目的  测定并分析复方西羚解毒制剂中45种无机元素的含量，为复方西羚解毒制剂的安全性检测提供参考。

方法  收集16批次复方西羚解毒制剂，采用电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定锂、硼、铝、钾、锌、砷等45种无机元素的含量，通过绘制含量测定结果的Heatmaps图、Pearson相关性分析图与主成分分析（PCA）散点图、指纹图谱及对照图谱，采用SPSS 21.0对16批样品的含量测定结果进行Pearson相关性分析与PCA分析，评价复方西羚解毒制剂的安全性和质量均一性。

结果  复方西羚解毒制剂中无机元素以钾和钙为主，样品中不同元素的含量可以分为5级，不同批次的复方西羚解毒制剂中各元素含量相近，铅、镉、砷、汞、铜均在《中国药典》规定的安全限值内。钴、钇、钐、钆、镝、钍、铝、硅、铁、锑、铊是复方西羚解毒制剂的特征无机元素。

结论  该方法操作简单，适合复方西羚解毒制剂中无机元素的含量测定，能为其临床用药安全性提供参考。

复方西羚解毒系列制剂是治疗感冒的常用药，具有价格低、使用广泛的特点。其是由金银花、连翘、桔梗、牛蒡子(炒)、甘草等13味药材组成的复方制剂，具有疏风解表、清热解毒的功效。用于外感风热、发热、头痛、咳嗽音哑、咽喉肿痛等症状[1-4]。制剂处方中金银花、甘草为《中国药典》药材项下收载重金属及有害元素检查的品种，属于高危品种[5-8]。原药材的外源性残留存在直接向制剂转移的可能。目前研究主要围绕制剂中有机成分展开，随着中医药的发展，无机元素受到的关注也与日俱增，重金属及有害元素的控制也是药品安全性控制的重要一环[9-12]。为了更好地评价复方西羚解毒制剂的质量安全性，本试验采用电感耦合等离子体质谱（inductively coupled plasma mass spectrometry，ICP-MS）法测定45种无机元素的含量，现报道如下。

1 材料

1.1 主要仪器

MARS6微波消解仪（美国CEM公司）；7800电感耦合等离子质谱仪（美国安捷伦科技有限公司）；MS205DU电子天平（瑞士梅特勒-托利多公司）。

1.2 主要药品与试剂

硅（Si，批号：217030，浓度：1  000  μg/ mL）、硼（B，批号：217015-1，浓度：1 000 μg/mL）、铝（Al，批号：218011-6，浓度：1 000 μg/mL）、钾（K，批号：218046-2，浓度：1 000 μg/mL ）、钙（Ca，批号：218015-5，浓度：1 000 μg/mL）、汞（Hg，批号：218019-8，浓度： 1 000 μg/mL）、铁（Fe）、锌（Zn）、锑（Sb）、钼（Mo）多元素标准溶液（批号：21DA0183，浓度：100 μg/mL）均购自国家有色金属及电子材料分析测试中心；金（Au）、钯（Pd）、钌（Ru）多元素标准溶液（批号：R2-MEB689136，浓度：100  μg/mL）和银（Ag）、砷（As）、钡（Ba）、铋（Bi）、镉（Cd）、铈（Ce）、钴（Co）、铬（Cr）、铯（Cs）、铜（Cu）、镝（Dy）、铒（Er）、 铕（Eu）、钆（Gd）、钬（Ho）、铟（In）、镧（La）、锂（Li）、镥（Lu）、锰（Mn）、钕（Nd）、镍（Ni）、铅（Pb）、镨（Pr）、铷（Rb）、钪（Sc）、钐（Sm）、锶（Sr）、铽（Tb）、钍（Th）、铊（Tl）、铥（Tm）、钒（V）、钇（Y）、镱（Yb）多元素标准溶液（批号：P2-MEB678629，浓度：10 μg/mL）购自Inorganic Ventures公司；UP级硝酸（苏州晶锐）；水为娃哈哈纯净水。

