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目的 分析近10年国内抗体药物安全性及风险研究的发展现状、最新的研究热点及前沿。
方法 利用CiteSpace 6.2.R2软件分析2012—2022年CNKI、万方、VIP数据库中抗体药物安全性及风险相关的全部文献。
结果 3个数据库共获得2 773篇文献，去重后导入CiteSpace，最后纳入分析的文献1 870篇，近10年来抗体药物安全性与风险研究领域发文量在2012—2019年维持在每年100篇左右，自2020年以后文章发表数量开始攀升，在2021—2022年年发文量增长至300篇左右；国内机构合作网络图谱显示，抗体药物安全性及风险研究的各研究机构之间缺乏合作，主要是医院在进行该领域的研究，研究主体类型相对单一。作者合作网络图谱显示，以李波、杨艳伟、林志等所在团队为该研究领域的核心团队合作最为紧密，而高产作者之间合作较少，另外有部分专家学者是以个人或小团体独自进行研究，研究热点集中在不良反应、安全性、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、Meta分析等方面。
结论 国内近10年主要集中于研究抗体药物的临床有效性与安全性方面，鲜有学者研究探讨关于抗体药物的风险。因此，未来有待关注和重视对抗体药物风险方面的研究。
抗体是指由抗原（一般为外来蛋白质）刺激后由免疫细胞产生的能与抗原发生特异性反应的免疫性球蛋白，分为IgG、IgA、IgM、IgD和IgE五类[1]。抗体药物是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的药物[2]。抗体药物包括单克隆抗体（monoclonal antibody，简称单抗或Mc Ab）、抗体融合蛋白（antibody fusion protein）、抗体偶联药物（antibody-drug conjugate，ADC）、双特异性抗体（bispecific antibody，Bs Ab）、小分子抗体片段等[3]。
靶向性高、疗效可靠等独特优势使得抗体药物在临床治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病等重大疾病中均发挥重要作用，其在感染性疾病，尤其是病毒感染相关疾病的预防和治疗中，也有不可替代的作用[4]。现如今抗体药物已占据全球生物药物市场的50%，是现代生物医药产业的主力军,是生物医药产业增长最快、最有前 景的细分领域[5]。随着抗体药物的应用越来越广 泛，抗体药物发生感染和可累及几乎所有器官（包括内分泌系统、心脏、皮肤、肺、肠道以及肾脏等）的免疫相关的不良反应的风险也在增加[6]，因此对抗体药物的安全性及风险需保持高度警惕。
本研究通过CiteSpace 6.2.R2软件形成的可视化知识图谱分析2012—2022年抗体药物安全与风险研究领域的前沿趋势和研究热点，从文献计量学的视角多层次、多方面地分析国内关于抗体药物安全性及风险管理的发展现状，了解目前抗体药物安全与风险研究的整体进展及不足之处，总结抗体药物安全与风险管理领域的主要研究内容、热点等。
1 资料与方法
1.1 数据来源
以CNKI、万方数据知识服务平台、VIP核心合集数据库三大数据库作为本研究的数据来源，其专业检索条件设置和检索结果分别为：
CNKI：(SU="抗体药物" OR SU="单克隆抗体" OR SU="单抗" OR SU="抗体融合蛋白" OR SU="抗体偶联药物" OR SU="双特异性抗体" OR SU="小分子抗体片段") AND (SU="安全性" OR SU="风险" OR SU="不良反应" OR SU="毒性") AND [(TI="安全性" OR TI="风险" OR TI="不良反应" OR TI="毒性") OR (KY="安全性" OR KY="风险" OR KY="不良反应" OR KY="毒性")] NOT (SU="动物" OR SU="牛病毒" OR SU="技术" OR SU="制备" OR SU="生产")，检索结果：624条。
万方数据知识服务平台：主题: ("抗体药物"or"单克隆抗体"or"单抗"or"抗体融合蛋白"or"抗体偶联药物"or"双特异性抗体"or"小分子抗体片段") and 主题: ("安全性"or"风险"or"不良反应"or"毒性") and题名或关键词: ("安全性"or"风险"or"不良反应"or"毒性") not主题:
