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乳腺癌是全世界女性最常见的恶性肿瘤，其中雌激素受体（ER）α阳性乳腺癌约占70%。迄今为止，治疗ERα阳性乳腺癌的首要干预措施是传统内分泌治疗，但该治疗引起的耐药问题仍然是乳腺癌长期治疗的主要障碍。为了克服此弊端，口服ER降解剂以及新兴的蛋白降解药物技术相继问世，本综述将重点总结靶向降解ERα的最新药物研究进展，为后续治疗ERα阳性乳腺癌的药物研发提供参考。
据世界卫生组织最新数据，乳腺癌已取代肺癌成为全球第一大肿瘤。据统计，2022年全球女性乳腺癌新发病例约229.7万例，死亡66.6万例。在中国，乳腺癌也是女性最常见的恶性肿瘤，新病例高达35.7万例[1]。随着人口老龄化以及乳腺X线摄影筛查的广泛应用，乳腺癌的发病率持续增加。乳腺癌的分子分型主要基于肿瘤细胞表面的受体状态，包括雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）。根据生物标志物的表达情况，乳腺癌可被分为3个主要类型：ER+/PR+/HER2-、ER-/PR-/HER2+阳性和三阴性乳腺癌。每种分型由于其独特的生物学特性，不仅反映了肿瘤的生长特性、侵袭性和对治疗的敏感性，也与乳腺癌的转移潜能紧密相关[2]。其中，ER+/PR+/HER2-也称ER阳性乳腺癌，发生在大部分的乳腺癌病例中，也是发展最缓慢的一种亚型。
1 ER的分子机制和激活途径
全球所有确诊的乳腺癌中，大约80%~90%的患者被诊断为ER阳性。ER是一种介导雌激素增殖作用的核激素受体，其天然激动配体包括雌酮（E1）、雌甾二醇（E2）、和雌三醇（E3）3种主要的内源性雌激素，其中E2是利用芳香化酶细胞色素从睾酮中产生的，也是最主要和最具生物活性的配体分子[3]。雌激素结合ER以后，诱导ER受体蛋白的激活构象变化，引发基因调控机制[4]。ER主要分为ERα和ERβ两个亚型，有两个不同的基因编码，并在相同或不同的组织中以不同的水平表达。其中ERα主要表达于乳房、卵巢、子宫和子宫颈中，ERβ主要表达于肾细胞、脑、心脏、骨、肺、肠黏膜、前列腺和血管内皮[5]。ERα是女性生殖道和乳腺中雌激素信号转导的主要媒介，并在乳腺癌发生发展过程中发挥重要调控作用。
ER激活途径主要分为经典与非经典两种。ER转录复合体可通过经典途径直接与ER的特定DNA序列，即雌激素反应原件（estrogen response element，ERE）结合调控其表达；也可通过非经典途径间接与DNA结合调控不含ERE序列的基因的转录[6]。ER激活后能刺激下游C-MYC、PS2等基因转录、刺激细胞周期蛋白D、E、A等蛋白的表达，同时上调几种对乳腺发育至关重要的生长因子等。因此雌激素-ER信号传导在乳腺正常发育和乳腺癌的发生、发展过程中起到关键性作用，干预其信号传导是传统内分泌治疗ER阳性乳腺癌的主要手段[7]。
2 内分泌治疗药物
2.1 传统内分泌治疗药物
传统内分泌治疗药物主要分为促黄体生成素释放激素激动剂（luteinizing hormone releasing hormone agonists，LHRHa）：亮丙瑞林、戈舍瑞林等；芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）：来那曲唑、阿那曲唑等；选择性ER调节剂（selective ER modulator，SERM）：他莫昔芬、托瑞米芬等[8]。在ER阳性患者中，大约50%对内分泌治疗不敏感或无反应性，称为内分泌治疗的耐药性。内分泌治疗耐药分为原发性和继发性。原发性耐药可能与ER基因变异以及协同刺激因子表达有关。继发性耐药的精确生物学机制尚不清楚，可能与对乳腺癌信号转导通路（如磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路和细胞周期蛋白激酶信号通路活化）及分子如何影响细胞增殖、存活和死亡，以及其对雌激素介导的调控网络等机制的认识有关。耐药后会出现对内分泌治疗药物不敏感甚至无反应的现象，对这些药物的获得性和新生耐药性仍然是ER阳性乳腺癌长期治疗的主要障碍[9]，严重威胁患者的生命。