目的  探究信迪利单抗（Sintilimab）与贝伐珠单抗（Bevacizumab）联合PP（培美曲塞+顺铂）方案对表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的临床疗效和安全性。

方法  回顾性选取2019年1月至2022年1月浙江中医药大学第三附属医院接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期非鳞NSCLC患者为对象。根据治疗方式的不同，将患者分为培美曲塞+顺铂治疗（Chemotherapy）组和培美曲塞+顺铂+信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗（Sintilimab+Bevacizumab）组。比较两组无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR），并评估不良反应发生情况。

结 果  研究共纳入107例患者， Sintilimab+Bevacizumab组53例，Chemotherapy组54例。Sintilimab+Bevacizumab组中位PFS、中位OS均显著高于Chemotherapy组（P＜0.05）。Sintilimab+Bevacizumab组与Chemotherapy组ORR差异无统计学意义（P＞0.05），而DCR显著高于Chemotherapy组（P＜0.05）。两组主要不良反应相似，最常见的不良事件为贫血和中性粒细胞下降。

结论  信迪利单抗+贝伐珠单抗联合PP方案治疗可改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期非鳞NSCLC患者DCR，延长患者的PFS和OS。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌的一种常见类型，约占肺癌的85%[1-2]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）酪氨酸激酶抑制剂是EGFR突变的非鳞NSCLC患者的一线治疗方案[3]。尽管EGFR酪氨酸激酶抑制剂极大地改善非鳞NSCLC患者的生存期，但绝大多数患者会对EGFR酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性[4-7]。对产生耐药性患者，临床上通常推荐使用双铂化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗。然而，上述治疗方案对耐药性非鳞NSCLC患者的生存改善效果不佳[8]。因此，需要新的治疗方案以满足EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现进展的NSCLC患者的治疗需求。随着医学诊疗技术的进步与发展，免疫检查点抑制为驱动基因阴性肺癌患者提供了新的方案。尽管程序性死亡受体1（programmed death-1, PD-1）或程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗体单药治疗对EGFR突变的NSCLC患者无进展生存期（progression-free survival, PFS）或总生存期（overall survival, OS）获益较少[8]。但初步研究证实，PD-1或PD-L1抑制剂、化疗、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制剂可改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展患者的预后[9]。信迪利单抗是一种重组的免疫球蛋白G亚型4（IgG4）抗PD-1单克隆抗体。数据表明，信迪利单抗比派姆单抗和尼鲁单抗对PD-1有更大的亲和力 [10]。一项随机、双盲、III期试验结果显示，与单独化疗相比，信迪利单抗联合化疗显著延长了无EGFR或ALK基因突变NSCLC患者的PFS和OS，且安全性可控 [11-12]。贝伐珠单抗是一种抗VEGF的单克隆抗体[13-14]。一项III期临床研究表明，贝伐珠单抗可改善NSCLC患者的PFS和OS，且具有良好的安全性[15]。Lu等[8]研究表明，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物+化疗可改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的非鳞NSCLC患者的PFS。本研究旨在评估信迪利单抗与贝伐珠单抗联合PP方案（培美曲塞+顺铂）对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期非鳞NSCLC的临床疗效和安全性，以期为晚期NSCLC治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对像

回顾性纳入2019年1月至2022年1月浙江中医药大学第三附属医院诊治的晚期非鳞NSCLC患者为研究对象。纳入标准：①年龄18~75岁；②晚期（VI期）非鳞NSCLC；③经肿瘤组织学、细胞学、脱落细胞学和循环肿瘤DNA证实EGFR突变阳性；④接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展；⑤预期生存时间超过3个月；⑥至少存在1个可测量的病变；⑦东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）表现状态为0或1。排除标准：①既往接受了除EGFR酪氨酸激酶抑制剂以外的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、免疫治疗等）；②合并神经精神疾病；③严重心脑血管疾病；④严重肝肾功能异常；⑤临床资料不完整。本研究经浙江中医药大学附属第三医院伦理委员会审核批准（批件号：CTR20230806）。

1.2 方法

根据是否使用Sintilimab+Bevacizumab治疗方案，将患者分为Chemotherapy组（培美曲塞+顺 铂）和Sintilimab+Bevacizumab组（培美曲塞+顺铂+Sintilimab+Bevacizumab）。治疗期间每两周进行1次增强MRI或增强CT检查，以评估肿瘤进展情况。

1.2.1 Chemotherapy组

Chemotherapy组接受培美曲塞联合顺铂治疗。具体治疗方案如下：①静脉滴入培美曲塞（江苏豪森，批号：H20093996）500 mg/m²，Q3W，直到疾病进展、无法忍受的毒性或死亡；②静脉滴入顺铂（齐鲁制药，批号：H37021358）75 mg/m²，Q3W，直到疾病进展、无法忍受的毒性或死亡。

1.2.2 Sintilimab+Bevacizumab组

Sintilimab+Bevacizumab组在Chemotherapy的治疗基础上，给予信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗，具体治疗方案如下：①静脉滴入培美曲塞500 mg/m²，Q3W，直到疾病进展、无法忍受的毒性或死亡；②静脉滴入顺铂75 mg/m²，Q3W，直到疾病进展、无法忍受的毒性或死亡；③静脉滴入信迪利单抗（信达生物，批号：S20180016）200 mg，Q3W，直到疾病进展、无法忍受的毒性或死亡；④静脉滴入贝伐珠单抗（罗氏，批号：SJ20170035）15 mg/kg，Q3W，直到疾病进展、无法忍受的毒性或死亡。

