目的  评估丁苯酞序贯疗法（BST）辅助治疗对急性一氧化碳中毒迟发性脑病（DEACMP）的临床疗效。

方法  选取延安市人民医院神经内科2018年1月至2023年6月就诊的DEACMP患者为研究对象。采用随机数字表法，将DEACMP患者随机分为高压氧治疗（HBOT）组、糖皮质激素（GC）组（GC联合HBOT）、BST组（HBOT、GC联合BST），均持续治疗30 d。观察并比较3组DEACMP治疗期间不良反应发生情况及治疗后临床疗效。比较3组治疗前后炎症指标、神经损伤指标、认知功能、神经功能和日常生活能力。

结果  研究共纳入患者120例，每组各40例。治疗期间，3组患者均未观察到严重不良反应事件，无1例患者因不良反应而终止治疗。BST组治疗总有效率显著高于GC组和HBOT组，而GC组高于HBOT组（P＜0.05）。治疗前，3组炎症指标、神经损伤指标、认知功能、神经功能和日常生活功能评分差异均无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，3组血清脂蛋白磷脂酶（LP-PLA2）、全身炎症反应指数（SIRI）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、中枢神经特异蛋白（S100-β）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）水平均较治疗前下降（P＜0.05），且BST组低于HBOT组和GC组，GC组低于HBOT组（P＜0.05）。治疗后，3组简易智力状态检查量表（MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、和Barthel指数（BI）评分均较治疗前升高（P＜0.05），但美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分下降（P＜0.05）。此外，BST组MMSE、MoCA、和BI评分高于HBOT组和GC组（P ＜0.05），NIHSS评分低于HBOT组和GC组（P＜0.05）；GC组MMSE、MoCA、BI评分高于HBOT组，NIHSS评分低于HBOT组（P＜0.05）。

结论  与HBOT治疗和HBOT联合GC治疗比较，BST辅助治疗可提升DECAMP患者临床疗效，改善炎症状态、认知功能和日常生活能力。

急性一氧化碳中毒后迟发性脑病（delayed encephalopathy of acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）是一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒后最常见和最严重的并发症[1]。据统计，约20%~40% CO中毒患者最终会发展为DEACMP [2]。DEACMP患者可出现一系列神经和精神障碍，包括认知功能障碍、运动障碍、锥体外系系统功能障碍等，甚至在短暂的清醒间隔后出现意识障碍[3]。既往研究表明，DEACMP发病可能涉及缺血缺氧损伤、炎症免疫因子刺激、细胞凋亡、神经毒性等，但其具体发病机制仍不明确[4]。因此，尚无确切的病因治疗方式，故目前临床多以对症治疗为主。

高压氧治疗（hyperbaric oxygen therapy，HBOT）是一种在压力高于海平面的高压氧舱中呼吸近100%氧气的治疗方式[5-7]。既往研究表明HBOT可减轻缺血-缺氧损伤[8]、减少炎症反应及减少细胞凋亡等治疗作用[9-10]。因此，HBOT是DEACMP综合治疗策略的核心。多项研究表明，HBOT可有效缓解DEACMP患者的症状，减少脑的白质病变[11-12]。然而，由于发病机制不明确、持续时间长、症状残留率高，部分患者经过长时间以HBOT为中心的综合治疗后仍不能获得满意的治疗效果[13]。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）具有抗炎、抗氧化、减轻脑水肿等作用。多项Meta分析显示，与单纯HOBT治疗相比，GC联合HOBT治疗DEACMP疗效更佳[14-15]。然而，长期应用GC可带来多种不良反应，如骨质疏松、感染、血糖升高等。因此，寻找新的替代治疗方案或辅助治疗方案尤为重要。丁苯酞具有改善脑水肿、减轻免疫应激反应、增加局部血流量等多重脑保护作用，常用于急性缺血性脑卒中的治疗[16]。然而，最新的研究显示，在GC或HOBT治疗的基础上联用丁苯酞可提升DEACMP治疗效果，改善患者认知功能和日常生活能力，且安全性高[17-18]。丁苯酞序贯疗法（butyphthalide sequential therapy，BST）是一种静脉和口服相互结合的治疗方式。与单纯静脉或口服丁苯酞，BST治疗脑梗死患者临床疗效更好，且不良反应少[19-20]。然而，丁苯酞序贯疗法（butylphthalide sequential therapy，BST）在治疗DEACMP中鲜有应用。甘依平[21]研究显示，与HOBT治疗相比，BST辅助治疗疗效更佳，不良事件发生率更低。