氟维司群（fulvestrant）是首个被批准的选择性雌激素受体降解剂（selective ER down-regulator，SERD），已经成为内分泌治疗后进展患者的标准疗法。其主要通过与癌细胞表面的ER相结合，降低ER的稳定性，诱导其被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低ER水平，抑制癌细胞的生长（图1）[10]。但这类药物理化性质较差（口服生物利用度低、500 mg剂量疗效有限），给药途径为肌肉注射，患者依从性不佳[11]。为了解决fulvestrant的药理学缺陷，众多药企开始布局患者依从性更高的新一代口服SERD药物[12]。
2.2 口服SERD
由于不同SERD与ERα的分子相互作用不同，口服SERD可以根据其结构和作用机制进行分类：具有ERα结合位点和丙烯酸侧链的非甾体分子；具有氨基侧链，诱导ERα发生不同的构象变化，影响转录活性并使ER易于降解。其中具有丙烯酸侧链的口服SERD由于早期临床试验显示出不具优势的疗效和耐受性，所以大多数尚未进入临床试验。具有碱性氨基侧链的口服SERD，包括艾拉司群（elacestrant）、giredestrant（GDC-9545）、camizestrant（AZD9833）等，这些药物在治疗初期和内分泌耐药临床前模型（包括ESR1突变和周期蛋白依赖性激酶4/6抑制耐药的模型）中均表现出良好的口服生物利用度和显著的抗肿瘤活性[13]。
Elacestrant是全球首款口服SERD，于 2023年1月27日在美国获批上市，也是第1个在2/3线ER+/HER2-乳腺癌全球III期临床试验中，被证明可延长无进展生存期的口服SERD。早期临床试验证明了elacestrant的安全性、耐受性、良好的口服生物利用度和穿透血脑屏障的能力[14]。在ER+/HER2-乳腺癌患者中，elacestrant通过蛋白酶体途径诱导ERα蛋白降解，进而阻止肿瘤细胞生长。与fulvestrant相比，elacestrant是目前已知的一种能通过血脑屏障的口服SERD药物，可显著延长乳腺癌脑转移小鼠的生存期[15]。2023年1月27日，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准elacestrant用于绝经后女性或成年男性，这些患者均为ER+/HER2-、ESR1突变或转移性的乳腺癌患者，且患者至少既往接受过一种内分泌治疗后出现了疾病进展。这也是FDA批准的首个口服SERD药物。此次获批是基于EMERALD （NCT03778931）的研究结果，EMERALD是一项随机、开放标签、阳性对照、多中心的Ⅲ期临床试验，招募了478例ER阳性、HER2阴性晚期或转移性绝经后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突变。该试验要求患者在既往接受过一线或二线内分泌治疗（包括含周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的一线治疗）后出现疾病进展。在228例有ESR1突变的患者中，elacestrant组和fulvestrant或AI组的中位无进展生存期分别为3.8和1.9个月，elacestrant组进展风险降低了45%。在安全性方面，最常见的不良事件（≥10%）包括肌肉骨骼疼痛、恶心、胆固醇升高、谷草转氨酶升高、甘油三酯升高、疲劳、血红蛋白降低、呕吐、丙氨酸转氨酶升高、钠降低、肌酐升高、食欲下降、腹泻、头痛、便秘、腹痛、潮热和消化不良[16]。此外，FDA还批准了Guardant360 CDx检测作为辅助诊断方法，以鉴别乳腺癌患者是否可接受elacestrant治疗。欧洲药品管理局目前也正在审查elacestrant的上市许可申请[17]。