复方西羚解毒胶囊S1~S8（批号：2201004、2109007、2109006、2109003、2203004、2109008、2109005、2109001）和复方西羚解毒片S9~S16（批号：2201006、2202002、2202003、2202001、2202005、2202006、2201007、2201008）均由厂家A提供。

2 方法与结果

2.1 溶液的制备

2.1.1 多元素标准元素溶液的制备

精密量取Si、B、Al、K、Ca各单元素标准溶液1 mL，置同一100 mL量瓶中，用10%硝酸溶液稀释至刻度摇匀，作为对照品贮备液①；分别量取多元素标准溶液（批号：21DA0183）100  μL、多元素标准溶液（批号：P2-MEB678629）1 mL和对照品溶液贮备液①1 mL，置同一100 mL量瓶中，用10%硝酸溶液稀释至刻度摇匀，作为对照品贮备液②。分别量取上述对照品贮备液②适量，配制200、40、20、10、2、1 ng/mL的线性对照品溶液。

2.1.2 Hg标准元素溶液的制备

精密量取Hg单元素标准溶液适量，用10%硝酸溶液配制成200、40、20、10、2、1 ng/mL的线性对照品溶液。

2.1.3 内标溶液的制备

精密量取100 μg/mL的多元素标准溶液（批号：R2-MEB689136）1 mL，置100 mL量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得。

2.1.4 供试品溶液的制备

取样品（60 ℃干燥2 h）约0.5 g，精密称定，置耐压耐高温微波消解罐中，加硝酸10 mL。密闭并按表1的消解程序进行消解。消解完全后，消解液冷却至60 ℃以下，取出消解罐，放冷，将消解液转入50 mL量瓶中，用少量水洗涤消解罐3次，洗液合并于量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得（如有少量沉淀，必要时可离心分取上清液）。同法制备不加样品的试剂空白溶液。

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  表格1 微波消解程序

  Table 1.Microwave digestion procedures

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2.2 ICP-MS工作条件

自动进样器类型SP4；进样针深度150 mm；IF/BK真空度265 Pa；四极杆真空度2.71×10^-5；雾化室温度2.4 ℃；冷却水1.38 L/min；射频功率1 550 W；雾化气1.07 L/min；扫描/重复次数100 次；蠕动泵速度0.50 r/s。

2.3 测定方法

测定时，选取的同位素为⁶Li、¹¹B、²⁴Mg、²⁷Al、²⁸Si、³⁹K、⁴³Ca、⁴⁵Sc、⁵¹V、⁵²Cr、⁵⁵Mn、⁵⁶Fe、⁵⁹Co、⁶⁰Ni、⁶³Cu、⁶⁶Zn、⁷⁵As、⁸⁵Rb、⁸⁸Sr、⁸⁹Y、¹⁰⁷Ag、¹¹¹Cd、¹¹⁵In、¹²¹Sb、¹³³Cs、¹³⁷Ba、¹³⁹La、¹⁴⁰Ce、¹⁴¹Pr、¹⁴⁴Nd、¹⁴⁷Sm、¹⁵³Eu、¹⁵⁷Gd、¹⁵⁹Tb、¹⁶³Dy、¹⁶⁵Ho、¹⁶⁶Er、¹⁶⁹Tm、¹⁷²Yb、¹⁷⁵Lu、²⁰¹Hg、²⁰⁵Tl、²⁰⁷Pb、²⁰⁹Bi、和²³²Th，其中⁶Li、¹¹B、²⁴Mg、²⁷Al、²⁸Si、³⁹K、⁴³Ca、⁴⁵Sc、⁵¹V、⁵²Cr、⁵⁵Mn、⁵⁶Fe、⁵⁹Co、⁶⁰Ni、⁶³Cu、⁶⁶Zn、⁷⁵As、⁸⁵Rb、⁸⁸Sr、⁸⁹Y以¹⁰¹Ru作为内标，¹⁰⁷Ag、¹¹¹Cd、¹¹⁵In、¹²¹Sb、¹³³Cs、¹³⁷Ba以¹⁰⁵Pd作为内标，¹³⁹La、¹⁴⁰Ce、¹⁴¹Pr、¹⁴⁴Nd、¹⁴⁷Sm、¹⁵³Eu、¹⁵⁷Gd、¹⁵⁹Tb、¹⁶³Dy、¹⁶⁵Ho、¹⁶⁶Er、¹⁶⁹Tm、¹⁷²Yb、¹⁷⁵Lu、²⁰¹Hg、²⁰⁵Tl、²⁰⁷Pb、²⁰⁹Bi、²³²Th以¹⁹⁷Au作为内标，并根据不同仪器的要求选用适宜校正方程对测定的元素进行校正。

