目的  探究参芪扶正注射液（SFI）联合多西他赛方案治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床疗效和安全性。

方法  从电子病历系统上选取2017年1月至2022年1月渭南市中心医院泌尿外科诊治的mCRPC患者。根据治疗方案将mCRPC患者分为多西他赛（Docetaxel）组和SFI联合多西他赛（Docetaxel+SFI）组，分别接受多西他赛+醋酸泼尼松治疗和多西他赛+醋酸泼尼松+SFI治疗。评估两组的短期疗效[客观反应率（ORR）和疾病控制率（DCR）]和长期疗效[无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）]。使用不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03）评估mCRPC患者治疗期间不良反应的发生情况。

结 果 研究共纳入305例mCRPC患者，其中Docetaxel+SFI组159例，Docetaxel组146例。Docetaxel+SFI组的ORR和DCR显著高于Docetaxel组（P＜0.05）。Docetaxel+SFI组中位PFS和中位OS均显著高于Docetaxel组（P＜0.001）。Docetaxel+SFI组mCRPC患者出现脱发、腹泻、恶心呕吐、食欲减退、外周水肿和中性粒细胞下降的不良事件发生率明显低于Docetaxel组（P＜0.05）。

结论  参芪扶正注射液联合多西他赛治疗方案对mCRPC患者疗效显著，可提高疾病控制率，延长PFS和OS，降低不良反应的发生率。

前列腺癌（prostate cancer, PC）是男性泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其发病率位居男性恶性肿瘤的第2位[1]。近年来，随着社会经济和饮食结构的改变，前列腺癌的发病率和死亡率逐年升高，对男性健康造成了极大的威胁[2]。由于缺乏典型症状，多数PC患者诊断时即为晚期。目前，雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）是晚期PC患者治疗的一线方案，然而，大多数患者在治疗一定疗程后会出现药物抵抗性，并逐渐发展成去势抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）。据统计，约10%~20%的PC患者最终会发展成转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）[3]。目前，多西他赛联合泼尼松是临床治疗mCRPC的首选方案[4]。既往的临床研究表明，多西他赛可显著提高mCRPC男性患者的总生存率 [5-6]，降低mCRPC患者死亡风险[7-8]。近年来，中药辅助治疗在恶性肿瘤的综合治疗中发挥重要作用。现代药理学研究表明，中药及其制剂具有多成分广谱药理学作用，可影响多个靶点[9]，如调节癌细胞侵袭和转移、促进细胞凋亡、改善肿瘤微环境、刺激免疫反应等[10-11]。参芪扶正注射液（Shenqi Fuzheng injection, SFI）是以党参、黄芪为原料的中药注射液。目前，SFI正广泛应用于前列腺癌[12-13]、结直肠癌[14]、乳腺癌[15-16]、肺癌[17]等恶性肿瘤的辅助治疗，并取得了显著的疗效。汪有彪[12]和陈舜琦等[13]研究表明，SFI可改善PC患者疗效，降低不良反应发生率。目前，尚无研究探讨SFI联合多西他赛对mCRPC患者的影响。本研究拟通过回顾性研究，评估SFI联合多西他赛对mCRPC患者的短期疗效、长期疗效和安全性的影响，为mCRPC的临床用药提供新的方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究为单中心回顾性研究，所有mCRPC患者均从渭南市中心医院泌尿外科电子病历系统上获取，时间范围为2017年1月至2022年1月。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合mCRPC的诊断标准 [18]；③骨扫描（至少2个）、CT或核磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）（至少1个软组织病变）发现转移性病变。排除标准：①既往接受过除雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy, ADT）以外的抗肿瘤治疗；②疑似脑转移、合并其他恶性肿瘤、严重心脑血管疾病史；③严重肝肾功能异常；④多西他赛、醋酸泼尼松及SFI禁忌症；⑤临床资料不完整。本研究经渭南市中心医院医学伦理委员会批准（批准号：WNCH-2022032）。