2021年giredestrant（GDC-9545）分别在欧洲肿瘤内科学会、美国临床肿瘤学会、圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报告了多项研究结果。Ia期研究比较giredestrant单药与girestrant联合哌柏西利在局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者，giredestrant以每日10、30、90/100、250 mg 4种不同剂量给药，患者均显示出良好的耐受性[18]。Acel ERAⅡ期研究评估girestrant与阿那曲唑、girestrant+哌柏西利与阿那曲唑+哌柏西利在绝经后早期未治ER+/HER2-绝经后乳腺癌新辅助疗效（NCT04436744）。该研究使用相对Ki-67减少作为增殖生物标志物来评估giredestrant的药效学效应，这表明治疗抑制肿瘤生长的能力。结果显示giredestrant组Ki-67下降达75%，而阿那曲唑组为67%。giredestrant的安全性与其作用机制一致，与giredestrant相关的不良反应（28%）少于阿那曲唑（38%）。没有发生与giredestrant有关的≥3级不良事件或严重不良事件[19]。其他I-Ⅲ期期研究包括GO40987研究、persev ERA研究、Lid ERA研究、acel ERA研究（WO423120）等。
2.3 SERD的局限性
口服SERD作为一类新型内分泌治疗药物，对内分泌治疗敏感和ESR1突变的乳腺癌患者均有效，为ER+乳腺癌患者提供了更有效、更便捷的治疗选择。然而口服SERD也面临一些挑战。例如需较高浓度“占据”靶点ER足够长时间才能发挥作用，需要进一步优化药代动力学特性，并深入了解耐药机制以及还需要进行更多研究来评估口服SERD在辅助和新辅助治疗中的应用[20]。因此研究人员还在探索降解ER的新技术，只需与靶蛋白有一定的结合率即可降解靶蛋白，可作用于“不可成药”或突变的靶点。
3 蛋白水解靶向嵌合体
内分泌疗法在治疗乳腺癌患者方面取得了巨大成效，但其存在的毒副作用、治疗时间长及耐药等问题接踵而至。泛素化-蛋白酶体系统的蛋白水解靶向嵌合体（proteolysis targeting chimeras，PROTAC）技术是一种新兴的靶向治疗策略，其机制与SERDS完全不同，是通过的降解乳腺癌细胞中ER来发挥治疗作用，可以有效克服耐药，可能会提供相对于SERD更高的药效。目前，PROTAC已在癌症、免疫紊乱、神经退行性疾病等领域展现出了巨大的潜力和前景，并有多种PROTAC分子进入了临床试验阶段。预计未来会有更多的PROTAC分子作为基础生物学研究工具为人类健康带来益处。
3.1 PROTAC概念及其在药物研发中的应用
PROTAC是一种异双功能分子，其包括两个功能配体和中间的连接子3个部分组成，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，另一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连，最终形成靶蛋白-PROTAC-E3连接酶三元复合物，从而启动泛素化途径降解靶蛋白，并且PROTAC在发挥作用后可脱离靶蛋白和E3连接酶，释放的PROTAC会继续重复下一个蛋白的降解，实现在细胞内循环利用（图2）[21]。相较于传统的小分子药物，PROTACs药物发现策略具有显著优势，包括更高的选择性和对先前被认为“不可成药”的蛋白质靶点的攻击能力。其摒弃了传统小分子抑制剂依赖的“占位驱动（occupancy-driven）”方式，转而采用了一种创新的“事件驱动（event-driven）”药理学策略[22]。这种策略的显著特点是其能够仅通过催化量的药物来有效地降解细胞内的目标蛋白，从而为探索难以成药靶点提供了全新的路径。
3.2 靶向ERα-PROTAC的分类及研究进展
ERα被认为是女性生殖道和乳腺中雌激素信号传导的主要介质，并且大多数内分泌耐药性机制依赖于ERα的活性。已有多项数据显示，靶向降解ERα的策略可以有效规避耐药发生。目前已经开发出了多种靶向ERα-PROTAC，可根据其E3连接酶配体进行分类包括E3泛素连接酶复合物的一种底物识别亚基（cereblon，CRBN）、肿瘤抑制蛋白（von hippel-lindau，VHL）、凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAP）等多种配体。
