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约25%的癫痫儿童经两种耐受性良好的抗癫痫发作药物联合治疗后仍不能控制发作，为药物难治性癫痫。司替戊醇（STP）是第二代抗癫痫发作药物，具有独特的药理学机制和药动学特性，通过作用于γ-氨基丁酸（GABA）能系统发挥直接抗惊厥作用，也可通过肝药酶抑制特性增强其他抗癫痫发作药物的疗效，发挥间接抗惊厥作用，其抑制乳酸脱氢酶（LDH）及神经保护作用也得到研究证实。目前，STP在国内外获批作为Dravet综合征一线治疗药物氯巴占及丙戊酸基础上的添加治疗。临床研究显示，STP作为儿童难治性非典型失神癫痫、部分性癫痫发作的添加治疗可能有效，且耐受性较好，短期不良事件主要包括神经系统反应（30%）和胃肠道反应（29%），而食欲减退（16%）和体重减轻（6%）是常见的STP长期应用不良事件，这些不良事件均呈剂量相关性，可通过减少剂量获得缓解。
癫痫是儿童最常见的神经系统疾病之一，药物难治性癫痫（drug-resistant seizures，DRE）在儿童中的比例较高，DRE的发生率在成人及混合年龄研究中约为14.6%，在儿童中约为25.0%[1]。其中，3岁前出现癫痫发作的儿童中约有35%发展为DRE，以难治性癫痫发作为重要表现的临床综合征包括结节性硬化、Dravet综合征及Lennox Gastaut综合征[2]。
司替戊醇（stiripentol，STP）为第二代抗癫痫发作药物（anti-seizure medications，ASMs），作用于γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能系统，并与其他ASMs具有药理学相互作用，从而发挥独特的直接和间接抗惊厥特性。此外，STP还具有抑制乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）和神经保护作用[3-4]。STP由法国研发，最早于2007年由欧洲药品管理局批准作为丙戊酸盐和氯巴占的辅助用药，应用于Dravet综合征。2018年美国药品监督管理局批准STP用于2岁及以上儿童，并于2022年扩大适用人群至6月龄以上且体重≥7 kg患者，与氯巴占联用于Dravet综合征。我国于2023年批准STP干混悬剂与氯巴占和丙戊酸盐联合，用于Dravet综合征患者癫痫发作时，氯巴占和丙戊酸盐无法充分控制的难治性全身强直阵挛发作的添加治疗。此外，STP作为儿童难治性非典型失神发作、部分性癫痫发作的添加治疗研究也在进行中。本文对目前司替戊醇的药理机制及药动学研究、儿科临床应用的安全性与有效性研究进展进行综述。
1 STP的药理机制
1.1 直接抗惊厥作用
STP的直接抗惊厥作用为增强脑内抑制性神经递质GABA的作用，主要通过两种途径：①升高脑内GABA水平；②激活GABAA受体。其中，STP升高GABA水平的作用机制为与GABA转运蛋白相互作用抑制其再摄取，以及阻断GABA转氨酶减少其降解。STP的受体激活作用表现为可优先作用于含α3和δ亚基的GABAA受体，并对含有α1、α2、α4、α5、α6亚基的受体也具有一定的亲和力，以浓度依赖的方式延长GABAA受体的激活时间，发挥类似巴比妥酸盐的作用[5-6]。STP与苯二氮卓类具有不同的GABA作用靶点，苯二氮卓是含有γ亚基的GABAA受体激活剂，而对含有α4、α6或δ亚基的受体无活性，因此，STP与苯二氮卓类药物如氯巴占联合应用时可发挥协同的受体激活作用[7]。
1.2 间接抗惊厥作用
STP结构中含有的亚甲基二氧苯基团，可以与细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP450）形成中间复合物，从而有效抑制CYP450活性，特别是CYP2C19和CYP3A4[8-9]。其中，CYP2C19是氯巴占的主要代谢酶，参与了氯巴占代谢为活性产物N-去甲基氯巴占及非活性产物羟基-N-去甲基氯巴占的过程，并对第二步的抑制作用更强[10]。临床研究显示，STP添加治疗可使氯巴占的血药谷浓度增加约1倍，N-去甲基氯巴占谷浓度增加约5倍[11-12]。
STP对丙戊酸钠的影响机制目前尚未阐明，可能的机制为STP通过抑制参与丙戊酸钠代谢的CYP2C9和CYP2C19升高其血药谷浓度，且对CYP2C19快代谢型人群的升高VPA作用强于CYP2C19慢代谢型人群[11]。
