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目的 探究达格列净对射血分数下降型心力衰竭（HFrEF）不伴2型糖尿病（T2DM）患者心肌做功和能量代谢的影响。
方法 纳入梧州市人民医院2021年1月至2022年1月就诊的HFrEF不伴T2DM患者，随机分为常规组和达格列净组（常规治疗+达格列净）。比较治疗后（12个月）两组患者心肌做功[整体心肌做功指数（GWI）、整体心肌有效做功（GCW）、整体心肌无效做功（GWW）和整体心肌做功效率（GWE）]、能量代谢[（游离脂肪酸（FFA）和β-羟丁酸（β-HB）]、传统心功能[左室舒张末期内径（LVEDD）、左室收缩末期内径（LVESD）和左心室射血分数（LVEF）]、临床疗效、预后情况[死亡率、再住院率和主要不良心血管事件发生率（MACE）]和不良反应发生率。
结果 共纳入128例HFrEF不伴T2DM患者，达格列净组63例，常规组65例。治疗后，达格列净组LVEDD、LVESD、GWW、NT-pro BNP显著低于常规组（P＜0.05），而LVEF、GWI、GCW、GWE、β-HB和FFA显著高于常规组（P＜0.05）。达格列净组治疗总有效率和低血糖发生率显著高于常规组（P＜0.05），再住院率和MACE显著低于常规组（P＜0.05）。两组患者在死亡率、肾脏不良事件发生率、泌尿系感染发生率和消化道症状发生率方面差异无统计学意义（P ＞0.05）。
结论 达格列净对HFrEF不伴T2DM患者临床疗效显著，可增加血清FFA和酮体水平，提升有效做功，降低无效做功，但需警惕低血糖的发生。
心力衰竭（heart failure, HF）是多种心血管疾病的终末环节[1]。射血分数下降型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF）是HF的一种亚型，心肌收缩能力下降引起左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）低于40%是其主要特征，其5年病死率高达53%~74%，是HF中预后最差的亚型，给社会经济和人民健康带来严重负担[2-3]。目前，常规抗HF治疗仍是HFrEF长期管理的一线治疗方案，然而，部分HFrEF患者疗效欠佳。
达格列净是一种新型的降糖药，研究表明，达格列净可显著降低HFrEF患者住院率和心血管事件发生率，且与合并糖尿病无关[4]。达格列净还可改善HFrEF合并2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者左心功能，并且逆转心室重构，降低再住院率、心血管不良事件发生率，可有效保护肾功能，且不增加严重不良反应发生[5-8]。达格列净对HFrEF合并T2DM患者疗效显著，且安全性高[9-12]。然而，关于达格列净在非T2DM人群中的研究较少，且结果存在争议。有研究表明，达格列净在T2DM人群中可改善合并HFrEF患者左心射血功能，降低N末端B型脑利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide, NT-pro-BNP）和心肌肌钙蛋白（cardiac troponin I, CTnI）水平[13-16]。然而，部分研究表明，达格列净对HFrEF患者心室相关的指标无改善作用 [17- 18]，这种差异可能是由于评估指标选取不同所造成的。现有研究大多选取左室舒张末期内径（left ventricular end-diastolic diameter, LVEDD）、左室收缩末期内径（left ventricular end-systolic diameter, LVESD）、LVEF等心功能指标评价左室收缩及射血功能。然而，上述指标并不能真实反应心脏早期病变或后负荷压力较大时的心脏功能状态[19]。心肌做功的评估是一种反应心肌收缩能力的新手段。相较于射血分数，心肌做功的指标可消除后负荷影响，具有更高的敏感性和特异性 [20]。因此，本研究基于心肌做功角度，探讨达格列净对HFrEF不伴T2DM患者的左心室功能影响。
能量代谢在HF的发病机制中具有重要作用。既往研究表明，达格列净可影响心脏能量代谢，可以使心肌能量来源向游离脂肪酸（free fatty acids, FFA）和酮体的氧化转化，以改善心脏功能[21]。研究表明，高水平的β-羟丁酸（β-hydroxybutyric acid, β-HB）不仅可减少氧耗量，也可增加心肌工作效率[22]。然而，多数研究均基于糖尿病人群，尚无研究探讨其在HFrEF不伴T2DM患者中能量代谢的影响。
本研究主要探究达格列净对HFrEF不伴T2DM患者心肌做功和能力量代谢（FFA、β-HB）的影响。次要目的评估达格列净对HFrEF不伴T2DM患者传统心功能（LVEDD、LVESD、LVEF）、临床疗效、预后情况[死亡率、再住院率和主要不良心血管事件发生率（Major adverse cardiovascular events, MACE）]和不良反应发生情况，以期为达格列净在HFrEF不伴T2DM患者的合理用药及潜在机制提供参考。