1.3 结局指标及安全性评估

研究的主要终点为PFS和OS，PFS定义为从接受治疗开始到疾病进展的时间或任何原因引起死亡的时间，OS定义为从接受治疗开始到任何原因引起死亡的时间。次要研究终点为客观缓解率（objective response rate, ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）。根据实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST），可分为完全缓解（complete relief, CR）、部分缓解（partial relief, PR）、疾病稳定期（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD），ORR=（CR+PR）/总例数，DCR=（CR+PR+SD）/总例数。删失定义为截止到随访结束未到达观察终点或失去随访，根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03）评估药品不良反应的发生情况。

1.4 统计分析

采用SPSS 22.0软件进行数据处理。计量资料以x±s表示，两组间比较采用t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's 精确检验。生存分析采用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入晚期非鳞NSCLC患者107 例，其中Chemotherapy组53（49.53%）例，Sintilimab+Bevacizumab组54（50.47%）例。两组在年龄、性别、ECOG分级、吸烟史等方面差异无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。

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  表格1 Sintilimab+Bevacizumab组和Chemotherapy组基线期特征比较 [n（%）]

  Table 1.Comparison of baseline characteristics between the Sintilimab+Bevacizumab group and the Chemotherapy group [n(%)]

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2.2 疗效评估

Sintilimab+Bevacizumab组中位PFS、中位OS明显高于Chemotherapy组，差异有统计学意义（P＜0.05），具体见图1和图2。Sintilimab+ Bevacizumab组中，30例（56.60%）发生PD，15例（28.30%）发生死亡。Chemotherapy组中，11例（20.37%）发生PD，25例（46.30%）发生死亡。Sintilimab+Bevacizumab组与Chemotherapy组ORR差异无统计学意义（P＞0.05），而DCR显著高于Chemotherapy组（P＜0.05）。具体见表2。

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  图1 Sintilimab+Bevacizumab组和Chemotherapy组无进展生存概率比较

  Figure 1.Comparison of the probability of progression free survival between the Sintilimab+ Bevacizumab group and the Chemotherapy group

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  图2 Sintilimab+Bevacizumab组和Chemotherapy组总生存率比较

  Figure 2.Comparison of overall survival rates between the Sintilimab+Bevacizumab group and the Chemotherapy group

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  表格2 Sintilimab+Bevacizumab组和Chemotherapy组ORR与DCR比较 [n(%)]

  Table 2.Comparison of ORR and DCR between Sintilimab+Bevacizumab group

  and Chemotherapy group [n(%)]

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2.3 安全性评估

本研究未观察到致命的不良事件，大多数不良事件轻微、可控。Sintilimab+Bevacizumab组和Chemotherapy组主要不良反应相似，两组最常见的不良事件是贫血和中性粒细胞下降，其次是白细胞计数下降和恶心。无一例患者因为治疗所导致的不良事件而延迟治疗。具体见表3。

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  表格3 Sintilimab+Bevacizumab组和Chemotherapy组不良反应发生情况 [n(%)]

  Table 3.Adverse reactions in the Sintilimab+Bevacizumab and Chemotherapy groups [n(%)]

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3 讨论

EGFR酪氨酸激酶抑制剂耐药性的产生极大阻碍了EGFR突变的晚期NSCLC患者的治疗，造成疾病进展。目前，培美曲塞+顺铂化疗是EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展晚期NSCLC患者的主要治疗方式[16-17]。此外，美国FDA批准贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂用于EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后病情进展的晚期NSCLC患者。然而，一项III期临床研究显示，培美曲塞+卡铂与贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂在疗效上并无显著差异 [8]。目前，仍需要新的治疗方案，以改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者的预后。

本研究结果表明，Sintilimab+Bevacizumab组的DCR显著高于Chemotherapy组，该结果与既往研究大致相符，表明Sintilimab+Bevacizumab可优化单独化疗方案的疗效，抑制PD。此外，两组ORR差异无统计学意义，与郑荣香[18]研究结论不一致，可能是由于样本量的原因，造成了结果的偏倚。信迪利单抗+贝伐珠单抗治疗方案常用于肝癌的治疗 [19]。目前，国内尚无研究探讨信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂对肺癌患者的疗效和安全性进行探究。Lu等[8]研究表明，信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物+培美曲塞+顺铂可显著改善EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后PD的晚期非鳞NSCLC患者PFS，该结论与本研究一致。另外，本研究也证实信迪利单抗+贝伐珠单抗+培美曲塞+顺铂显著改善了EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后PD的晚期非鳞NSCLC患者的OS。此外，在不良反应方面，本研究结果显示，两组的不良反应发生情况相似，最常见的不良事件是贫血，其次是中性粒细胞下降、白细胞计数下降和恶心。本研究无一例患者因为治疗所导致的不良事件而延迟治疗，提示Sintilimab+Bevacizumab+培美曲塞+顺铂具有良好的安全性。

综上所述，Sintilimab+Bevacizumab+培美曲塞+顺铂对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期非鳞NSCLC患者疗效显著，可提高ORR和DCR，延长患者的PFS和OS。本研究也存在一定的局限性：首先，本研究是一个回顾性的研究，在样本人群的选择上可能存在一定的选择偏倚；其次，本研究样本量较小，仅为107例；第三，为探讨不同特征对PFS和OS的影响。因此，仍需大样本量的多中心的前瞻性的研究为EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展的晚期非鳞NSCLC患者治疗方案提供证据。

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