目的  探究地舒单抗（DEN）和阿仑膦酸钠（AL）对全髋关节置换术（THA）后假体周度骨密度的影响。

方法  回顾性分析2022年3月至2023年3月浙江大学医学院附属金华医院初次行THA的原发性骨质疏松（POP）患者的临床资料，根据术后方案不同分为DEN组和AL组。本研究主要观察指标为假体周围骨密度[Gruen分区：1区和7区；时间点：术后第5天（T₁）、术后6个月（T₂）及12个月（T₃）；检测方法：双能X线骨密度检测仪]。次要观察指标为骨转化指标[骨钙素（OC）、β-胶原特殊序列（β-Crosslaps）和1型前胶原蛋白N端前肽（P1NP）；时间点：术前（T₄）、术后6个月（T₂）及12个月（T₃）；检测方法：酶联免疫吸附法]。

结果  研究共纳入患者120例，DEN组59例，AL组61例。基线时，两组患者血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量差异无统计学意义（P ＞0.05）。两组患者假体周围骨密度均呈现下降趋势，且在T₂和T₃时间点上，DEN组Gruen 1区和Gruen 7区的假体周围骨密度均高于AL组（P＜0.05）。在骨转化标志物方面，随着治疗时间延长，两组患者血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量均呈现下降趋势（P＜0.05）。此外，在T₂和T₃时间点上，DEN组血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量显著低于AL组（均P ＜0.05）。

结论  与AL相比，DEN在预防股骨近端假体周围骨丢失更有效，且安全性较好。

全髋关节置换术（total hip arthroplasty，THA）是骨科常见的手术方案，是治疗终末期髋关节骨关节病的有效方案[1]。据全球流调资料显示，每年约100万例患者接受THA治疗[2]。其中我国每年约1.8~3万实施THA[3]。THA不但能够帮助患者重建髋关节功能，还在一定程度上减轻了患者的疼痛，极大提升了生活质量。然而，THA术后假体周围骨丢失仍是有待解决的关键临床问题，严重者可造成假体周围骨折[4]。据报道，假体周围骨丢失所致骨折是仅次于脱位和感染的第三大并发症[5]。因此，如何有效降低THA术后骨丢失，从而降低THA术后相关并发症的发生是临床诊疗的关键问题。阿仑膦酸钠（alendronate，AL）是一种双膦酸盐（bisphosphonates，BPs），具有下调破骨细胞分化和活性的作用，主要适用于骨质疏松[6]。目前，AL已广泛用于预防THA术后周围假体骨丢失[7-8]。地舒单抗（denosumab，DEN）是一种人单克隆抗体，可特异性与破骨细胞形成所需的细胞因子核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of nuclear factor-κB Ligand，RANKL）结合，从而阻断破骨细胞的作用[9]。据相关研究报道，DEN可预防THA术后假体周围骨丢失[4, 10]。

目前，尚无研究对比DEN和AL在THA术后周围假体骨丢失中的预防作用。本研究拟通过回顾性研究，旨在比较DEN和AL对THA后假体周围骨密度（bone mineral density，BMD）的影响，以期为THA术后患者预防性用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性纳入2022年3月至2023年3月浙江大学医学院附属金华医院诊治的初次行THA的原发性骨质疏松（primary osteoporosis，POP）患者。纳入标准：①符合POP诊断标准[11]：BMD测定T值≤-2.5；②初次行THA；③Garden分型为III~IV型的股骨颈骨折；④年龄≥18周岁；⑤ 本研究观察的相关临床资料完整。排除标准：①既往髋关节手术；②合并类风湿关节炎、缺血性坏死；③合并恶性肿瘤、甲状旁腺功能亢进或减退、高钙血症或低钙血症；④严重肝肾功能不全者；⑤THA手术前口服BPs超过两周；⑥DEN禁忌症：低钙血症、怀孕、超敏反应等；⑦AL禁忌症：低钙血症、超敏反应、贲门失迟缓症等。本研究方案获浙江大学医学院附属金华医院伦理委员会批准通过（批件号：2024064），并豁免知情同意。