3.2.1 基于CRBN的ERα-PROTACs
ARV-471是一款新型口服ERα-PROTAC蛋白降解剂（图3），由辉瑞与Arvinas联合开发，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者[23]。研究结果表明，ARV-471在肿瘤细胞中表现出近乎完全的ERα降解，作为单药疗法在多种ERα相关的异种移植模型中能够有效诱导肿瘤体积缩小[24]。在2022年首个人体I/II期研究（NCT04072952）的II期扩展队列中，ARV-471单药治疗在重度ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中显示出临床活性并具有良好的耐受性，以200 mg（n=35）和500 mg（n=36）剂量，每日口服1次（QD）的试验中临床获益率分别为37.1%（95%CI：21.5，55.1）和38.9%（95%CI：23.1，56.5）；并且在ESR1突变亚组中也观察到临床活性，200 mg（n=19）和500 mg（n=22）QD治疗组的临床获益率分别为47.4%（95%CI：24.4，71.1）和54.5%（95%CI：32.2，75.6）。上述给药组的大多数不良事件为1/2级，少数不良事件的出现导致剂量减少（500 mg，n=3）或停药（200 mg，n=1；500 mg，n=2），最终在该研究中接受200 mg QD的患者亚组（n=9）中，观察到高达95%的ERα降解，中位数为69%[25]。故ARV-471 200 mg QD被选择为推荐III期临床试验的最佳单药剂量。2022年11月16日，辉瑞和Arvinas公示了ARV-471的III期临床试验方案，计划入组561例晚期复发性乳腺癌患者，与氟维司群头对头对照，预计在2024年初步完成ARV-471的III期研究[26]。在乳腺癌领域，可口服化合物ARV-471作为目前最早已进入临床II期的重要选手，势必引发众多关注，从而引领该技术潮流进入蓄力发展进程之中。
2023年，有研究报道了ERD-3111（图4），一种有效的口服ERα-PROTAC。这种嵌合体有一个三环吲唑核心支架，并有一个新的CRBN配体（TX-16）作为E3连接酶配体[27]。该化合物可以强效且有效地诱导MCF-7和T47D细胞中ERα蛋白的降解，并且在大鼠、小鼠和狗中均实现了优异的药代动力学特征以及良好的口服生物利用度。ERD-3111显示出优异的肝微粒体稳定性，并且无显著的hERG（the human Ether-à-go-go-Related Gene，hERG）毒性或细胞色素P450酶（Cytochrome p450，CYP）抑制作用[28]。PK/PD研究结果表明，口服ERD-3111可以非常有效地降低异种移植肿瘤组织中野生型和突变型ERα蛋白的水平，并实现高血浆和肿瘤组织暴露。在MCF-7野生型和ESR1-D538G/Y537S异种移植肿瘤模型中，ERD-3111显示出肿瘤持续性消退，并且没有动物体重减轻或其他毒性。综上所述，ERD-3111是一种有效的、口服生物利用度高且高效的ERα PROTAC降解剂，代表了一种用于广泛评估ERα+乳腺癌治疗的有前途的先导化合物[29]。
3.2.2 基于VHL的ERα-PROTACs
除了CRBN配体，VHL肿瘤抑制配体作为E3连接酶广泛用于ERα-PROTACs的发展。2020年，有研究报道了第1个基于雷洛昔芬和VHL配体的ERα-PROTAC-ERD-308。ERD-308比fulvestrant更彻底地降解ER[30]，在MCF-7和T47D肿瘤细胞表现出良好的细胞活性抑制效果，可以在4 h内有效诱导乳腺癌细胞中ER的降解，半数最大降解浓度分别为0.17 nmol/L和0.43 nmol/L，最大降解率为95%[31]。本次研究证明基于ERD-308进一步优化，有望获得一种新型有效的治疗有效晚期和转移性ER阳性乳腺癌患者的候选药物。
