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血府逐瘀口服液对狼疮性肾炎患者疗效和安全性评估及血清胸腺肽β4的影响

更新时间:2024年04月12日阅读:992次 下载:403次 下载 手机版

作者: 徐娜 1 韩梅 2 封锦慧 1 孙垚 1 任占芬 3 杨悦 1

作者单位: 1. 河北北方学院附属第二医院药剂科(河北张家口 075100) 2. 河北北方学院附属第二医院手术室(河北张家口 075100) 3. 河北北方学院附属第一医院风湿免疫科(河北张家口 075100)

关键词: 血府逐瘀口服液 狼疮性肾炎 临床疗效 安全性 胸腺肽β4

DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202401207

基金项目: 张家口市重点研发计划项目(2121133D)

引用格式: 徐 娜,韩 梅,封锦慧,孙 垚,任占芬,杨 悦.血府逐瘀口服液对狼疮性肾炎患者疗效和安全性评估及血清胸腺肽β4 的影响[J]. 中国药师,2024, 27(3):455-462.DOI: 10.12173/j.issn.1008-049X.202401207.

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摘要| Abstract

目的  探究血府逐瘀口服液(XZOL)对狼疮性肾炎(LN)患者临床疗效和安全性及血清胸腺肽β4的影响。

方法  纳入2021年10月至2022年10月河北北方学院附属第二医院诊治的患者为研究对象。采用随机数字表法,将LN患者分为对照组[泼尼松(PDN)+环磷酰胺(CTX)]和血府逐瘀组(XZOL联合PDN+CTX),连续治疗6个月。比较两组治疗有效率、系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分、免疫指标[抗双链DNA抗体(dsDNA)、血清免疫球蛋白(Ig)G和血清补体C3水平]、肾功能指标[血肌酐(Scr)、白蛋白(ALB)、红细胞沉降率(ESR)、谷丙转氨酶(ALT)、24 h尿蛋白和C-反应蛋白(CRP)水平]、血清胸腺肽β4水平和不良反应发生率。

结 果  研究共纳入60例LN患者,每组各30例。血府逐瘀组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。治疗前,两组SLEDAI评分、血清胸腺肽β4、IgG、C3、抗dsDNA抗体、血清Scr、ALB、ALT、24 h尿蛋白和CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后,两组患者SLEDAI评分、血清IgG、抗dsDNA抗体、血清Scr、ALT、24 h尿蛋白和CRP水平均较治疗前显著下降(P<0.05);而血清胸腺肽β4水平、血清C3水平和血清ALB水平显著上升(P<0.05)。且血府逐瘀组SSLEDAI评分、血清IgG、抗dsDNA抗体、血清Scr、ALT、24 h尿蛋白和CRP水平低于对照组(P<0.05);血清胸腺肽β4、C3和ALB水平高于对照组(P<0.05)。此外,两组不良反应发生率差异无统计学分析(P>0.05)。

结论  XZOL治疗LN临床效果显著,未见明显不良反应,值得在临床推广使用。

全文| Full-text

狼疮性肾炎(lupus nephritis,LN)是一种多系统受累的自体免疫性疾病,亦是红斑性狼疮最严重的器官损害之一,主要是由肾小球内免疫复合物的形成及沉积所引致。LN以蛋白尿、血尿和肾功能不全为主要表现,具有难治愈、易复发等特点[1]。目前,LN发病机制尚不清楚,与环境、遗传、免疫等多方面因素密切相关[2]。LN治疗的主要目的为控制疾病的活动性,防止肾脏疾病进展。LN是系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)常见的临床表现和严重并发症[3]。研究表明,与非LN患者相比,LN患者死亡率更高[4]。糖皮质激素和免疫抑制剂是LN临床治疗的一线方案。然而,长期使用激素和免疫抑制剂可导致股骨头坏死、肝肾功能损伤、感染、性腺抑制等副作用,严重影响患者预后[5]。据统计,约10%的LN患者最终发展为终末期肾病[3]。此外,由于药物不良反应,减量或停药后LN易复发或加重[6]。因此,迫切需要新的治疗策略以改善LN患者预后。胸腺肽具有抗炎、调节免疫、抗氧化等作用[7]。目前,胸腺肽广泛应用于自身免疫疾病的辅助治疗[8],如SLE[9]、LN[10]、类风湿关节炎[11]等。然而,胸腺肽的价格昂贵,限制了其在临床的长期使用。