综上所述， 本研究旨在探究BST联合HOBT及GC对DEACMP患者的临床疗效，以期为临床DEACMP有效诊治提供新方案和参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取延安市人民医院神经内科2018年1月至2023年6月就诊的120例DEACMP患者为研究对象。采用随机数字表法，将DEACMP患者分为3组，分别为 HBOT组、GC组和BST组。纳入标准：①年龄在18~85周岁之间；②首次诊断DEACMP[22]。排除标准：①存在HOBT、GC或BST禁忌症或过敏者；②合并慢性肝功能不全、肾功能不全和凝血功能障碍者；③合并精神疾病、智力障碍或痴呆者；④急性脑血管病或其他原因造成的脑病；⑤全身感染或严重局部感染；⑥合并恶性肿瘤或正在进行抗肿瘤治疗。本研究已获患者知情同意，经延安市人民医院医学伦理委员会批准[批件号：2017LW（008）]。

1.2 方法

DEACMP均给予常规治疗，包括纠正缺氧、改善脑循环等。HOBT组在常规治疗基础上给予HOBT，具体细节如下：医用高压氧舱（国药管械：2003第3260241），压力：0.25 Mpa，持续80 min，连续治疗30 d。

GC组在HOBT组的基础上，联合GC治疗，具体细节内容如下：地塞米松磷酸钠注射液（石药银湖，规格：1 mL/5 mg，批号：86902954003499）10 mg（加入250 mL生理盐水中），ivgtt，qd，连续5 d。

BST组在GC组的基础上采用BST治疗，具体细节内容如下：①丁苯酞注射液（石药集团，规格：100 mL，批号：86902774000159）100 mL，ivgtt，bid，持续治疗15 d；②丁苯酞胶囊（石药集团，规格：0.1 g/粒，批号：20180216），每次2粒，po，tid，连续治疗15 d。

1.3 疗效及安全性评估

自治疗开始时（第1天），对DEACMP患者进行随访1个月，观察并记录治疗期间不良反应发生情况（HOBT相关不良反应、激素相关不良反应和丁苯酞相关不良反应）。治疗1个月后，对DEACMP患者进行疗效评估，其疗效评估标准见表1。治疗总有效率定义为显效和有效病例数之和占总数的百分比。

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  表格1 疗效评估标准

  Table 1.Criteria for efficacy assessment

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1.4 认知功能、神经功能、运动功能和日常生活能力评估

在治疗前和治疗后，运用相关量表评估DEACMP患者认知功能和日常生活功能。本研究所有量表评估均由两位延安市人民医院神经内科副主任医生评定，当遇到评分不统一时，需要第3位医生共同协商评定。

1.4.1 认知功能

采用简易智力状态检查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）[23]和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）[23]评估DEACMP患者治疗前后认知功能变化。MMSE量表共计5个维度，得分范围0~30分，得分越高提示认知功能越好。MoCA量表共计7个维度，得分范围0~30分，得分越高表示认知功能越好。

1.4.2 神经功能和日常生活能力

采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)[24]评估DEACMP患者治疗前后神经功能变化。NIHSS共计15个条目，分值范围0~42分，得分越高，神经功能损伤越严重。

采用Barthel指数（Barthel index，BI）[25]评估DEACMP患者治疗前后日常生活能力变量。BI共计10个项目，得分范围0~100分，得分越高表示日常生活能力越好。