("动物"or"牛病毒"or"技术"or"制备"or"生产")，检索结果：1 107条。
VIP核心合集数据库：[(M=("抗体药物 " OR "单克隆抗体" OR "单抗" OR "抗体融合蛋白" OR "抗体偶联药物" OR "双特异性抗体" OR " 小分子抗体片段") AND M= ("安全性 " OR " 风险 " OR "不良反应" OR " 毒性")] NOT M= (" 动物"OR"牛病毒" OR"技术"OR"制备"OR"生产 ")，检索结果：1 042条。
1.2 纳入与排除标准
默认选择题目中同时含有“抗体”“安全性”“不良反应”“风险”的文献；对于题目中不同时含有“抗体”“安全性”“不良反应”和“风险”的文献，通过阅读关键词和文献摘要，排除关于动物、牛病毒、技术、制备等与本研究不相关的文献，选择其中符合抗体制剂安全性与风险研究内容的文献。最终将3个数据库检索所得的2 773篇文献导入Noteexpress文献管理软件并基于“作者、标题、期刊”字段进行去重。
1.3 分析工具
CiteSpace软件是美国Drexel大学信息科学与技术学院陈超美教授与WISE实验室应用Java语言联合开发的一款信息可视化软件，其主要基于共引分析理论（co-ciation）和寻径网络算法（path finder）等，对特定领域文献（集合）进行计量，以探寻出学科领域演化的关键路径及其知识拐点，并通过一系列 可视化图谱的绘制来形成对学科演化潜在动力机制的分析和学科发展前沿的探测[7]。
由于CiteSpace软件能够提取已有文献的机构、作者、关键词等信息绘制“科学知识图谱”来展现某一研究领域的热点、前沿和发展趋势等，目前已被国内学者广泛应用到科技成果转化研究、协同创新研究和绿色技术创新研究等领域，是近年来颇具影响力的信息可视化分析软件[8]。
本文通过Excel 2021软件对2012—2022年抗体药物安全性与风险研究的每年发文量进行统计分析。并利用CiteSpace 6.2.R2软件对国内科研合作网络进行分析，包括机构合作网络分析和作者合作网络分析，再以关键词为节点进行共现分析、聚类分析和突现分析。
设置CiteSpace软件主要参数如下：时间范围设定（Time Slicing）=2012—2022年，时间切片（Year Per Slice）=1；节点类型（Node Type） =Author/Institution/Keyword；阈值设定（g-index k）=25，其他参数为系统默认值。
2 结果
2.1 国内抗体药物安全性及风险研究年发文量分析
通过年发文量趋势图，可以从整体上把握近10年抗体药物安全性与风险研究相关趋势动态。本文通过Excel 2021对2012—2022年的相关文献进行统计分析，由图1可知，近10年来抗体药物安全性与风险相关研究文献发表数量整体呈上升趋势，从2012—2019年，该领域发文量基本维持在每年100篇左右，自2020年以后文章发表数量开始攀升，在2021—2022年年发文量增长至300篇左右。文献主要涉及肿瘤学、内分泌及全身性疾病、皮肤病、心血管疾病等领域的抗体药物疗效和安全性、不良反应研究、Meta分析等。
2.2 国内抗体药物安全性及风险研究科研合作网络分析
合作网络分析有助于了解该领域的代表性学者、科研能力强和学术贡献大的机构以及地理空间分布等状况，便于掌握不同研究主体间的合作关系[9]。
2.2.1 国内机构合作网络分析
为了探寻抗体制剂安全性与风险研究机构间的合作情况，利用CiteSpace 6.2.R2软件对该领域研究机构的发文量及合作网络进行分析。由图2可发现，该研究领域不同机构之间合作较少,多数机构研究都是“各自为营”。由表1统计的发文量排名前10名的机构可知，有5家机构发文量不少于10篇，分别是中国人民解放军总医院、中国医学科学院肿瘤医院、北京协和医院、北京大学肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心。从研究机构性质来看，抗体药物安全性与风险相关研究的主要发文机构是医院，在发文量前10名的机构中医院占了7所。
机构合作开展研究是学术界进行学术交流，促进学科发展的重要手段，由合作网络图谱可知，抗体药物安全性及风险研究领域内各机构之间合作不够紧密，且重要研究力量主要集中在医院，研究主体类型相对单一，这同时也反映出我国抗体药物安全与风险控制研究力量尚不够多元、强大[10]。
2.2.2 国内作者合作网络分析