1 资料和方法
1.1 研究对象
纳入2021年1月至2022年1月梧州市人民医院心内科就诊的HFrEF不伴T2DM患者为研究对象。将HFrEF患者随机分为常规组（常规抗HF治疗）和达格列净组（常规治疗+达格列净治疗）。纳入标准：①符合HFrEF诊断标准，且心功能II~IV级[23]；②意识清楚，能够配合完善超声心动图和随访。排除标准：①达格列净片不耐受、过敏或禁忌症者；②严重的肝肾功能不全；③糖尿病患者；④恶性肿瘤或其他重大疾病者；⑤ 依从性差；⑥年龄小于18岁。本研究所有患者均已知情同意，研究经梧州市人民医院伦理委员会审查通过（批件号：2020-089）。
1.2 方法
根据《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[23]，所有HFrEF患者均给予标准化抗HF治疗，如常规使用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂等。达格列净组在常规治疗的基础上，联合达格列净治疗，具体方案如下：达格列净片10 mg/片，po，qd。所有HFrEF患者治疗连续治疗12个月。
1.3 观察指标
1.3.1 心肌做功和传统心功能指标
使用彩色多普勒心脏超声仪对传统心功能指标进行检测。基于超声心动图，通过追踪心肌组织斑点回声，并结合肱动脉收缩压检测心肌做功相关指标[24]。此外，为保证检测数据的可靠性，所有测量操作均由两名工作经验丰富的超声科医生共同完成，最后的结果取两者的平均值。传统心功能指标：LVEDD、LVESD和LVEF。心肌做功指标：①整体心肌做功指数（global work index, GWI）：反应二尖瓣关闭至开放时心肌总做功；②整体心肌有效做功（global constructed work, GCW）：指1个心动周期内时，收缩期心肌缩短与舒张期心肌伸长所做的功；③整体心肌无效做功（global wasted work, GWW）：指1个心动周期内时，收缩期心肌伸长与舒张期心肌缩短所做的功；④整体心肌做功效率（global work efficiency, GWE），其计算公式为：GCW/（GCW+GWW） ×100%。
1.3.2 能量代谢指标和NTpro-BNP
治疗前后，抽清晨空腹时肘中静脉血，分离并保留血清。采用酶联免疫吸附试验检测FFA，酶速率法检测血清中β-HB水平，采用化学发光免疫法检测血清NT-pro-BNP水平。
1.3.3 临床疗效、预后情况和安全性
本研究主要疗效指标为治疗总有效率，定义为从用药开始到用药结束，显效人数和有效人数占总人数百分比。临床疗效具体定义如下[23]：① 显效：心功能分级提高≥2级，或NT-pro BNP水平下调＞50%；②有效：心功能分级提高≥1级，或NT-proBNP下调＞30%；③无效：未达到有效标准。次要疗效指标为用药期间再住院率、死亡率、MACE和不良反应发生情况。死亡定义为从用药开始至用药结束任何原因所致的死亡。MACE包括心衰恶化、再发心绞痛、再发心肌梗死和心源性猝死等。
用药期间观察并记录不良反应的发生情况，评估用药安全性。不良反应主要包括低血糖、肾脏不良事件、泌尿系感染、消化道症状等，具体不良反应事件以实际观察结果为准。肾脏不良事件包括：治疗后估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）较基线降低50%并持续超过30 d、长期透析、肾移植或持续性eGFR＜15 mL/（min·1.73 m2）。
1.4 统计分析
本研究采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计学分析。计量资料以x±s表示，两独立样本采用独立样本t检验、配对样本采用配对t检验。计数资料以n（%）表示，行卡方检验或Fisher's精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
研究共纳入128例HFrEF不伴T2DM患者，达格列净组63例，常规组65例。治疗前，两组患者年龄、性别、体重指数、eGFR、吸烟史、饮酒史、高血压、高脂血症、NYHA分级、抗心室重构药物使用情况、NT-pro BNP、β-HB、FFA、传统心功能指标和心肌做功指标差异均无统计学意义（P＞0.05）。具体见表1。
2.2 心功能指标和心肌做功指标比较
治疗后，两组患者LVEDD、LVESD和GWW较治疗前均显著下降，而LVEF、GWI、GCW和GWE较治疗前显著上升（P＜0.05）。此外，达格列净组患者LVEDD、LVESD、和GWW明显低于常规组，而LVEF、GWI、GCW和GWE明显高于常规组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