1.5 指标检测

在治疗前和治疗后两个时间节点，清晨空腹于肘静脉抽取静脉血5 mL，离心并分离上清液保存于-80 ℃冰箱待测。本研究所有检测均由延安市人民医院检验科完成。

1.5.1 炎症指标

采用酶联免疫吸附实验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）法检测DEACMP患者血清脂蛋白磷脂酶A2（lipoprotein phospholipasea 2，LP-PLA 2）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α）含量。采用全血细胞分析仪检测中性粒细胞计数（neutrophile，Neu）、单核细胞计数（monocyte，Mon）和淋巴细胞计数（lymphocyte，Lym），并计算全身炎症反应指数（systemic inflammatory response index，SIRI）。SIRI=Neu×Mon/Lym。

1.5.2 神经功能损伤指标

采用ELISA法检测DEACMP患者血清中枢神经特异蛋白（S100β）和神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）含量。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料用表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，3组间数据差异采用ANOVA检验，多重比较采用LSD法。计量资料以n（%）表示，组间比较采用χ²检验，用SNK法进行两两比较。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共招募120例DEACMP患者，每组各40例。3组年龄、性别、中毒时间、中毒至DEACMP时间、中毒原因和既往史之间差异均无统计学意义（P＜0.05）。具体见表2。

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  表格2 HBOT组、GC组和BST组基线资料比较

  Table 2.Comparison of baseline data in the HBOT, GC and BST groups

  

2.2 疗效及安全性评价

治疗期间，HOBT组有2例患者出现入睡困难，经对症治疗后好转。GC组有3例患者出现不良反应事件，分别为消化道出血、肝功能异常和入睡困难，经对症治疗后好转。BST组出现1例肝功能异常患者，经对症治疗后好转，未观察到丁苯酞所致不良反应。3组患者均未观察到严重不良反应事件，无1例患者因不良反应而终止治疗。

BST组治疗总有效率显著高于GC组和HBOT组，而GC组明显高于HBOT组（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 HBOT组、GC组和BST组疗效比较 [n（%）]

  Table 3.Comparison of efficacy in the HBOT, GC and BST groups [n (%)]

  注：与HBOT组比较，aP<0.05；与GC组比较，bP<0.05。

  

2.3 认知功能、神经功能和日常生活功能比较

治疗前3组MMSE、MoCA、NIHSS和BI评分差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组MMSE、MoCA和BI评分均较治疗前升高（P ＜0.05），但NIHSS评分下降（P＜0.05）。此外BST组MMSE、MoCA和BI评分高于HBOT组和GC组（P＜0.05），NIHSS评分低于HBOT组和GC组（P＜0.05）；GC组MMSE、MoCA、BI评分高于HBOT组，NIHSS评分低于HBOT组（P＜0.05）。具体见表4。

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  表格4 HBOT组、GC组和BST组认知功能、神经功能和日常生活功能比较（，分）

  Table 4.Comparison of cognitive, neurological and daily living functions in the HBOT, GC and BST groups (, points)

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与HBOT组比较，bP<0.05；与GC组比较，cP<0.05。

  

2.4 炎症指标比较

治疗前，3组血清LP-PLA2、SIRI和TNF-α水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组血清LP-PLA2、SIRI和TNF-α水平均较治疗前显著下降（P＜0.05），且BST组低于HBOT组和GC组，GC组低于HBOT组（P＜0.05）。具体见表5。

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  表格5 HBOT组、GC组和BST组炎症指标比较（）

  Table 5.Comparison of inflammatory indicators in the HBOT, GC and BST groups ()

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与HBOT组比较，bP<0.05；与GC组比较，cP<0.05。

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2.5 神经损伤指标比较

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  表格6 HBOT组、GC组和BST组神经损伤指标比较（，ng/mL）

  Table 6.Comparison of neurological injury indicators in the HBOT, GC and BST groups (, ng/mL)