为了探寻抗体制剂安全性与风险研究的主要研究学者及其合作关系，利用CiteSpace 6.2.R2软件对该领域研究人员的发文量及合作网络进行分析。对重名作者进行清洗得到作者合作网络图谱（图3）以及发文量排名前5的高产作者信息统计表（表2），从图3和表2来看抗体药物安全性与风险管理研究领域的高产作者主要是张艳华、徐珽、李波、杨艳伟、林志等人。其中以李波、杨艳伟、林志等所在团队为该研究领域的中文文献核心团队，作者间合作最为紧密，且均来自中国食品药品检定研究院国家药物安全评价监测中心，致力于单克隆抗体安全性评价研究，包括单克隆抗体的急性或重复给药毒性研究、组织交叉反应研究、细胞因子释放综合征研究等，在单克隆抗体的毒性研究方面取得一定的成果。而作者张艳华、徐珽分别来自北京大学肿瘤医院和四川大学华西医院，这两位高产作者研究均较为独立，与其他作者合作较少。
2.3 国内抗体药物安全性及风险研究关键词分析
关键词是文章的核心与精髓，是文章主题的高度概括和凝练，因此频次高的关键词常被用来确定一个研究领域的热点问题[11]。
从以下关键词共现、聚类、突现图谱显示Mc Ab、ADC等的疗效和安全性及毒性研究是研究热点，广泛开展了对利妥昔单抗、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等药物治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、类风湿性关节炎等疾病安全性研究；在抗体药物安全性评价体系研究中，评价集中于对抗体药物所致的免疫治疗相关不良反应、心脏毒性等的观察研究。
2.3.1 以关键词为节点的共现分析
通过 CiteSpace 6.2.R2软件对文献关键词进行共现分析，同时将意思相同或相近关键词合并（图4）。中介中心性可衡量节点在共现网络的重要性，中介中心性高的节点是该研究领域的支柱节点[12]。从图4和表3统计的抗体药物安全性及风险研究的高频关键词来看，不良反应、安全性、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、Meta分析、单克隆抗体出现频次高且中介中心性值均不低于0.1，在共现网络中具有显著影响力，共同代表着国内抗体药物安全性及风险管理领域的研究热点，且“单克隆抗体”和“不良反应”分别为中介中心性最高和出现频次最多的关键词，说明单克隆抗体是近10年最受研究学者关注的抗体药物，抗体药物的不良反应研究是近10年最受关注的方向。表4统计频次前10的抗体药物品种关键词，其中贝伐珠单抗和利妥昔单抗的研究关注度相对较高。贝伐珠单抗虽然不是最早研发上市销售的单抗药物，但贝伐珠单抗作为一种分子靶向抗血管内皮生长因子的单克隆抗体，目前几乎所有类型的癌症都能用贝伐珠单抗治疗[13]，故而关于其临床应用效果和安全性研究颇多。而其他抗体药物如抗体融合蛋白类药物依那西普和康柏西普的相关研究相对于单抗较少的原因可能与其临床适应症范围、上市时间等有关。
2.3.2 以关键词为节点的聚类分析
在关键词共现网络的基础上，利用CiteSpace 6.2.R2软件对关键词进行聚类分析（图5）。本次聚类模块值Q=0.609 9，轮廓值S=0.847 7，提示该网络图谱聚类结构显著，聚类成员同质性高。# 号代表聚类的标签词，序号排在前3的聚类分别为曲妥珠单抗、Meta分析、利妥昔单抗。曲妥珠单抗作为第1个以人表皮生长因子受体2为靶点的靶向ADC一直以来备受关注，其使用连接器将细胞毒性药物偶联到单克隆抗体上，从而选择性攻击和杀死肿瘤细胞，具有选择性强、对正常组织毒性较小等优点[14-15]。ADCs类药物研发的主阵地是乳腺癌领域，目前以曲妥珠单抗为基础的乳腺癌综合治疗相关临床效果和安全性研究较热。
2.3.3 以关键词为节点的突现分析
突现词能有效反映某段时间内关注度较高的研究内容和该研究领域的前沿主题[16]。通过设置CiteSpace软件突现词数量参数γ取值范围为（0，1），获得显示25个突现词的排序图见图6。从图中来看2012—2022年期间的突现关键词主要是各种抗体药物（关键词：贝伐珠单抗、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、雷珠单抗等）、疾病（关键词：非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、黄斑水肿、关节炎等）、治疗相关（关键词：药物疗法、免疫疗法）、研究方法相关（关键词：临床试验、随机对照试验）。其中在2012—2016年，贝伐珠单抗、利妥昔单抗、英夫利昔单抗、尼妥珠单抗、西妥昔单抗、非霍奇金淋巴瘤是研究的热门关键词；同时“免疫检查点抑制剂（包括纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等）和“依洛尤单抗”的突显时间段从近3、4年前持续到2022年，提示其在未来可能还会持续受到研究学者关注。
