血小板来源的外泌体（PEV）是血小板释放的纳米级细胞外囊泡亚群。研究表明，PEV在炎症反应、血管生成和癌症进展等多种生理及病理过程中发挥着重要的调控作用。得益于其纳米级尺寸特性，PEV具有显著的高渗透长滞留效应，能够有效穿透血管屏障并在疾病靶部位特异性聚集，这一特性使其成为极具潜力的药物靶向递送载体。然而，目前PEV的安全性评价体系尚未完善，其生产工艺和质量控制标准仍难以满足药品监管要求。如何在大规模生产时保障PEV的质量均一性和稳定性是下一步研发需要克服的重点。本文系统综述了PEV的生物学功能、载药制备方法及其在靶向给药领域的最新研究进展，以期为新型纳米药物载体的开发提供理论依据和实践参考。

多数细胞都可以分泌细胞外囊泡（extracellular vesicle，EV），这些外囊泡可装载不同的物质，如纳米级的蛋白质和核糖核酸（ribonucleic acid，RNA）等[1]。细胞外囊泡的免疫原性低，具有纳米级尺寸而能穿越大多数生物屏障。根据外囊泡的大小，可将其分为3类，从大至小依次是凋亡小体（500~5 000 nm）、微囊泡（100~500 nm）和外泌体（40~100 nm）[2]。来源于特定细胞的外囊泡，其具有脂质双分子层结构和来源于其母细胞的特定蛋白质。例如，从癌细胞中分离所得的外囊泡含有其对应的肿瘤抗原；来自红细胞的外囊泡则含有CD47，使其具有长循环的特性[3]。

血小板来源的外泌体（platelet-derived extracellular vesicles，PEV）于1965年首次发现。PEV具有多种生物学功能，参与炎症、免疫系统的反应并和肿瘤的发生发展进程相关。血液中50%以上的外泌体来自血小板和巨核细胞，PEV是体内数量最多的外泌体。活化的血小板中释放出来的外泌体，其膜上带有其母体血小板的CD41、P-选择素和其他血小板特异性蛋白[4]。在这些特异性蛋白的作用下，PEV可以协助血小板的止血，并参与免疫调节和肿瘤的发生发展[5]。此外，PEV还可以介导不同细胞之间发生相互作用（图1），这些被介导的细胞可以是免疫细胞也可以是非免疫细胞。

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  图1 PEV与其他细胞的相互作用

  Figure 1.Interactions between PEV and other cells

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PEV来源于血小板，具有母体血小板所携带的特异性蛋白，有主动靶向受损血管和活化内皮细胞的能力，能够在炎症性疾病和肿瘤发生发展过程发挥重要作用。同时，因其纳米级的尺寸具有高渗透长滞留效应，易于穿透血管在疾病靶部位聚集[6]。此外，PEV具有较低的免疫原性，这为其异体输注应用提供了可能。与其他来源的外泌体相比，PEV在规模化制备方面具有明显优势。基于上述特性，PEV作为一种新型药物递送载体，在靶向给药领域展现出广阔的应用前景。本文将系统阐述PEV的生物学功能及其载药制备方法，并重点综述其在药物递送领域的最新研究进展。

1 生物学特性

PEV是由活化的血小板分泌的由膜包裹的非均匀纳米颗粒，这些颗粒可以与其他细胞进行通信，从而调节这些细胞的功能。

1.1 PEV的来源和释放

凝血功能的启动通常伴随着血小板的活化。血小板主要通过两种途径激活[7]：G蛋白偶联受体和免疫受体酪氨酸激活信号通路。一些经典激动剂，如凝血酶、二磷酸腺苷等可通过第1种途径激活血小板。激活的血小板释放出大量的外泌体与其他细胞（如其他血小板、内皮细胞、单核细胞和中性粒细胞等）进行通信，从而调节免疫细胞和下游细胞的功能。此外血小板的程序性死亡或凋亡也可产生和释放外泌体。