1.2 方法

所有患者均在全麻下行THA，术后常规抗凝和止痛。根据患者术后用药方案不同，分为DEN组和AL组。DEN组术后第1天皮下注射DEN注射液（美国安进，规格：60 mg/支，批号： S20200019）60 mg，每6个月1次；AL组术后第1天口服AL片[默沙东制药有限公司，规格：70  mg（按C₄H₁₃NO₇P₂计），批号：2019B04537] 70 mg，每周1次，3个月为1个疗程，每6个月使用1个疗程。

1.3 观察指标

本研究所有观察指标均通过住院电子病历系统或门诊电子病例系统获取，所有患者随访均通过门诊或住院形式进行，共12个月（2个疗程），统计并记录患者用药过程中不良反应的发生情况。

1.3.1 假体周围BMD

THA术后假体周围骨丢失主要发生在Gruen 1区和Gruen 7区（前6个月至12个月）[12]。故本研究在术后第5天（T₁）、术后6个月（T₂）及12个月（T₃），使用双能X线BMD检测仪检测Gruen 1区和Gruen 7区的假体周围BMD。BMD定义为单位体积所含有的骨量。Gruen分区示意图如图1所示。

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  图1 假体周围BMD的Gruen分区

  Figure 1.Gruen partition of the periprosthetic BMD

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1.3.2 骨转化标志物

通过电子病例系统获取术前（T₄）、术后6个月（T₂）及12个月（T₃）血清骨钙素（osteocalcin，OC）、β-胶原特殊序列（β-Crosslaps）、和1型前胶原蛋白N端前肽（procollagen type 1 N-terminal pro-peptide，P1NP）水平。

1.4 统计学分析

本研究使用SPSS 26.0进行数据统计与分析。符合正态分布的计量资料以表示，两独立样本组间比较采用独立样本t检验；多独立样本组间比较如符合满足球形对称假设采用重复测量方差分析，若不满足球形对称假设，则采用多元方差分析。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

研究共纳入120例初次行THA的POP患者，其中DEN组59例，AL组61例。DEN组和AL组年龄、性别、体重等基线资料差异无统计学意义（P ＜0.05），提示两组患者具有可比性。具体见表1。

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  表格1 基线资料比较

  Table 1.Comparison of baseline data

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2.2 假体周围BMD

经检验，Gruen 1区和Gruen 7区各组数据服从正态分布。球形检验结果显示，Gruen 1区数据满足球形检验假设（P=0.133），而Gruen 7区数据不满足球形检验假设（P=0.041）。Gruen 1区数据和Gruen 7区数据组别主效应显著，可着重分析简单效应。术后第5天，两组患者Gruen 1区和Gruen 7区的BMD差异无统计学意义（P＞0.05）。两组患者BMD均呈现下降趋势，且在T₂和T₃时间点上，DEN组Gruen 1区和Gruen 7区的BMD均高于AL组（P＜0.05），提示DEN组BMD下降幅度慢于AL组。具体见表2和表3。

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  表格2 不同时间点Gruen 1区BMD比较（x ± s）

  Table 2.Comparison of BMD in Gruen zone 1 at different time points (x ± s)

  注：与同时间点AL组比较，aP<0.05；与同组T1比较，bP<0.05；与同组T2比较，cP<0.05。

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  表格3 不同时间点Gruen 7区BMD比较（x ± s）

  Table 3.Comparison of BMD in Gruen zone 7 at different time points (x ± s)

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2.3 骨转化标志物

经检验，OC、β-Crosslaps和P1NP各组数据服从正态分布。球形检验结果显示，OC数据满足球形检验假设（P=0.773），而β-Crosslaps（P＜0.001）和P1NP（P=0.003）数据不满足球形检验假设。OC、β-Crosslaps和P1NP据组别主效应显著，可分析简单效应。术前两组患者血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量差异无统计学意义（P＞0.05）。随着治疗时间延长两组患者血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量均呈现下降趋势（P＜0.05）。在T₂和T₃时间点上，DEN组血清OC、β-Crosslaps和P₁NP含量显著低于AL组（P ＜0.05）。具体见表4~表6。

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  表格4 不同时间点OC比较（x ± s，ng/mL）

  Table 4.Comparison of OC at different time points (x ± s, ng/mL)

  注：与同时间点AL组比较，aP<0.05；与同组T4比较，bP<0.05；与同组T5比较，cP<0.05。

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  表格5 不同时间点β-Crosslaps比较（x ± s，ng/mL）

  Table 5.Comparison of β-Crosslaps at different time points (x ± s, ng/mL)