1.2 方法

根据治疗方案，将患者分为Docetaxel组和Docetaxel+SFI组。Docetaxel组接受多西他赛联合醋酸泼尼松治疗，具体治疗方案如下：①静脉滴入多西他赛75 mg·m^-2，q3w；②口服泼尼松片10 mg·d^-1，治疗直至疾病进展、无法耐受的药物毒性或死亡。

Docetaxel+SFI组给予SFI联合治疗，其具体方案如下：①静脉滴入多西他赛75 mg·m^-2，q3w；②口服泼尼松片10 mg·d^-1；③SFI 250 mL/次，1次/d，多西他赛前3 d开始用药，q3w，治疗直至疾病进展、无法耐受的药物毒性或死亡。

1.3 随访

所有患者均通过电话或门诊形式进行随访。通过电子病例系统获取患者基线期增强MRI或增强CT的影像学资料。从治疗开始时，每两周进行1次增强MRI或增强CT检查及血清前列腺特异抗原（prostate-specific antigen, PSA）检查，以评估肿瘤进展情况。删失定义为某次随访时间未到达随访终点或在随访过程中失访，末次随访截至时间为2023年1月1日。

1.4 疗效及安全性评估

本研究的主要终点为无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（overall survival, OS），PFS定义为从接受治疗开始至疾病进展的时间或任何原因引起死亡的时间。OS定义为从接受治疗开始至任何原因引起死亡的时间。此外，根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST），评估为完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partial relief, PR）、疾病稳定（stable disease, SD）和疾病进展（progressive disease, PD）。计算客观缓解率（objective response rate,ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）：ORR=CR+PR，DCR= CR+PR+SD。根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03）评估不良反应的发生情况。

1.5 统计分析

采用统计软件SPSS 22.0进行数据处理。符合正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验。计数资料以n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher's 精确检验，疗效评估采用秩和检验。生存分析采用Kaplan-Meier分析和Log-rank检验，并使用R 4.2.3 对生存分析结果进行可视化，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

研究共纳入305例mCRPC患者，其中Docetaxel组146例，Docetaxel+SFI 159例。Docetaxel+SFI组和Docetaxel组在年龄、性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分和Gleason评分、血清PSA和转移部位之间差异均无统计学意义（P＞0.05），具体见表1。

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  表格1 Docetaxel+SFI组和Docetaxel组一般资料比较

  Table 1.Comparison of general information between the Docetaxel+SFI group and the Docetaxel group

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2.2 疗效评估

Docetaxel+SFI组中，CR 13例（8.18%）、PR 35例（22.01%）、SD 24例（15.09%），ORR和DCR分别为30.19%和45.28%。Docetaxel组中，CR 8例（5.48%）、PR 18例（12.33%）、SD 13例（8.90%），ORR和DCR分别为17.81%和26.71%。Docetaxel+SFI组疾病缓解率和疾病控制率显著高于Docetaxel组（P＜0.05），具体见表2。

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  表格2 Docetaxel+SFI组和Docetaxel组的短期疗效比较[n（%）]

  Table 2.Comparison of short-term efficacy between the Docetaxel+SFI group and the Docetaxel group [n(%)]

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Docetaxel+SFI组和Docetaxel组的中位随访时间分别为11.23个月和9.82个月，失访率分别为13.21%和7.53%，死亡人数分别为57例（35.85%）和68例（46.58%）。Docetaxel+SFI组mCRPC患者中位PFS和中位OS分别为13.07个月和15.26个月，Docetaxel组mCRPC患者中位PFS和中位OS分别为10.47个月和12.37个月。Kaplan-Meier分析结果显示，Docetaxel+SFI组的中位PFS和中位OS明显高于Docetaxel组中位PFS和中位OS（P＜0.001），具体见图1和图2。

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  图1 Docetaxel+SFI组和Docetaxel组无进展生存概率比较

  Figure 1.Comparison of the PFS between the Docetaxel+SFI group and the Docetaxel group

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  图2 Docetaxel+SFI组和Docetaxel组总生存率比较