2.3 NT-pro BNP和能量代谢指标
治疗后，达格列净组患者血清NT-pro BNP含量较治疗前出现显著下降（P＜0.05），而血清β-HB含量和血清FFA含量较治疗前显著提高（P＜0.05）；常规组患者仅血清NT-pro BNP含量较治疗前显著下降（P＜0.05），血清β-HB含量和血清FFA含量变化差异无统计学意义 （P＞0.05）。治疗后，达格列净组患者血清NT-pro BNP含量显著低于常规组患者（P＜0.05），而血清β-HB含量和血清FFA含量显著高于常规组患者（P＜0.05）。具体见表3。
2.4 临床疗效、预后情况和安全性
达格列净组治疗总有效率明显高于常规组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。达格列净组再住院率和MACE率显著低于常规组（P＜0.05），两组患者死亡率方面差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者在肾脏不良事件、泌尿系感染和消化道症状等发生率上差异无统计学意义（P＞0.05），但达格列净组低血糖发生率显著高于常规组（P＜0.05）。具体见表4。
3 讨论
目前，钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）在HF中作用已被广泛研究，其中以达格列净对HFrEF患者的研究证据最为充足[25]。然而，目前达格列净相关研究主要集中在HFrEF合并T2DM患者，较少研究关注HFrEF不伴T2DM者。尽管加拿大心血管学会（CCS）联合加拿大心衰学会（CHFS）发布的心衰指南（2020）建议将SGLT2i作为射血分数＜40%HF患者（不论是否合并糖尿病）的基础药物，但目前关于达格列净在HFrEF不合并T2DM患者中的应用仍存在一定的争议。为进一步评估达格列净对HFrEF不合并T2DM患者的潜在作用，本研究从心肌做功和能量代谢角度出发，探讨达格列净对HFrEF不合并T2DM患者的疗效和机制，为临床合理用药提供参考。
心肌做功指标与HF预后密切相关，当HF症状得以控制时，GCW和GWI显著上升，而GWW显著下降[26]。当GWI＜750 mmHg%时，HFrEF患者的全因死亡风险和因HF住院风险增加3.33倍[27]。此外，GWW值越高，HF患者6个月内再入院或死亡风险越高。同样，当GWW＞170 mmHg%时，HF患者死亡风险明显增加，且不良心血管事件发生风险增加了4.5倍 [28]。本研究结果表明，治疗后，两组患者GWI、GCW和GWE较治疗前显著增加，而GWE较治疗前显著下降，且达格列净组改善程度较常规组明显。Russo等[29]发现达格列净可改善T2DM患者心肌做功，与本研究结论大致相符。上述结果提示，达格列净可显著提升HFrEF不合并T2DM患者心肌有效做功增加，降低无效做功，增加心肌做功效率。
SGLT2i发挥心肌保护涉及了多种机制，如抑制心脏mTOR信号通路[30]、抑制NLRP炎症小体的活化[31]、调节心肌细胞内离子平衡[32]和调节心肌能量代谢[21-22]等。本研究结果表明，治疗后，达格列净组β-HB和FFA显著升高，而常规组无变化，该结果表明，常规治疗对心肌做功并无改善作用，提示达格列净通过调控能量代谢增加心肌做功。目前，国内外关于达格列净对HF患者能量代谢研究较少，Santos-Gallego等[33]研究表明，依帕列净可增强心肌能量代谢，增强左心室收缩。此外，尚无研究探讨达格列净对HFrEF不伴T2DM患者能量代谢的影响。
本研究的次要目的是评估达格列净对HFrEF不伴T2DM患者传统心功能、临床疗效和不良反应发生情况。在传统心功能上，治疗后，两组患者传统心功能指标均发生明显改善，且达格列净组改善程度优于常规组，该结果与王建丽等 [34]研究一致。在临床疗效方面，达格列净组治疗总有效率明显高于常规组，且再住院率和MACE率明显低于常规组。然而，两组患者在死亡率上未见明显差异。结果与既往研究一致[34]。上述结果提示，达格列净对HFrEF不伴T2DM患者疗效显著，可降低HF再住院率和MACE，但对死亡率无影响。尽管达格列净具有较好的心血管保护作用，但在药物不良反应上，这项研究发现达格列净可能与低血糖的发生相关。这一结论在目前国内外研究中存在争论，有研究表明SGLT2i与低血糖事件发生无关[35]。此外，两组患者在肾脏不良事件、泌尿系感染和消化道症状的发生上并未展现出统计学差异，提示达格列净具有较好的安全性。该研究也存在一定的局限性：首先，本研究随访时间仅为1年，仍需要进一步随访观察长期疗效；此外，本研究样本量较小，仍需大样本量多中心的研究证实本研究结论。
综上所述，达格列净调控能量代谢，增加心肌有效作用，降低心肌无效作用，临床效果显著，且安全性较高，对于HFrEF不合并T2DM患者应警惕低血糖发生风险。
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