1.3 抑制乳酸脱氢酶作用
体内外实验均已发现，抑制LDH可通过减弱乳酸通路，导致神经元超极化，抑制癫痫发作。通过对当前临床应用的20种ASMs的检测发现，STP及其类似物具有抑制LDH作用，产生类似生酮饮食的抗癫痫机制[3]。
1.4 神经保护作用
动物实验发现，250 mg/kg的STP对癫痫持续状态大鼠模型具有神经保护作用，可显著减轻癫痫持续状态导致的幼年及成熟大鼠海马CA1区神经细胞损伤[13]。其机制可能为STP通过阻断N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体或电压门控钠/钙离子通道，显著降低钙及钠离子介导的神经毒性[4]。
2 药动学及给药方案
2.1 STP的药动学特性
STP口服吸收迅速，中位达峰时间约2~3 h，易于进入脑组织并积聚在小脑和髓质中，血浆蛋白结合率达99%。STP在肝脏被广泛代谢，约73 %的给药量以代谢物形式通过尿液排出，在尿液中发现了大约13种不同的代谢物[14-15]，而另外13%~24%以原型经粪便排出。消除半衰期约为4.5~13 h，呈剂量依赖性。STP在酸性环境中迅速降解，因此需要随餐服用，避免其暴露于胃酸而失去疗效[16]。
2.2 STP药物相互作用及剂量调整策略
STP添加治疗起始剂量为20 mg/（kg·d），均分为2~3次给药，在3~4周内逐渐增加至50 mg/ （kg·d）的维持剂量，最大3 g/d。STP的药代动力学是非线性的，且受到剂量和年龄影响，清除率随剂量的增加而降低，较小年龄儿童通常稳态血药浓度更低。与年龄大于12岁的儿童相比，6~12岁儿童STP浓度下降39.6%，6岁以下儿童STP浓度下降57.5%[15]，提示，年幼儿童可能需要比青少年或成人更高的剂量和更多的给药频次[17]。
由于STP的CYP酶抑制作用，添加STP治疗时通常需考虑是否调整原用药物剂量，以避免药物代谢减慢后血药浓度升高带来的不良反应，推荐对应用STP的儿童进行治疗药物监测。对于Dravet综合征，STP的稳态浓度参考范围为8~12 mg/L，对于儿童失神发作，参考范围为4~22 mg/L，其他常与STP联用的ASMs剂量调整策略及参考浓度范围见表1。
3 STP应用于儿童癫痫的疗效
3.1 Dravet综合征
Dravet综合征为婴儿期起病的难治性癫痫综合征，主要由电压门控钠通道功能丧失引起，发作具有热敏感的特点，通常伴有不同程度的发育迟缓或智力障碍。Dravet综合征患病率约为1/40 900~1/15 700，并已纳入我国首批罕见病目录[23]。
Dravet 综合征主要治疗目标为降低发作频率及减少癫痫持续状态的发生。STP在目前国内外Dravet 综合征指南中均作为一线治疗药物基础上的添加治疗药物[16, 23-27]。随机临床试验和观察性研究结果一致证实了STP作为氯巴唑和（或）丙戊酸以及其他ASMs的辅助治疗在Dravet 综合征中的短期和长期疗效。
法国在1992年开展的一项基于难治性癫痫综合征患者应用STP添加治疗的研究最早提示了STP在Dravet 综合征患者中的可能疗效。该研究发现，纳入的212例难治性癫痫患者中，Dravet 综合征患者对STP添加治疗有较好的反应，20例应用氯巴占治疗的Dravet综合征儿童中有10例在STP添加治疗3个月后癫痫发作频率降低50%以上，3例无发作[21]。为验证这一结果，法国随后开展了第一项针对儿童Dravet 综合征患者应用STP添加治疗的多中心随机对照安慰剂试验。在STP组的21例患者中，有15例（71%）对STP添加治疗有应答（癫痫发作频率较基线减少50%以上），而安慰剂组的20例患者中仅1例有应答，这些患者在入组前均应用丙戊酸和氯巴占作为一线治疗[10]。该研究在双盲期结束后为全部入组患儿均加用了STP治疗，在25个月的中位随访期间，37例患儿中21例有应答，其中8例患儿无癫痫发作。