  注：与同组治疗前比较，aP<0.05；与HBOT组比较，bP<0.05；与GC组比较，cP<0.05。

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治疗前3组血清S100-β和NSE水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，3组患者血清S100-β和NSE水平均较治疗前显著下降（P ＜0.05），且BST组低于HBOT组和GC组，GC组低于HBOT组（P＜0.05）。具体见表6。

3 讨论

DEACMP发病机制仍不明确，尚无确切的病因治疗方式。HBOT和GC均在DEACMP综合治疗中发挥一定的疗效，但由于不良反应等原因，限制了其长期使用。丁苯酞辅助治疗DEACMP是一种可供替代的选择，可改善认知功能和日常生活能力[17-18]。鉴于目前尚无研究探讨BST辅助治疗对DEACMP临床价值，本研究拟通过BST联合高压氧及GC治疗DEACMP患者，以期为临床DEACMP的诊治提供新方案和选择。

本研究结果表明，与单纯HOBT治疗比较，GC组治疗有效率明显更佳，与既往研究报道一致，提示GC联合HOBT可提升DEACMP治疗临床疗效[14]。与GC组比较，BST辅助治疗有效率大大提升且在治疗过程中均未出现严重不良反应事件。该结果与甘依平[21]研究类似。甘依平[21]研究发现，与HOBT相比，BST联合HOBT治疗DEACMP疗效更优，且不良反应率较小。上述结果提示BST辅助治疗可提升HOBT联合GC疗效。

研究指出炎症细胞因子与认知障碍密切相关，可介导DEACMP的发生与发展，如白细胞介素-6、白细胞介素-1β、TNF-α等[26]。因此，减轻炎症反应可能是治疗DEACMP的关键。动物实验及临床试验均表明，DEACMP大鼠模型或患者血清TNF-α水平显著升高[27]。LP-PLA2是一种特异性的血管炎症标志物，可影响神经元传导通路，促进认知障碍发生[28]。SIRI是一种新型炎症标志物，与多种原因所知的认知障碍密切相关[29]。本研究结果表明，3组DEACMP患者血清LP-PLA2、SIRI和TNF-α水平较治疗前均显著下降，提示HOBT、GC或丁苯酞均具有抗炎作用。与HOBT组比较，GC组炎症指标低于HOBT组，提示GC联合HOBT治疗可更好地改善DEACMP患者机体炎症状态。此外，与GC组比较，BST组炎症指标低于GC组。丁苯酞具有抗炎和抗氧化作用[30]。上述结果提示，BST抗炎效应可在HOBT联合GC治疗基础上进行叠加，发挥更好的治疗效果。

认知功能障碍、神经功能损伤及日常生活能力下降是DEACMP患者常见表现，如何有效改善上述损伤是DEACMP临床诊治的重点内容。S100β和NSE是反应神经功能损伤的重要标志物[31]，且与NIHSS评分呈正相关[32]。本研究结果表明，治疗后，3组患者血清S100β水平、血清NSE水平和NIHSS评分较前显著下降，提示3种治疗方案均可改善DEACMP患者神经功能损伤。此外，BST组血清S100β水平、血清NSE水平和NIHSS评分低于HOBT组和GC组比较，提示在HOBT联合GC治疗基础上，BST可促进神经功能恢复。此外，BST组改善认知功能和日常生活能力也均优于HOBT组和GC组，提示BST辅助治疗可促进认知功能恢复，提升患者日常生活能力。

综上所述，与单纯HOBT治疗或HOBT联合GC治疗比较，BST辅助HOBT联合GC治疗可减轻机体炎症反应，促进神经功能和认知功能恢复，提升患者日常生活能力。本研究仍存在一定的不足：首先，本研究为单中心小样本量研究，其研究结论的可靠性仍需多中心大样本量研究进一步佐证；其次，本研究未设置单纯丁苯酞注射液或丁苯酞胶囊治疗组，BST治疗是否优于两者尚待进一步研究。

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