传统中医药是在中医理论的指导下用于预防、治疗和诊断疾病的一类物质,可用于康复和医疗保健。近年来,中药辅助治疗LN发挥越来越重要的作用。研究表明,参芪地黄汤[12]、昆仙胶囊[13]、真武汤[14]等辅助治疗LN可显著改善肾功能,提升疗效,且安全性较高。血府逐瘀口服液(Xuefu Zhuyu oral liquid,XZOL)是以《医林改错》中血府逐瘀汤为基础而研制成的创新中药。研究表明,血府逐瘀汤辅助治疗慢性肾炎[15]和小儿紫癜性肾炎[16],可显著控制症状和蛋白尿水平。黄国东等[17]研究表明,XZOL可调节育龄期LN女性患者性激素水平。目前,XZOL辅助治疗LN的有效性和安全性尚不清楚。根据等点电不同,胸腺肽可分为α、β和γ,其中胸腺肽β4含量最高,是胸腺肽发挥生物学功能的主要成分[18]。XZOL对LN患者胸腺肽β4调控作用也待明确。因此,本研究旨在评估XZOL辅助治疗LN患者的临床疗效和安全性,探究XZOL对LN患者血清胸腺肽β4的影响,以期为XZOL诊治LN提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2021年10月至2022年10月河北北方学院附属第二医院诊治的60例LN患者为研究对象。纳入标准:①年龄≥18岁;②符合SLE诊断标准,且系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLE disease activity index,SLEDAI)评分≥8;③经肾脏病理组织活检确诊为LN,且属III型或IV型 [19]。排除标准:①XZOL、泼尼松(prednisone,PDN)、环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)禁忌症或过敏者;②过去1个月内接受任何免疫抑制剂治疗,如CTX、霉酚酸酯、环孢素等;③严重感染、狼疮性脑病、肝病、恶性肿瘤、妊娠;④依从性差,不能配合者。本研究所有患者均已知情同意,经河北北方学院附属第二医院医学伦理委员会批准(批件号:2021-099)。

1.2 方法

采用随机数字表法,将LN患者分为对照组(n=30)和血府逐瘀组(n=30)。对照组给予PDN联合CTX治疗,具体治疗细节如下:①PDN:泼尼松(国药集团容生制药有限公司,规格:5 mg,批号:H41020636),起始剂量为0.8~1 mg/(kg·d),连续6个 月;②CTX:环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司,规格:50 mg,批号:20170512),0.5~1.0  g/ m2体表面积,1 h内静脉滴注,每月1次,共6次。血府逐瘀组在对照组的基础上,加用XZOL(由当归、赤芍、川芎、桃仁、红花等中药组成),具体治疗细节如下:20 mL的XZOL(山东宏济堂制药集团股份有限公司,规格:20  ml,批号:20180527),tid,连续6个月。

1.3 随访

所有LN患者均通过门诊或电话形式进行随访。从治疗开始,每个月复查血常规、肝功能、肾功能、24 h尿蛋白量(totalprotein,TP/24 h)、C-反应蛋白(C-reaction protein, CRP)、血清补体3(C3 complement,C3)、血清补体4(C4 complement,C4)、抗双链DNA(dsDNA)抗体等。

1.4 观察指标

1.4.1 治疗总有效率及SLEDAI评分

连续治疗6个月,根据《系统性红斑狼疮诊断及治疗指南》[20]评定治疗效果,具体如下:①完全缓解(complete remission,CR):症状与体征完全消失,血清肌酐(serum creatinine,Scr)正常,TP/24 h<0.4 g,血清白蛋白(albumin,ALB)>35 g/L。②部分缓解(partial remission,PR):症状与体征基本消失,Scr正常,TP/24  h下降<基础值50%,ALB≤35 g/L。③无效(no efficiency,NE):临床表现与实验室检查未达上述指标。治疗总有效率(%)定义为(CR+PR)/(CR+PR+NE)×100%。SLEDAI评分参照《SLEDAI 2000评分表》 [21]进行,包括21个项目,总分105分,评分越高,疾病活动度越严重。