2.4 分析方法验证

2.4.1 线性与检测限

取“2.1”项下配制的多元素标准元素溶液和Hg标准元素溶液进行测定，以标准元素的浓度为横坐标（X，ng/mL）、强度为纵坐标（Y）绘制标准曲线，计算线性方程及相关系数，连续测定空白样品11次，按照公式：LOD=3.3δ/S（LOD为检测限，δ为响应值的偏差，S为标准曲线的斜率）计算检测限。具体见表2。

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  表格2 线性关系及检测限结果

  Table 2.Linear relationship and detection limit results

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2.4.2 精密度试验

取“2.1”项下配制的多元素标准元素溶液和Hg标准元素溶液（10 ng/mL），连续测定6次，计算45种元素响应值的RSD在0.22%~4.3%范围内（n=6），表明仪器精密度良好。

2.4.3 重复性试验

取复方西羚解毒胶囊（批号：2201004），按“2.1”项下方法平行制备供试品溶液6份，并按“2.3”项下方法测定，计算各元素含量，结果Lu元素和Hg元素未检出，其余各元素含量的RSD在0.80%~6.10%范围内（n=6），表明该方法的重复性良好。

2.4.4 稳定性试验

取复方西羚解毒胶囊（批号：2201004），按“2.1”项下方法制备供试品，分别于0、2、4、8、12、16、24 h按“2.3”项下方法测定，结果Lu元素和Hg元素未检出，其余各元素响应值的RSD在0.46%~4.7%范围内（n=7），表明各元素在24 h内稳定性良好。

2.4.5 加样回收试验

将复方西羚解毒胶囊（批号：2201004）于60℃干燥2 h，取6份干燥后的样品，每份0.5 g，精密称定，加入“2.1”项下配制的多元素标准元素溶液和Hg标准元素溶液（20 ng/mL）2 mL，其余按“2.1”项下方法配制供试品溶液，并按“2.3”项下方法测定，计算得各元素平均加样回收率在86%~ 110%范围内，RSD在0.6%~7.3%范围内（n=6），符合《中国药典（2020年版）》四部中回收率限度80%~115%、RSD不大于10.0%的要求[13]。

2.4.6 样品测定

取16批复方西羚解毒制剂，按“2.1”项下方法配制供试品溶液，并按“2.3”项下方法测定其45种元素含量，结果见表3。

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  表格3 复方西羚解毒制剂中45种元素含量（mg/kg，n=3）

  Table 3.Contents of 45 elements in Fufang Xiling Jiedu preparation (mg/kg, n=3)

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2.5 数据处理及分析

通过微生信在线平台（https://www.bioinformatics.com.cn）绘制16批复方西羚解毒制剂含测结果的Heatmaps图、Pearson相关性分析图与主成分分析（principal component analysis，PCA）散点图[14]。将质量分数统一为同一数量级后，使用GraphPad Prism 8.0绘制复方西羚解毒制剂所含无机元素的指纹图谱及对照图谱。使用SPSS 21.0对16批复方西羚解毒制剂含测结果进行Pearson相关性分析与PCA分析，据初始特征值和累计贡献率提取主成分因子，对提取的主成分因子进行载荷矩阵，由负荷量的大小来寻找复方西羚解毒制剂的特征元素。

