目的  对比替雷利珠单抗与索拉非尼用于治疗一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的成本-效用，从药物经济学的角度为治疗方案选择提供参考。

方法  采用分区生存模型，模拟10年内患者使用替雷利珠单抗或者索拉非尼的生存状态，分别计算成本和健康产出，获得增量成本效用比（ICUR）。以3倍的2022年我国人均国内生产总值（GDP）为意愿支付阈值（WTP）。

结果  在模拟期限内，替雷利珠单抗与索拉非尼方案ICUR为280 691.4元/质量调整生命年（QALY），显著高于索拉非尼组，具有明显的经济性。单因素敏感性分析显示，替雷利珠单抗组三级以上不良反应发生率、替雷利珠单抗费用，索拉非尼组三级以上不良反应发生率是影响ICUR的重要因素。概率敏感性分析显示，在WTP为3倍GDP时，替雷利珠单抗有显著成本-效用优势，经济概率为81.4%，结果稳健。

结论  对于一线治疗晚期不可切除肝细胞癌，替雷利珠单抗比索拉非尼具有显著成本-效用优势。

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是一种原发性肝脏恶性肿瘤，通常发生在慢性肝病患者中，特别是肝硬化或发生乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）慢性感染的患者[1]。原发性肝癌的治疗方法虽然多种多样，但疗效仍不佳。由于难以早期诊断，大多数患者在确诊时已是晚期[2]。目前，一些治疗方法包括手术、经动脉化疗栓塞、肝动脉灌注化疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫疗法等[3]。虽然手术治疗后观察到最佳长期生存，但大多数患者由于肿瘤范围或基础肝功能障碍而不适合手术[4]。索拉非尼口服的多靶点、多激酶抑制剂，可靶向作用于肿瘤细胞及肿瘤血管受体，是国内第一个上市用于治疗HCC的药物，也是目前公认的晚期不可切除HCC的一线用药[5]。随着免疫时代的到来，众免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI）的广泛应用开启了HCC治疗的新曙光。多项大型Ⅲ期临床研究显示，对比一线索拉非尼单药治疗，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗联合治疗可改善患者生存，但这种双抗体治疗的花费更高且可能引起不良事件[6-8]。纳武利尤单抗和度伐利尤单抗是晚期不可切除HCC的一线推荐药物[9]。替雷利珠单抗作为一种经过优化的PD-1抗体，其Fc段去除了与巨噬细胞FcγR结合的能力，从而有效避免了巨噬细胞介导的吞噬效应，减少效应T细胞消耗，能够更强地杀伤肿瘤细胞，所以在巨噬细胞数量较多的肿瘤（如肝癌）中具有较优的T细胞激活效应，同时可避免巨噬细胞引发的不良反应[10]。近期发表的RATIONALE-301研究[11]成为单免一线治疗肝癌领域的同类研究中唯一达到总生存期（overall survival, OS）主要终点的研究，表明替雷利珠单抗用于晚期不可切除HCC患者，可以带来显著的生存获益，推动替雷利珠单抗用于一线晚期不可切除性HCC的进程[12]。

现阶段，相比于成熟的口服药物索拉非尼，替雷利珠单抗注射液的价格较高。本文拟从全社会的角度出发，基于RATIONALE-301试验数据，构建分区生存模型，对比替雷利珠单抗与索拉非尼用于一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的成本与效用，以期从药物经济学的角度，为临床药物选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 患者资料与临床数据

本研究基于RATIONALE-301试验[11]最终分析，该试验是一项全球多中心、随机对照、III期临床试验。试验共纳入674例巴塞罗那分期为B和C的未经既往治疗的中晚期HCC患者，以1 ∶ 1随机分配到索拉非尼400 mg，po，qd组和替雷利珠单抗200 mg，ivd，Q3W组。

1.2 模型结构

1.2.1 生存分析

研究通过WebPlotDigitizer（https://apps.automeris.io/wpd/index.zh_CN.html），RATIONALE- 301项目中报告的无进展生存（progression-free survival, PFS）曲线和OS曲线进行数据点提取。通过R软件（4.1.3版本）survHE包[13]对PFS曲线和OS曲线重构患者个体数据，并进行拟合与外推。比较各种分布方式的拟合性，通过赤池信息准则（Akaike information criterion, AIC）和贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion, BIC）值评价拟合效果，取AIC、BIC值最小的分布为最优拟合曲线，曲线拟合的AIC、BIC值见表1。本研究最终使用gen.gamma分布对替雷利珠单抗组PFS和OS曲线进行拟合，选择log.normal分布对索拉非尼组OS曲线进行拟合，选择gen.gamma分布索拉非尼组PFS曲线进行拟合。重构并外推曲线结果见表2，曲线拟合效果见图1。