1.4.2 免疫功能评估

治疗前后,清晨空腹采血5 mL,取上清液。采用放射免疫分析法(e411型全自动电化学免疫分析仪,瑞士罗氏公司)测定血清抗dsDNA抗体水平、血清免疫球蛋白(Ig)G水平和血清补体C3水平。

1.4.3 肾功能评价

治疗前后,清晨空腹采血5 mL,取上清液。此外,患者清晨清洁的无菌导出的尿液。采用全自动生化分析仪(济南欧莱博技术有限公司,型号:BK-200VET)检测Scr、ALB、红细胞沉降率(E-rythrocytesedimentationrate,ESR)、谷丙转氨酶(Alanineaminotransferase,ALT)、TP/24 h和血清CRP含量。

1.4.4 血清胸腺肽β4水平

治疗前后,清晨空腹采血,取上清液。采用人胸腺肽β4 ELISA检测试剂盒(上海双赢生物科技有限公司,批号:140655-201804)检测血清胸腺肽β4水平。

1.4.5 安全性评估

观察并记录LN患者治疗期间,不良反应发生情况,如失眠、白细胞下降、恶心呕吐等。

1.5 统计学分析

研究采用SPSS 23.0软件行数据处理及统计分析。计数资料(性别和不良反应)和等级资料(疗效)以n(%)表示,计量资料以或M (P25,P75)表示。计量资料行独立样本t检验、配对样本t检验或非参数检验,计数资料行卡方检验,等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共招募60例LN患者,对照组和血府逐瘀组各30例。两组年龄、性别、身体质量指数(BMI)、病程、SLEDAI、免疫指标和肾功能指标差异无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

  • 表格1 血府逐瘀组和对照组基线资料比较
    Table 1.Comparison of baseline data between Xuefu Zhuyu group and control group

2.2 临床疗效

2.2.1 治疗总有效率及SLEDAI评分

血府逐瘀组的6例(20.00%)CR、22例(73.33%)PR,治疗总有效率为93.33%;对照组3例(10.00%)CR、18例(60.00%)PR,治疗总有效率为70.00%。血府逐瘀组治疗总有效率明显高于对照组(P<0.05)。具体见表2。

  • 表格2 血府逐瘀组和对照组临床疗效比较[n(%)]
    Table 2.Comparison of clinical efficacy between Xuefu Zhuyu group and control group [n(%)]

治疗前,两组 SLEDAI评分差异无统计学意义(P>0.05)。持续治疗6个月后,两组 SLEDAI评分均较治疗前显著下降(P <0.05),且血府逐瘀组SLEDAI评分低于对照组(P <0.05)。具体见图1。

  • 图1 血府逐瘀组和对照组SLEDAI评分比较
    Figure 1.Comparison of SLEDAI scores between Xuefu Zhuyu group and control group
    注:同组内治疗前后比较,aP<0.05;两组间比较,bP<0.05。

2.2.2 免疫指标评估

治疗前,两组血清IgG、C3和抗dsDNA抗体水平差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6 个月后,两组血清IgG和抗dsDNA抗体水平显著下降(P <0.05),而血清C3水平显著上调(P <0.05);血府逐瘀组血清IgG和抗dsDNA抗体水平低于对照组,血清C3水平高于对照组(P<0.05)。具体见表3。

  • 表格3 血府逐瘀组和对照组免疫指标比较()
    Table 3.Comparison of immune indexes between Xuefu Zhuyu group and control group ()
    注:与同组治疗前比较,aP<0.05。

2.2.3 肾功能指标评估

治疗前,两组Scr、血清ALB、血清ALT、TP/24 h和CRP水平差异无统计学意义(P>0.05)。持续治疗6个月后,两组Scr、血清ALT、TP/24 h和CRP水平显著下降(P<0.05),血清ALB水平显著上升(P <0.05);血府逐瘀组Scr、ALT、TP/24 h和CRP水平低于对照组,血清ALB高于对照组(P<0.05)。具体见表4。

  • 表格4 血府逐瘀组和对照组肾功能指标比较()
    Table 4.Comparison of renal function indexes between Xuefu Zhuyu group and control group ()
    注:与同组治疗前比较,aP<0.05。