2.6 元素质量分数测定结果与分析

16批复方西羚解毒制剂中45种无机元素的测定结果见表3。可以看出复方西羚解毒制剂中无机元素的含量差异很大，K元素的含量最高，其平均质量分数为1 868 mg/kg，其次含量较高的元素为Ca，其平均质量分数为1 719 mg/ kg。这两种元素的含量占全部元素含量的81.60%。此外，Eu、Tb、Ho、Tm、Lu与Hg元素在复方西羚解毒制剂中的含量低于检测限。而本试验测定的16批复方西羚解毒制剂中的Cu、As、Cd、Hg与Pb均未超过《中国药典（2020年版）》中规定的重金属含量限度（Cu不得过20 mg/kg、As不得过 2 mg/kg、Cd不得过1 mg/ kg、Hg不得过0.2 mg/ kg、Pb不得过5 mg/ kg）[13]。

在对16批复方西羚解毒制剂的无机元素含测结果的进一步分析中，剔除了含量低于检测限的Eu、Tb、Ho、Tm、Lu与Hg元素含量数据。不同批次样品的聚类分析与Heatmaps绘制结果显示，可将16批次样品分为3组，S5批次的样品超过半数元素含量较高（尤以Ce、Nd、Gd、Sm、La、Pr、Ni、Co、Li、Sc、Yb、Er、Y、Dy较为突出），S11、S12、S13、S14、S15、S16中Zn、Al、Ca、Sr、Cd、As、K、V、Fe、Cr含量较高、而这些元素在S1、S2、S6、S7、S3、S4、S8、S9、S10中普遍含量较低，而S3、S4、S8、S9、S10中B、Si、Sb、Rb、Mn、Ag、Tl、Cu、Ba含量则普遍较高。结果显示，复方西羚解毒制剂中不同元素的含量可以分为5级，第1级为含量大于1 000 mg/kg的K、Ca元素占据主要地位，第2级为元素含量在100 mg/kg与400  mg/ kg之间的Al、Si、Mn、Fe元素，第3级为元素含量在5  mg/kg与60 mg/kg之间的Sr、Rb、B、Zn、Ba元素，第4级为元素含量在0.1  mg/ kg与5 mg/kg之间的Li、V、Cr、Co、As、Mo、Ce、Ni、Cu、Pb、Cs元素，以及含量小于0.1 mg/kg的Ag、Cd、In、Sb、La、Pr、Nd、Sm、Gd、Dy、Er、Yb、Tl、Bi、Th、Sc、Y元素。具体见图1和图2。

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  图1 复方西羚解毒制剂无机元素含量热图分析

  Figure 1.Heatmap analysis of inorganic element content in Fufang Xiling Jiedu preparation

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  图2 复方西羚解毒制剂无机元素含量箱式图

  Figure 2.Boxplot of inorganic element content of Fufang Xiling Jiedu preparation

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进一步分析各元素的Pearson相关性，图3 中各元素的相关矩阵分列显示，在741个不重复的元素配对中以P值大小排列，从中选出相关性最强的20对元素（P＜0.01），其中Al与Zn、Co与Dy、Zn与Pb、Y与Zn、Y与Th、La与Ce、La与Pr、La与Sm、La与Gd、Ce与Pr、Ce与Nd、Ce与Sm、Pr与Sm、Pr与Gd、Sm与Nd、Sm与Gd、Gd与Th、Dy与Y呈正相关；Al与Sb、Ca与Sb呈负相关。呈正相关的18对元素在被元素吸收积累过程中可能具有协同作用，而呈负相关的2对元素在元素被吸收积累过程中可能存在拮抗作用[11, 15]。

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  图3 复方西羚解毒制剂Pearson相关性分析

  Figure 3.Pearson correlation analysis of Fufang Xiling Jiedu preparation

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将不同元素的含量扩大或缩小至同一数量级：K、Ca、Al、Si缩小40倍，Mn、Fe缩小10倍，Sr、Rb、B、Zn、Ba不变，Li、V、Cr、Co、As、Mo、Ce、Ni、Cu、Pb、Cs扩大10倍，In、Sb、La、Pr、Nd、Th、Sc、Y扩大100倍，Sm、Gd、Dy、Er、Yb、Tl、Bi、Ag、Cd扩大1 000倍，以元素种类为横坐标（标准化后质量分数为纵坐标），得到元素质量分数分布曲线图（图4）。