2020年该团队报道了另一种基于雷洛昔芬和VHL配体的ERα-PROTAC、ERD-148。ERD-308与ERD-148的差异在于连接子组成，ERD-148具有疏水烷基连接体，而ERD-308在连接体中嵌入了醚[32]。该团队表示在设计的PROTAC系列化合物中，ERD-148被认为是最有效的，并且在MCF-7野生型和突变型细胞中均下调ERα的表达，并优于fulvestrant。研究发现，ERD-148显著下调ERα下游基因GREB1的表达，其下调趋势与fulvestrant相当。ERD-148对于ER阴性、不依赖雌激素的细胞系无明显杀伤作用，仅在浓度高于90%抑菌浓度时显示出较小的非特异性毒性，这突出了ERD-148基于靶点选择性的治疗潜力[33]。但目前两个化合物均处于临床前研究，未进入临床研究阶段。
2020年，Roberts等[34]团队报道了靶向ERα-PROTAC A3和AM-A3。其中A3采用酰肼连接链来连接ER配体和VHL配体，研究结果发现A3可以有效降解ER+肿瘤细胞系中ERα水平，半数最大降解浓度为10 nmol/L，最大降解效率高达95%。随后，该团队又将linker替换成更稳定的酰胺连接链，得到了降解活性更好的PROTAC AM-A3，半数效最大降解浓度为1.1 nmol/L，最大降解率为98%。虽然临床前的活性较好，但目前也未进入临床阶段。
3.2.3 基于IAP的ERα-PROTACs
基于E3泛素连接酶IAP的PROTAC也称为特异性和非遗传IAP依赖性蛋白消除剂（SNIPER），并且IAP抑制剂及其衍生物通常用作SNIPER的E3连接酶配体[35]。2011年，Itoh等[36]报道了首个基于IAP的PROTAC-SNIPER-25通过在单个分子内连接ERα抑制剂雌酮配体和IAP配体（贝他定）靶向ERα（图5）。其发现SNIPER-25在1 nmol/L时显著降低了乳腺癌细胞MCF-7的水平。此研究为后续开发基于IAP的靶向ERα-PROTACs提供了很好的策略。
2012年，Demizu等[37]将4-羟基他莫昔芬与IAP配体（贝他定）连接，合成了3种ERα-SNIPERs。研究发现，其中SNIPER-26在乳腺癌MCF-7和T-47D细胞上均可以降解ERα，并且在低浓度的10 nmol/L下也能有效降低ERα的水平。此外，该团队发现SNIPER-26可以在MCF-7细胞上诱导产生活性氧从而导致细胞死亡。
PERM3是类固醇受体激活因子1的肽类似物，与ERα结合并相互作用。R7是一个七精氨酸片段，可以提高PERM3的通透性。Demizu等[37]基于PERM3-R7发现了SNIPER-27和SNIPER-28。SNIPER-27对MCF-7细胞ERα和cIAP1的表达呈浓度依赖性降低，但浓度大于6 nmol/L时开始出现毒性作用。SNIPER-28对ERα的降解能力略弱于SNIPER-27，但在浓度为20 nmol/L时才出现毒性作用[38]。此研究提示确定药物的安全剂量也是获得良好的治疗窗口的关键。
2021年，Yokoo等[39]成功开发了以ERα结合肽PERML为基础，由天然氨基酸组成的钉合肽stPERML-R7。stPERML-R7包含1个七-精氨酸基序和1个碳氢化合物缝合部分，与母体多肽PERML相比，stPERML-R7显示出更高的α螺旋性和与ERα相似的结合亲和力。结果表明，缝合PERML是延长降解活性持续时间的有效途径。此外，降解剂LCL-stPERML-R7对ERα的转录抑制活性高于肽配体（stPERML）和不具有装订结构的降解剂（LCL-PERML-R7）。在肽中引入碳氢化合物可以增加其化学成分。这可能是克服肽基降解剂局限性的策略之一，也扩大了可以进入蛋白质表面的肽配体的可用性。
3.2.4 其他类型的ERα-PROTACs