  Figure 2.Comparison of OS between the Docetaxel+SFI group and the Docetaxel group

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2.3 安全性评估

根据不良事件通用术语标准（CTCAE 4.03），本研究共对305例mCRPC患者的用药安全性进行了评估。本研究未观察到致命的不良事件，大多数不良事件轻微且可控。Docetaxel+SFI组和Docetaxel组不良反应以Grade1~2为主，其中最常见的不良事件是乏力，分别为37.74%和45.89%，其次中性粒细胞下降，分别为32.08%和34.25%，腹泻分别为20.13%和32.19%。≥Grade 3不良反应事件以中性粒细胞下降最为常见，分别为30.19%和30.13%。此外， Docetaxel+SFI组mCRPC患者出现脱发、腹泻、恶心呕吐、食欲减退、外周水肿和中性粒细胞下降不良事件发生率显著低于Docetaxel组（P＜0.05），表明SFI辅助Docetaxel治疗可在一定程度上改善不良事件发情况，具体见表3。

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  表格3 Docetaxel+SFI组和Docetaxel组不良反应发生情况 [n（%）]

  Table 3.Adverse reactions in the Docetaxel+SFI group and Docetaxel group [n(%)]

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3 讨论

雄激素剥夺治疗抵抗和发生转移是影响晚期PC患者生存的严重阻碍，提示患者较差的预后。目前，多西他赛联合醋酸泼尼松是临床治疗mCRPC的首选方案[4]。尽管大量研究证实了其有效性，但相关临床数据表明，大部分患者在接受治疗8~9个月左右会发生PSA进展或影像学进展[4]。因此，仍迫切需要新的治疗方案以改善目前的治疗现状。实验表明，SFI可抑制前列腺癌PC-3细胞的增殖，发挥抗肿瘤作用[18]。此外，临床研究表明，SFI对PC患者具有一定的疗效[12-13]。因此，本研究旨在探究SFI联合多西他赛对mCRPC患者的临床疗效和安全性，以期为mCRPC患者的治疗提供更多的选择。

既往研究表明，SFI辅助治疗可提高肺癌[19]、宫颈癌[20]、乳腺癌[21]等患者的ORR和DCR。目前，未见相关研究探讨SFI对PC患者短期疗效的影响。本研究结果表明，Docetaxel+SFI组ORR（30.19%）、DCR（45.28%）明显高于Docetaxel组（分别为17.81%和26.71%）。该结论与SFI辅助治疗其他恶性肿瘤的结果相似，表明SFI具有良好的临床有效性，其相关机制可能是由于SFI抑制前列腺癌增殖所致。生存分析结果显示，Docetaxel+SFI组mCRPC患者的中位PFS（13.07个月）和中位OS（15.26个月）明显高于Docetaxel组（分别为10.47个月和12.37月）。Docetaxel组mCRPC患者的中位PFS（10.47个月）高于Merseburger等[22]的临床试验结果（8.28个月），该结果可能是由于混杂因素造成的，如选择偏倚。

目前，尚无研究探讨SFI对恶性肿瘤长期预后的影响，本研究首次报道了SFI可延长mCRPC患者的PFS和OS。此外，本研究结果发现，SFI在改善多西他赛治疗的不良反应方面也有一定的作用。SFI可降低脱发、食欲减退、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、外周水肿和中性粒细胞下降等不良事件的发生率，结果与既往研究一致 [19-21]，即中药治疗可改善化疗相关不良反应的发生。

综上所述，与单独使用多西他赛治疗比较，SFI联合多西他赛可有效提高mCRPC患者的ORR和DCR，延长PFS和OS，具有显著的临床疗效。本研究也存在一定的局限性：首先，本研究为回顾性研究，在样本人群的选择上可能存在一定的选择偏倚。其次，本研究样本量较小，仅为305例。最后，未探讨不同特征对PFS和OS的影响。因此，仍需大样本、多中心的前瞻性研究进一步验证SFI联合多西他赛对mCRPC患者的治疗效果。

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