  注：与同时间点AL组比较，aP<0.05；与同组T4比较，bP<0.05；与同组T5比较，cP<0.05。

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  表格6 不同时间点P1NP比较（x ± s，ng/mL）

  Table 6.Comparison of P1NP at different time points (x ± s, ng/mL)

  注：与同时间点AL组比较，aP<0.05；与同组T4比较，bP<0.05；与同组T5比较，cP<0.05。

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2.4 安全性评价

AL组中有1例患者出现胃肠道反应，予以对症处理后好转。DEN组中有2例患者出现关节/头 /四肢疼痛不适，给予对症处理后好转，两组不良反应发生率比较未显示出明显差异（P=0.616）。

3 讨论

假体周围骨丢失所致的假体周围骨折是THA后普遍存在的问题，严重者可致假体周围骨折[13]。据资料统计，THA术后因周围假体骨丢失所致假体无菌性松动比例高达12%[4]。因此，有效减少THA术后骨丢失是临床诊疗的重点问题。本研究旨在比较DEN和AL对THA后BMD的影响。

本研究结果显示，随着时间延长，两组患者Gruen 1区和Gruen 7区的周围假体BMD均呈现下降趋势，表明THA术后患者存在周围假体骨丢失[12]。DEN是目前唯一上市的RANKL 抑制剂，其通过与RANKL结合，阻止破骨细胞RANK信号通路的激活。多项临床研究显示DEN可持续抑制骨量丢失，提高脊柱椎体及髋部BMD[14]。本研究进一步分析显示研究组6个月和12个月的BMD均高于AL组，与既往研究一致[15]。Aro等 [15]研究指出，DEN可显著减少股骨颈（Gruen  7）的骨丢失，同时可增加大转子区（Gruen 1）假体周围BMD，并且DEN在预防假体周围股骨近端BMD丢失方面可能比利塞磷酸钠（BPs的一种）更有效。此外，研究发现，相比BPs，DEN可明显增加骨质疏松女性患者股骨近端皮质骨的密度和厚度，而安全性并无优劣之分[4]。上述结果均提示相比BPs，DEN预防THA术后周围假体骨丢失更加有效。分析原因主要是由于BPs相比DEN的抗骨再吸收作用在皮质骨中并不充分，DEN可自由循环至骨表面和重塑隔室，从而抑制破骨细胞的生成，从而比BPs在皮质骨中更快速、更显著地抑制重塑。然而，Poole等[16]发现，相比BPs，DEN可明显增加骨质疏松女性患者股骨近端皮质骨的密度和厚度，而安全性并无优劣之分。分析原因主要是由于BPs相比DEN的抗骨再吸收作用在皮质骨中并不充分，DEN可自由循环至骨表面和重塑隔室，从而抑制破骨细胞的生成，从而比BPs在皮质骨中更快速、更显著地抑制重塑。

OC、β-Crosslaps和P1NP是临床常用的骨转化标志物，OC与全髋关节BMD呈正相关，而β-Crosslaps和P1NP与全髋关节BMD呈负相关[17]。多项研究表明，双膦酸盐可抑制OC[18]、β-Crosslaps[19]和P1NP[20]活性，减少骨丢失，从而减低骨折发生率。一项Meta分析显示，与BPs比较，DEN可显著提高绝经后骨质疏松患者的腰椎BMD，降低血清骨转化标志物水平[21]。本研究结果显示，研究组和对照组患者血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量随时间变化均呈现下降趋势，提示成骨和破骨细胞之间失衡，造成周围假体骨丢失。进一步分析表明，DEN组在6个月和12个月的血清OC、β-Crosslaps和P1NP含量均低于AL组，提示与AL比较，DEN能够更加有效抑制OC、β-Crosslaps和P1NP活性，减缓周围假体骨丢失。在安全性方面，DEN组与对照组不良反应发生率差异无统计学意义，且所有患者均经过对症支持治疗后好转。

综上所述，与AL相比，DEN在预防股骨近端假体周围骨丢失更有效，且安全性较好。然而，本研究也存在以下局限性：①回顾性小样本量观察性研究，可能存在一定的选择偏倚；②随访观察时间较短，仍需进一步延长随访时间，比较DEN和AL在预防THA后周围假体骨丢失中的作用。

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