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  表格1 不同K-M曲线拟合分布的AIC及BIC值

  Table 1.AIC and BIC values of different K-M curve fitting distributions

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  表格2 K-M曲线的最优拟合分布及分布参数

  Table 2.The optimal fitting distribution and distribution parameters of the K-M curve

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  图1 K-M曲线的拟合分布比较图

  Figure 1.Comparison of the optimal fitting distribution of K-M curves

  注：A.索拉非尼组OS；B.索拉非尼组PFS；C.替雷利珠单抗组OS；D.替雷利珠单抗组PFS。

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1.2.2 分区生存模型的构建

外推曲线的基础上，通过R软件heemod包 [14]建立分区生存模型。分区生存模型设定PFS、疾病进展状态（progression disease, PD）和死亡3个状态。在初始情况下，所有的患者都处于PFS状态，随着时间推移，患者逐渐按照“PFS-PD-死亡”的顺序转移，当大多数对象处于死亡状态时，模型终止 [15]。研究模型中的用药周期与RATIONALE-301试验保持一致，模型循环共10年。以2022年人均GDP的3倍257 094[16]作为意愿支付（willingness to pay, WTP）的阈值，并同步进行半周期矫正。

1.3 模型参数设计

1.3.1 成本

药品单价来自徐州市肿瘤医院电子病历系统中显示的实际药品价格测算，每个治疗周期为21 d。索拉非尼片，0.2 g/片×60片/盒，单价为958.3元/盒，按照说明书用量2次/d，2片/次，计算每周期成本为1 341.62元。替雷利珠单抗，10 mL ∶ 100 mg，单价为1 253.53元。按照说明书用量每次200 mg，每3周给药1次，计算每周期成本为2 507.06元。敏感性分析设定用药成本为±20%。服从gamma分布。

同时将两种治疗方案的最佳支持治疗费用及疾病随访检查费纳入成本考量。最佳支持治疗费用包括积极镇痛、纠正贫血、纠正低白蛋白血症、加强营养支持，处理腹水、黄疸、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症，引用自既往中国学者发表的肝癌领域的药物经济学文章。随访检查费包括CT检查、血常规、尿常规及血生化检查，引用自既往中国学者发表的一线肝癌治疗的药物经济学文章。

纳入临床试验中汇报的发生率较高的Ⅲ级以上不良事件类别，结合中国临床实践确定不良反应治疗成本，Ⅲ级以上治疗期出现的不良事件（treatment emergent adverse events, TEAEs）发生率，确定各治疗方案不良事件发生管理成本。敏感性分析费用范围及其分布参考已发表文献。

1.3.2 健康效用值

采用质量调整生命年（quality-adjusted life year, QALY）作为健康效用指标，晚期不可切除肝细胞癌的PFS状态与PD状态的效用值及范围引用自公开发表的文献, 考虑AE发生带来效用值的降低带来的效用值降低。效用值均假定服从beta分布。AE带来的减损发生率引用自RATIONALE-301试验Ⅲ级以上TEAE发生率，概率分布范围定位±20%，服从beta分布。

1.3.3 贴现率

按照《中国药物经济学评价指南（2020）》[17]推荐，本研究的成本和效用值均以5%进行贴现以0~8%的波动范围服从binomial分布。模型参数基础值和变化范围，具体见表3。

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  表格3 模型参数基础值和变化范围

  Table 3.Parameters'value in the partitioned survival model

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1.3.4 意愿支付阈值的确定

WTP定为3倍的2022年人均GDP 257 094元[16]。

1.4 成本-效用分析

1.4.1 基本成本-效用分析

模拟两种药在10年所花费的成本和获得的健康效用值。将模拟结果进行增量成本效用分析，以增量成本效用比（incremental cost-utility ratio, ICUR）作为分析指标进行评价。ICUR=ΔCost/ΔUtility=（C1-C0）/（E1-E0），C1、C0分别表示两种治疗方案的成本，E1、E0分别表示两组效用。ICUR表示高ICUR组相比于低ICUR组平均多获得1个单位的健康产出所消费的增量成本。将ICUR与WTP相比，判断干预措施的经济性。