多个国家随后开展的长期研究提供了更多支持数据。来自日本的一项前瞻性观察研究纳入了24例1~30岁的氯巴唑（clobazam，CLB）及丙戊酸钠（valproate，VPA）难治性Dravet综合征患者，经基线期和剂量调整期后，进入为期12周的STP维持添加治疗期，维持剂量50 mg/（kg·d）。与基线相比，儿科组有效率为65%，3例患者无癫痫发作[20]。美国在2013年进行的一项回顾性研究纳入了82例4至10岁的Dravet综合征儿童，应用STP治疗最长达43.2个月。研究者根据用药情况将纳入病例划分为STP组、STP+CLB组、STP+VPA组以及STP+VPA+CLB组进行分析，在末次随访时STP+CLB组80%、STP+VPA组57%、STP+CLB+VPA组63%患者癫痫发作，频率较基线显著减少，且STP组中有2例较基线发作频率降低，3例不变，提示STP具有独立的抑制发作疗效[28]。该研究还发现，纳入病例使用的STP日剂量通常低于50 mg/kg的推荐剂量，治疗期间平均最大日剂量为42 mg/kg。一项2022年发表的单中心回顾性研究观察了196例0.4~46.5 岁的难治性癫痫患者应用STP作为添加治疗的长期疗效，该研究纳入了不同发作类型的癫痫且根据病因进行了亚组分析。在首次随访时间（添加治疗后3个月）时总应答率为53%，其中无癫痫发作率为9%，应答者中实现癫痫发作控制的中位时间为1.5个月。病因和癫痫类型与STP保留率有显著相关性，在60和72个月时，50%的Dravet综合征患者仍在服用STP，并且在治疗计划不变的情况下继续服用STP的概率高于其他病因的患者。全面性癫痫患者在治疗计划不变的情况下继续使用STP的可能性高于部分性癫痫患者[29]。目前报道的应用STP持续治疗时间最长达24年，且从婴儿期/儿童期（＜15岁）开始服用STP的患者在成年后的癫痫发作结果往往优于从青春期（＞15岁）及成年期开始治疗的患者，表明从较小年龄开始添加STP治疗的有效性和安全性可长期维持至成年期[30]。
3.2 儿童非典型失神癫痫
STP对儿童非典型失神发作也具显著疗效。Farwell等[31]1993年开展的前瞻性研究纳入10例难治性非典型癫痫发作的儿童患者，在原有药物基础上添加1~3 g/d STP治疗。维持治疗20周时所有患者的非典型失神发作都有所减少，发作频率平均下降70%。
3.3 儿童难治性部分性癫痫
目前仅一项针对STP用于儿童部分性癫痫发作的随机对照研究，纳入了67例难治性部分性癫痫患儿[32]。原本使用卡马西平治疗的儿童先接受1个月的单盲安慰剂添加治疗后，进入为期4个月的开放STP添加治疗，随后将应答者再次随机分为两组，按双盲给予STP继续治疗或安慰剂治疗2个月。32例患者有应答并进入双盲期，随机分配至STP组和安慰剂组，共18例患者完成双盲期，与基线相比，STP组癫痫发作频率降低的百分比显著高于安慰剂组，4例患者在双盲结束后无发作。
4 STP应用于儿童癫痫的安全性
早期数据显示在206名应用STP的儿童癫痫患者中，约42%在用药1个月期间报告了至少1次不良事件，其中约有30%为严重不良事件，最常见的短期不良反应为神经系统不良反应（30%）和胃肠道反应（29%）；治疗3个月后，63%的患者报告了不良事件，其中6.5%为严重不良事件，食欲减退（16%）和体重减轻（6%）是最常见的STP长期应用不良反应[21]，这些不良反应都可以通过调整用药剂量完全或部分逆转 [23]。需要关注的是，STP的不良事件常常与其药物相互作用相关，在未及时调整合并用药剂量的情况下导致浓度相关不良反应，如STP联合CLB时可能导致嗜睡风险增加、与VPA联用时可能加重胃肠道反应[16, 33]。
30年真实世界安全性数据与早期研究结果基本一致，131例2岁前开始应用STP的Dravet综合征患者中有72例（55%）至少报告了1项不良事件。最常见的是食欲减退/体重减轻（21%）、睡眠障碍（11%）、嗜睡（11%）、躁动/易怒（7%）和肌张力降低（5%）。实验室检验异常包括中性粒细胞减少7例，血小板减少5例，转氨酶升高10例，均无临床症状。不良反应呈剂量相关性，大多情况下可通过减少剂量获得缓解[34]。
此外，有动物实验发现，STP给药24周时大鼠血清中1,25-二羟基维生素D3水平较对照组降低，无机磷酸盐水平升高，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平较高，提示长期应用STP可能致骨结构异常和肾损伤，对于长期应用STP的人群，需关注血浆维生素D、钙、无机磷酸盐和肾功能水平[35]。
5 结语
司替戊醇具有多重药理机制和独特的药动学特性，在儿童难治性癫痫尤其Dravet综合征中显示出良好的疗效和安全性，临床应用中需特别关注STP与其他药物相互作用带来的潜在益处和风险，以及长期使用的安全性问题。
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