PEV的具体释放机理目前尚不明确，可大致地将其分为两种方式，一种是从血小板分泌的多囊泡内体和α颗粒中释放，另一种是直接从血小板的细胞质膜上释放[8]。血小板激活时，血小板膜凹陷包裹部分膜蛋白，成为早期的内质体。随后，内质体选择性地装载蛋白质、核酸等其他物质。随着这些囊泡的聚集融合，内质体会逐渐转化为多囊泡内体。当多囊泡内体与血小板膜融合时，多囊泡内体含有的小囊泡则可从血小板中释放出来，形成外泌体。另一种释放机制中，血小板激活后，其内的细胞质Ca2+浓度增加，导致细胞骨架重组，细胞膜不对称性丧失和裂解，最终释放出外泌体[9]。血小板程序性死亡时，膜裂解也可以直接释放外泌体[10]。

1.2 PEV的结构和组成

与其他大多数外泌体类似，PEV的成份具有异质性，其内包含的物质通常并不相同。PEV的外层通常由来源于血小板膜的磷脂双层所构成，其内包裹着血小板的RNAs、蛋白质和脂质。在PEV表面可检测到外泌体的特有的蛋白，如CD9、CD63和CD81。大多PEV表面还发现有CD41和P-选择素的存在[11]。部分PEV表面存在有磷脂酰丝氨酸[12]。血小板还可将mRNA和非编码RNA包装进PEV内，以便与其他细胞进行相互调控[13]。此外，在一些PEV内存在着趋化因子、细胞因子、生长因子和线粒体等（图2）。

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  图2 PEV的结构示意图

  Figure 2.Schematic diagram of the structure of PEV

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1.3 功能

PEV从血小板中释放出来后，进入循环系统，会与各种细胞进行相互作用。研究表明，PEVs与内皮细胞、间充质干细胞、平滑肌细胞、血小板和免疫细胞相互作用，调节这些细胞的功能[14]。Antich-Rosselló等[15]研究表明，在骨再生方面，PEV可以诱导间充质干细胞向成骨分化。PEVs还可以通过CD40和P-选择素的相互作用诱导平滑肌细胞朝向促炎表型[16]。Miyazawa等[17]研究报道，在诱导凝血酶下，在血小板中衍生的PEVs可以通过增加紧密连接蛋白和VE-钙黏蛋白的表达来增强内皮的通透性。此外，研究显示，PEVs还能通过其表面表达的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶生成超氧化物，从而激活血小板并调节其功能[18]。

2 PEV的提取

为了便于大量获取PEV，研究人员用凝血酶或氯化钙刺激血小板来模拟其生物合成。PEV不仅可以通过生物化学刺激产生，也可通过物理刺激产生。研究人员通过对血小板浓缩物进行三次冻融循环来制备PEV[19]。具体方法是将血小板浓缩物（每单位含有来自5名捐献者的血小板）在-20℃条件下进行冷冻，收集15~16个单位的血小板浓缩物后，将其在37℃条件下轻轻搅拌解冻，集中到无菌瓶中，混合并等分到50 mL试管中，此时第1个冻融循环已经完成；然后将样品使用液氮进行振荡冷冻，促使血小板膜的进一步破坏和释放其中包含的成分；为了使膜融合并形成新的囊泡，将样品在37℃下轻轻搅拌解冻30 min，此时完成第2个冻融循环；再次使用液氮进行第3次冲击冷冻，并保存在-80℃条件下。使用前，将样品在37℃下轻轻搅拌解冻30 min，完成第3个冻融循环。这种方法得到的PEV活性高，但其内包裹的蛋白质等物质是否与生物化学刺激得到的PEV一致尚不明确。

