2.Comparison of clinical efficacy between the UK group and the Butylphthalide+UK group [n (%)]

2.3 血清相关指标表达水平比较

治疗前,UK组和Butylphthalide+UK组在血清Hcy、NT-proBNP和VEGF表达水平差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,UK组和Butylphthalide+UK组Hcy和NT-proBNP表达水平较治疗前显著下降(P<0.05),而VEGF表达水平较治疗前显著上升(P<0.05),且Butylphthalide+UK组Hcy和NT-proBNP表达水平显著低于UK组(P<0.05),而VEGF表达水平显著高于UK组(P<0.05)。具体见表3。

  • 表格3 UK组和Butylphthalide+UK组Hcy、NT-proBNP、VEGF表达水平比较(x±s)
    Table 3.Comparison of the expression levels of Hcy, NT proBNP, and VEGF between the UK group and the Butylphthalide+UK group (x±s)
    注:与同组治疗前比较,aP<0.05

2.4 神经功能及预后比较

治疗前,UK组和Butylphthalide+UK组在NIHSS评分和mRS评分上差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,UK组和Butylphthalide+UK组NIHSS评分和mRS评分较治疗前明显下降(P<0.05),且Butylphthalide+UK组NIHSS评分和mRS评分显著低于UK组,差异有统计学意义(P<0.05)。在侧支循环建立率方面,Butylphthalide+UK组(83.72%)侧支循环建立率明显高于UK组(62.79%),差异有统计学意义(P<0.05)。具体见表4。

  • 表格4 UK组和Butylphthalide+UK组NIHSS评分和mRS评分比较
    Table 4.Comparison of NIHSS score and mRS score between UK group and Butylphthalide+UK group
    注:与同组治疗前比较,aP<0.05

3 讨论

ACS为缺血性脑卒中的一种常见亚型,约占65%~70%。改善脑血流灌注是治疗ACS的首要目的。尽管溶栓治疗效果极佳,但大多数ACS错过了溶栓时间窗。此外,部分患者即便在时间窗内行溶栓治疗也无法获得理想效果,还有可能造成再灌注损伤[17]。因此,探索新的治疗方案以供ACS患者选择成为研究热点。本研究以我院就诊的ACS患者为研究对象,探讨丁苯酞联合UK对ACS患者的应用疗效和安全性。

本研究结果表明,Butylphthalide+UK组治疗总有效率明显高于UK组,表明丁苯酞联合UK治疗可提高治疗效果。此外,丁苯酞联合UK并未显著增加不良反应事件的发生,具有较高的安全性。上述结果与既往的研究大致相符[12- 14]。为进一步探究丁苯酞联合UK对ACS患者的神经功能(治疗结束)和远期预后的影响,本研究对NIHSS评分、mRS评分和侧支循环建立率进行了评估。研究结果表明,治疗后,Butylphthalide+UK组ACS患者NIHSS评分和mRS评分显著低于UK组,与既往的研究大致相符[12- 14, 18]。目前,尚无研究探讨丁苯酞联合UK对ACS患者远期预后的影响,本研究为首次报道。UK由新鲜人尿中提取精制而成,主要成分为人尿激肽原酶,临床上常用于改善侧支循环。其有效成分激肽酶原-1可作用于激肽原,使其在酶的作用下转化为激肽,激肽可通过结合相应受体而使一氧化氮-环磷鸟苷等信号通路被活化,继而可对缺血区血管发挥扩张效应,使梗塞区血流得到调节,脑神经功能得到修复[19-20]。马丽苹等[12]研究表明,单用UK治疗2周并不能使梗塞后的脑组织血流有效恢复,对受损的神经功能亦无法起到明显的改善作用,该结论与本研究的结果大致相符。本研究显示,UK组的侧支循环建立率为62.79%,提示单用UK治疗ACS的效果仍有限。此外,治疗后,Butylphthalide+UK组ACS患者侧支循环建立率明显高于UK组,提示联用丁苯酞可更有效地提高神经功能及侧支循环建立率,并使患者获得更好的预后。其可能机制如下:丁苯酞有效成分消旋-3-正丁基苯酞可通过上调血管内皮中多种生物活性物质水平、抑制谷氨酸释放,抗氧自由基以及增强抗氧化酶活性等作用而增加脑缺血区血流量,改善线粒体功能,促进脑能量代谢,缓解炎症及抑制细胞凋亡,从而可最大程度保护脑神经免受缺血损害[21-23]。

既往研究表明,患者Hcy、NT-proBNP和VEGF与脑梗塞密切相关。Hcy可刺激凝血酶生成及血小板粘附,促进血栓形成,引起脑梗塞或导致病情加重[24]。脑梗塞患者NT-proB表达水平升高,且与脑损伤程度存在正相关[25]。VEGF为一种促血管生成因子,其高表达可诱导内皮细胞大量增殖,有利于脑梗塞患者侧支循环的建立[26]。因此,通过监测上述生化指标有助于了解ACS患者病情变化及治疗效果。本研究结果表明,治疗后,Butylphthalide+UK组ACS患者Hcy和VEGF表达水平显著高于UK组,而NT-proBNP表达水平显著低于UK组,提示UK联合丁苯酞可通过有效调节ACS患者血清Hcy、NT-proBNP和VEGF表达水平,抑制炎症,促进侧支循环开放,从而发挥临床疗效。本研究也存在一定的局限:首先,本研究的样本量较小,结论有待后续大队列样本研究进一步验证;第二,本研究为回顾性研究,在患者选择方面可能存在一定的选择偏倚;第三,未探讨单用丁苯酞对ACS患者的疗效影响。

综上所述,丁苯酞联合UK治疗对ACS患者疗效显著,其可能是通过调控血清血清Hcy、NT-proBNP和VEGF表达水平,促进神经功能恢复和侧支循环开放,提高患者临床疗效和远期预后。此外,丁苯酞联合UK不良反应事件发生率低,具有较高的安全性。

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