2.3 血清胸腺肽β4水平

治疗前,两组血清胸腺肽β4差异无统计学意义(P>0.05)。治疗6个月后,两组血清胸腺肽β4水平显著上调(P<0.05),且血府逐瘀组血清胸腺肽β4水平高于对照组(P<0.05)。具体见表5。

  • 表格5 血府逐瘀组和对照组血清胸腺肽β4水平比较(,ng/mL)
    Table 5.Comparison of serum thymoin β4 levels between Xuefu Zhuyu group and control group (, ng/mL)
    注:与同组治疗前比较,aP<0.05。

2.4 安全性评估

治疗期间,血府逐瘀组发生不良反应1例(3.33%),对照组发生不良反应3例(10.00%),两组不良反应率未见差异(χ2=1.071,P=0.612)。此外,无1例患者因严重不良反应而中断治疗。

3 讨论

糖皮质激素和免疫抑制剂是LN诊治的常用方案。然而,由于其疗效不稳定和不良反应,严重影响了患者的预后。目前,胸腺肽已用于SLE[9]或LN[10]的辅助治疗,可改善患者肾功能、疾病活动程度和免疫功能。然而,其价格昂贵,限制了临床长期使用。中医药是我国的宝贵财富,在自身免疫性疾病辅助治疗中广泛应用。本研究旨在探究XZOL对LN患者血清胸腺肽β4的影响,及评估其疗效和安全,以期为中医药诊治LN提供参考。

XZOL由当归、赤芍、川芎、桃仁、红花等中药组成,其中当归、赤芍、川芎、桃仁、红花活血化瘀;牛膝祛瘀、通血脉,并引瘀血下行;柴胡疏肝解郁、升达清阳;桔梗、枳壳开胸引气,气行则血行;生地黄凉血清热,配当归养血润燥,使瘀祛而不伤阴;甘草缓急,通百脉以调和诸药,共同发挥治疗LN作用。

本研究结果表明,持续治疗6个月后,血府逐瘀组LN患者治疗总有效率明显高于对照组。此外,血府逐瘀组SLEDAI评分、血清IgG水平、血清抗dsDNA抗体水平、Scr水平、血清ALT水平、TP/24 h水平和CRP水平显著低于对照组,而血清C3水平和血清ALB水平显著高于对照组。上述结果提示XZOL辅助治疗可提高PDN联合CTX方案的疗效,促进LN患者缓解。既往研究表明参芪地黄汤[12]、昆仙胶囊[13]、真武汤[14]等辅助治疗LN可显著改善肾功能及免疫功能,提升疗效。上述结果与本研究结论大致相似,即中医药辅助治疗LN患者,疗效较单纯西药治疗显著。

此外,本研究还探讨了XZOL对LN患者血清胸腺肽β4的影响。研究表明,与对照组比较,血府逐瘀组LN患者血清胸腺肽β4显著上调。胸腺肽β4是胸腺肽发挥生物学功能的主要成分[18],而胸腺肽可改善LN患者疗效[10]。基于此,本研究合理推测,XZOL可能通过上调胸腺肽β4水平,改善机体免疫功能,促进LN患者缓解,提升治疗效果。然而,XZOL治疗LN患者的深入机制仍需进一步探讨。

在不良反应方面,血府逐瘀组和对照组在不良反应发生率未见显著差异。然而,既往研究表明,中药辅助治疗可降低不良反应发生率 [12-14]。不一样的结果可能是由于样本量不足,导致检验效能较低所致。研究表明,胸腺肽可改善肝功能水平[22]、提高胃肠道耐受性、提高机体免疫力[18]等。因此,本研究推测,XZOL可能是XZOL上调胸腺肽β4水平降低LN患者治疗途中不良反应发生率。但其确切结论仍需进一步扩大样本量验证。

综上所述,XZOL辅助治疗LN疗效显著,安全性高。其可能机理是通过上调胸腺肽β4水平、改善机体免疫力、减轻炎症反应实现[7]。本研究也存在一定局限性:首先,本研究为单中心研究,且样本量较小;其次,本研究仅探讨了XZOL对LN患者胸腺肽β4的影响,其深入机制仍需进一步明确;最后,研究人群均为成人,XZOL疗效作用在儿童LN患者中是否具有可推行,尚不清楚。

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