1.4.2 单因素敏感性分析

单因素敏感性分析是一种评估方法，其在保持其他参数不变的情况下，改变单一参数，以评估该单一参数对评价结果的影响。这种分析有助于确定哪个参数对医疗决策的影响最大。在本文中，选取了13个存在不确定性的参数进行单因素敏感性分析，这些参数包括各种成本、不同健康状态下的效用以及贴现率。

1.4.3 概率敏感性分析

概率敏感性分析（probabilistic sensitivity analysis, PSA）中，每个参数都会被赋予一个特定的概率分布，采用蒙特卡洛模拟将模型运行1 000次，随机选取不确定性参数的概率分布值。这种方法能够考察选定变量在一定分布范围内同时变化时对评价结果的影响。结果将以成本效用可接受曲线和成本-效用散点图的形式展示，从而帮助我们判断各模型参数的不确定性究竟会对研究结果产生何种程度的影响。

2 结果

2.1 成本-效果分析

成本-效用分析见表4。替雷利珠单抗对比索拉非尼具有成本效用优势。在模型模拟的10年内，替雷利珠单抗组的累计成本为906 473.0元，索拉非尼组的累计成本为829 566.4元，增量成本为428 838.7元，替雷利珠单抗组的累计健康效用值为4.48，索拉非尼组的累计健康效用值为4.21，增量效用为0.27，相比于索拉非尼组，替雷利珠单抗组的增量成本效用比为280 691.4元/QALY。

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  表格4 成本-效用分析

  Table 4.Cost-utility analysis

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2.2 单因素敏感性分析结果

单因素敏感性分析龙卷风图（图2）显示，对ICUR值影响最大的5个因素分别为：替雷利珠单抗价格、索拉非尼价格、替雷利珠组Ⅲ级以上TEAE发生率、索拉非尼组Ⅲ级以上治疗后出现的不良事件发生率，以及Ⅲ级以上治疗后出现的不良事件对效用值的减损。

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  图2 单因素敏感性分析龙卷风图

  Figure 2.Single-factor sensitivity analysis tornado diagram

  注：纵坐标变量代码对应含义详见表1。

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2.3 概率敏感性分析结果

增量成本-增量效果散点图见图3。在WTP范围内，替雷利珠单抗的经济概率始终高于索拉非尼，在WTP为257 094元时，替雷利珠单抗组经济概率为81.4%，模型结果稳健。

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  图3 增量成本-增量效用散点图

  Figure 3.Incremental cost-incremental utility scatterplot

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3 讨论

本研究从中国全社会角度，利用分期生存模型对比了索拉非尼与替雷利珠单抗用于晚期不可切除性HCC的成本与效用，具有一定的创新性。以往众多研究采用Meta分析或药物经济学评估方法，对比了口服多靶点抑制剂、免疫检查点抑制剂等多种治疗方案在肝癌一线和二线治疗中的应用效果[3,8,18-19,23-24]，现阶段临床上对治疗方案选择考虑因素众多[25-26]。替雷利珠单抗既往用于肝细胞癌的二线治疗[27]，而在RATIONALE-301试验中，替雷利珠单抗在晚期不可切除性HCC的一线治疗中成本效用较索拉非尼好，为替雷利珠单抗提供了新的临床应用场景[11]。本文通过成本-效用分析，发现替雷利珠单抗对比索拉非尼方案在一线的晚期不可切除性HCC治疗中具有显著的经济性，为临床药物选择提供了经济学角度的证据。

相较于先前的研究[18,20]，本研究在拟合生存曲线时呈现了一种不常见的gen.gamma分布。这可能是由于从已发表文献中提取数据点时存在的操作差异所致，进而影响了分布的选择。尽管如此，本研究结果与之前的研究发现保持一致。概率敏感性分析进一步证实了研究结果的稳健性。在单因素敏感性分析中，本研究发现，替雷利珠单抗的价格对成本-效用结果产生显著影响。随着医保谈判的逐步推进，替雷利珠单抗有望采取价格换市场的策略，通过降低价格来扩大其在一线治疗领域的市场份额。未来替雷利珠单抗在经济学方面的优势将进一步显现，为更多患者提供经济高效的治疗选择。

本研究仍然存在一定的局限性。首先，HCC的治疗方案相对复杂，模型假设的治疗方案较为简单。其次，本研究基于一项全球性临床试验，人群分布和中国临床实践有所差异，替雷利珠单抗在中国人群中的疗效需要长期观察。最后，本研究模型考虑了既往临床试验中汇报发生率较高的不良事件进行成本与效用的计算，在广泛的临床事件当中免疫检查点抑制剂所致的免疫相关不良反应需要格外关注[28-30]。

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