AC0682也是目前正在进行临床试验的ERα-PROTAC。AC0682是Accutar Biotech公司基于其人工智能药物研发平台利用ACCU Degron技术研发的。AC0682的化学结构尚未公开[40]。通过同时结合E3连接酶和ER，AC682在多个ER阳性乳腺癌细胞系中诱导了纳摩尔级别最大降解浓度，有效将ERα降解，包括他莫昔芬耐药的长期无雌激素培养的（LTED）细胞系和表达临床相关ESR1突变的细胞系（Y537S和D538G）。AC682对蛋白酶体依赖性ERα的降解在治疗数小时后达到峰值，导致ERα调节基因的表达减少，随后细胞生长受到抑制。在体内实验中，AC0682的口服给药实现了大量的药物暴露和口服生物利用度，并且在多种动物中具有良好的耐受性。在雌二醇依赖的MCF-7异种移植瘤中，每日口服AC0682导致剂量依赖性的肿瘤生长抑制/消退，同时在研究终止时肿瘤中ERα蛋白降低超过90%，特别是3 mg/kg每日口服给药达到了肿瘤停滞的效果。在雌二醇依赖和他莫昔芬耐药的MCF-7模型中，AC0682联合帕博西尼（palbociclib）具有明显的协同作用[41]。AC0682正在进行I期临床试验（NCT05489679和NCT05080842），以评估其治疗ER+/HER2-晚期乳腺癌或转移性乳腺癌患者的安全性、耐受性、药动学和有效性[42]。
3.3 PROTAC发展优势及挑战
PROTAC技术优势在于利用细胞内泛素蛋白酶体系统降解整个靶蛋白的双功能小分子，对靶蛋白的酶活性和非酶活性均能起到清除作用，其疗效不易受到靶蛋白增加或突变的影响，在一定程度上能克服内分泌治疗药物的耐药性[43]。
截止目前共有两款ERα-PROTAC进入临床，其中进展最快的是由辉瑞与Arvinas联合开发ARV-471已启动临床III期试验，另外一款由冰洲石生物公司研发的AC-0682开展I期临床研究，前景可期。但目前也面临着很大的挑战，PROTAC药物还处于相对早期阶段，PROTAC降解剂从设计、合成到生物评价需要大量工作去探索。首先，由于分子量比较大导致溶解度差、渗透性差、吸收差、口服生物利用度低、代谢稳定性差、合成难度大等问题[44]。近年来，研究人员通过不断改善E3连接酶配体以及PROTAC分子的整体改造用于改善PROTAC此问题。本文基于E3连接酶配体对ERα-PROTAC进行分类总结，对比而言CRBN配体是在口服吸收方面处于更合适的化学空间。由于CRBN的分子量小和广泛的靶点适应性等优点，近年来人们也在不断探索新型CRBN配体，用来改善PROTAC成药性。其次，潜在毒副作用不明确。潜在毒性是 PROTAC发展的另一瓶颈，其毒理学及潜在副作用目前尚未有成熟的机理模型定量模拟和描述药动学和药效学之间的关系，可能出现“在靶”和“脱靶”相关的副作用。仍需要探索人体药代动力学预测和模拟计剂量之间，人群之间的PK和PD预测[45]。最后，传统PROTACs器官靶向性差，易削弱治疗效果并引发非靶标组织的不良反应。除了对PROTAC分子进行结构修饰外，递送系统也可以成为一种有效的辅助策略[46]。因此，PROTAC和多功能递送系统的联合将为靶向蛋白降解领域开辟新的研究方向。
4 结语
在治疗ER阳性乳腺癌领域中，口服SERD类药物虽然对ESR1突变的乳腺癌患者有显著的治疗效果，但对于ESR1未突变患者却没有疗效，且药动学特性还需要进一步完善。这提示了口服SERD药物获益人群的生物标记物相关研究的探索之路任重而道远，也引发了研究人员对于新技术的开发与探索。
从PROTAC概念的提出到PROTAC药物进入临床评估已经走过20余年的时间。作为一种新兴的技术，PROTAC 引起了学术界以及制药界的极大关注。尤其在过去的几年，PROTAC分子在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验中已表现出惊人结果。PROTACs相比于传统小分子药物有极大的优势，比如解决耐药、提高选择性、靶向不可成药的靶点和消除整个蛋白等。与此同时，基于该技术的药物开发也面临诸多挑战。针对ERα-PROTAC的开发，目前受到配体可用性和合理设计限制的约束，可用于设计的E3泛素连接酶非常有限，发现和扩展新型可用的E3泛素连接酶也是未来研究方向之一。本文分析传统内分泌药物的应用前景并着重总结靶向降解ERα的新型降解药物研究进展，为后续治疗ERα阳性乳腺癌的药物研发提供策略和指导方向。近些年取得的初步成果已经使人们对PROTAC寄予了厚望，期待这一新的治疗策略最终应用于临床，使肿瘤患者获益。
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