3 讨论
与一般的小分子药物相比，抗体药物分子量大且结构复杂，其作用方式的特殊性与结构的不稳定性使得其存在潜在安全问题，尤其是免疫原性和免疫毒性的风险较大[17]。卢茜[18]、Maritaz等[19]研究指出，Mc Ab在靶向治疗肿瘤的过程中存在如脱靶效应、细胞因子风暴、变态反应等用药风险，使用时应格外注意。Pallin等[20]报道1名66岁女性在使用西妥昔单抗治疗后出现一种罕见的神经系统疾病-无菌性脑膜炎，研究学者认为这是一种潜在的严重药物不良反应风险信号。因此，有必要对抗体药物的安全性及风险管理展开深入分析研究，在风险管理的理念和方法指导下，实现患者用药受益最大化、风险最小化。
从年发文量统计结果来看，2020—2022年新型冠状病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）的“全球大爆发”背景，促使国内多家科研机构和单位以前所未有的速度开发有效的疫苗及抗体药物以对抗COVID-19的流行[21]，由于抗体制剂的快速研发上市和临床的更广泛应用，抗体药物的安全性及风险研究也成为了该领域专家学者关注和讨论的焦点。
从科研机构和核心作者合作网络图谱来看， 国内抗体药物安全性及风险领域内学者和机构在抗体药物治疗各类癌症、肿瘤等疾病的疗效和安全性等方面展开了深入研究，但对抗体药物风险管理的研究较少，可能是目前我国药品上市后风险管理的重心在药品不良反应监测和药物警戒制度建设方面，对于抗体药物这一细分领域上市后的风险管理还没有建立一个明确的标准或完善的制度体系。建议国内研究学者可学习借鉴国外安全与风险管理体系并结合我国发展实际情况，探索符合我国国情的抗体药物上市后安全风险管理与评价的科学体系，建立科学循证的风险管理标准，保障群众用药安全有效可及。
Mc Ab在肿瘤、癌症等领域的广泛应用获得了最高的研究关注度，尤其是近些年以免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）为代表的Mc Ab，其在肿瘤免疫治疗方面取得突破性进展使其成为继化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗的第四大支柱。大量研究表明，ICIs在显现出明确肿瘤治疗疗效同时也会伴随出现涉及人体多个器官系统的不良反应-免疫治疗相关不良反应（immune-related adverse events，irAEs），目前临床上应对irAEs的基本原则有：预防、检测、评估、治疗和监控，并根据不同的分级采取不同的治疗措施[22-23]。防治irAEs需要医生、护士、临床药师等各方熟悉irAEs发生特点及相关危险因素，重视irAEs的诊断与治疗方法，共同协作管理，保障患者用药安全。
ADC-曲妥珠单抗导致心脏毒性（主要表现为左心室射血分数下降和充血性心力衰竭）的研究报道较多，其诱导发生Ⅱ型心脏毒性的危险因素包括先前或联合使用蒽环类药物或降压药物进行治疗、年龄较大和左心室射血分数处于临界值的患者[24-25]，故而临床实际应用中需特别注意用药患者基础疾病情况、避免联合使用有协同损害效应药物及老年群体用药，同时在治疗前后充分评估与监测患者心功能来预防心功能不全事件的发生风险。
相对于Mc Ab，Bs Ab由于能够同时靶向肿瘤的两个不同抗原表位，具备更好的敏感性和特异 性，已逐渐成为治疗恶性肿瘤的前沿方案，截止目前获批上市的Bs Ab药物已有十几种，大多数Bs Ab药物仍处于临床试验和开发阶段，国外诸多研究报道了其在使用过程中出现如细胞因子释放综合征、输液相关反应、中性粒细胞减少、贫血和血小板减少等不良反应[26-27]，而国内目前对其安全性相关研究较少。
其他新型抗体药物虽无Mc Ab应用广泛，但其相关安全性不容忽视，未来也有待于在大规模人群中持续观察抗体药物远期的疗效和安全性。
综上所述，本研究通过CiteSpace软件，科学客观地对近10年抗体药物安全性及风险研究领域的现状和热点进行了分析，发现在抗体药物安全性及风险研究中安全性多仅作为研究中的一部分，且尚缺乏针对国内大范围人群使用抗体药物后的多中心、大样本临床数据联合的安全性研究，同时本文只对发表在国内期刊的该领域研究的文献进行计量分析故而存在一定局限性。
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