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  图4 元素质量分数分布曲线图

  Figure 4.Element mass fraction distribution curve

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将16批样品以平均数和中位数分别生成复方西羚解毒制剂指纹图谱，通过SPSS软件中夹角余弦法计算16批样品与生成的对照图谱的相似度，夹角余弦值接近1，说明相似程度高（表4）。由表可见，S1、S3、S4、S6、S7、S8、S9、S10的指纹图谱与中位数对照图谱的夹角余弦值均大于0.905，这些批次间均一性较好，由于部分元素含量批次间差异较大（如：Al），所以夹角余弦值出现部分较大差异，但整体趋势较为一致。

与图1中的聚类分析结果相似，16批样品可分为3组：S5为第1组，S11、S12、S13、S14、S15与S16为第2组，S1、S2、S6、S7、S3、S4、S8、S9、S10为第3组，具体见图5。

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  表格4 复方西羚解毒制剂无机元素指纹图谱相似度分析

  Table 4.Similarity analysis of inorganic element fingerprint of Fufang Xiling Jiedu preparation

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  图5 16批复方西羚解毒制剂无机元素的PCA散点图

  Figure 5.PCA scatter plot of inorganic elements in 16 batches of c Fufang Xiling Jiedu preparation

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在SPSS中将无机元素数据进行PCA降维处理。根据Kaiser准则（特征值大于1）及累计贡献率准则（累计贡献率达85%以上），前7个成分的特征值均大于1，累计贡献率达95.130%，说明这7个成分可以解释95.130%的原始数据变量信息，具体见表5。因此提取这7个主成分的因子进行分析。由表6的因子载荷矩阵（按负荷量的大小进行排序）可知，第1主成分因子中Co、Y、Sm、Gd、Dy、Th的负荷量较大，第2主成分因子中Al、Si、Fe、Sb的负荷量较大，第3主成分因子中Tl的负荷量较大，绝对值均在0.85以上。所以确定Co、Y、Sm、Gd、Dy、Th、Al、Si、Fe、Sb、Tl是复方西羚解毒制剂的特征无机元素。

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  表格5 主成分的初始特征值和贡献率

  Table 5.Initial eigenvalue and contribution rate of principal components

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  表格6 前7个主成分的因子载荷矩阵

  Table 6.Factor loading matrix of the first 7 principal components

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3 讨论

本研究采用了ICP-MS法测定了复方西羚解毒制剂中45种无机元素，ICP-MS法在中药检测中以其低检出限、精度高、分速度快等多种优势被广泛应用[16-17]。复方西羚解毒制剂中Au和Ag一直以来是中药重金属残留检测的重点关注对象[18]，重金属及有害元素：Pb（均值为1.62 mg/kg，小于限值5 mg/kg）、Cd（均值为0.038 mg/kg，小于限值1 mg/kg）、As（均值为0.317 mg/kg，小于限值2 mg/kg）、Hg（低于检测限0.001 8 mg/kg，小于限值0.2 mg/kg）、Cu（均值为4.52 mg/kg，小于限值20 mg/kg）含量经检测均符合《中国药典（2020年版）》的最新规定重金属限值标准[13]，表明了复方西羚解毒制剂的安全性有所保障。通过一系列分析方法对16批样品的含量测定结果进一步可视化、相关性分析与降维处理，Pearson进行相关性分析筛选出相关性最强的20对元素，通过对元素数据进行PCA降维处理，确定Co、Y、Sm、Gd、Dy、Th、Al、Si、Fe、Sb、Tl是复方西羚解毒制剂的特征无机元素。正或负相关性元素对表明这些无机元素在元素吸收累积过程中可能具有一定的协同或拮抗作用。复方西羚解毒制剂元素组成，其中K、Ca含量最高，占全部元素含量的81.60%，K与Ca都是人体所需的基本元素，Ca是人体最丰富的无机成分[19]。其中Zn被发现影响免疫功能，与过敏原特异性免疫球蛋白E水平成负相关[20]。Ce已被证实具有预防细菌感染的潜力，并可与其他金属元素协同起效[21]。本研究结果可为后续临床用药提供参考。

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