目前，从血液中提取PEV的方法主要有超速离心法、免疫亲和捕获法、超滤法、试剂盒法、PEG沉淀法等（表1），其中以超速离心法最为常用。

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  表格1 PEV的常用提取分离方法

  Table 1.Common extraction and separation methods of PEV

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相比于试剂盒法、免疫磁珠法，超速离心法耗时费力、外泌体回收率不高，但其提取纯度高、提取量大，且操作简单、成本较低。程福等[23]利用电镜观察到PEV为直径约30~150 nm扁平或盘状的双层膜囊泡，通过免疫印迹技术检测出PEV特异性表达CD9分子，并证实了超速离心法可有效提取到外泌体。

在外泌体的提取过程中，提取纯度和提取量是关键问题。研究证明，血小板在存放过程中，会不断释放外泌体，随着存放时间的增加，血小板活化增加，释放的微粒也随之增加，所能提取到的外泌体也会增加[24]。二甲基亚砜常常作为细胞冻存液的成分之一，既往研究表明，向冰冻血小板中加入5％~6％的二甲基亚砜后，其外泌体的提取产量有所提高，且形态相对有所改善[25]。

3 载药

外泌体的生物学特性与其细胞来源密切相关，这一来源特性决定了其结构和功能的特异性。与其他来源的外泌体相比，血小板作为血液中的天然成分，具有优异的生物相容性，这使得PEV作为药物载体时能够最大程度地降低免疫排斥反应。值得注意的是，PEV继承了血小板的生物学特性，能够通过与多种细胞的特异性相互作用，在炎症调控和组织修复过程中发挥重要作用。这种独特的细胞靶向能力使PEV能够借助血管内皮细胞表面的特异性受体实现精准的药物递送。此外，血小板富含多种生物活性分子，包括生长因子、细胞因子等，这些功能性成分可随PEV一同递送至靶部位，与载带的治疗药物产生协同效应，从而显著提升治疗效果。

类似于脂质体药物递送系统，PEV既可在磷脂双分子层中装载疏水性药物，如类固醇药物（地塞米松、氯噻吨）、化疗药物（紫杉醇、顺铂）和一些小分子抑制剂（TPCA-1、MCC950）等，也可以在囊泡中装载亲水性药物，如抗生素（青霉素、头孢菌素），抗病毒药物（阿昔洛韦、拉米夫定），以及一些天然药物（小檗碱）等。目前可通过多种物理化学方法将药物装载到外泌体中，常见的方法有共孵育法、电穿孔法、超声波法、冻融法等（表2）。外泌体中最广泛应用的载药方法是以药物孵育外泌体源细胞，使得分泌的外泌体携带部分药物的共孵育法。该法方法简便、快速，但载药效率较低，且不适于亲水性药物分子。电穿孔法虽能将亲水性和疏水性的药物载入PEV，但该法易导致外泌体积聚和破坏外泌体膜的完整性。机械挤出法与超声波法的载药效率高。冷冻法简便快捷，但效率较低，且对外泌体的粒径影响较大。可根据需求和实验条件对不同的药物分子进行载药。

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  表格2 PEV的常用载药方法

  Table 2.Common drug loading methods of PEV

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4 应用进展

PEV携带的血小板CD47使其在体内的循环时间比人工纳米颗粒更长。同时，与大多数纳米颗粒类似，PEV有更强的渗透性和滞留作用，可以被动地靶向肿瘤部位。PEV最独特的能力是其主动靶向受损血管的能力。将药物装载入PEV中，并对其进行一定的工程学改造，利用其对特定细胞的亲和性、归巢效应等天然趋向性，可使其对特定的组织、受体细胞具有特异性，可改变其在体内的分布，从提高靶向递送效率，增强药物疗效，降低药物毒副作用。目前，研究人员利用PEV药物递送系统来递送治疗癌症、传染病和自身免疫性疾病在内的多种药物。

4.1 传染病领域的应用

核因子κB激酶抑制剂具有强大的抗炎作用，但其全身不良反应大，阻碍了其在临床上的应用。Yao等[31]利用PEV装载核因子κB激酶抑制剂TPCA-1来治疗由脂多糖引起的急性肺炎。该载体由室温下的血小板经凝血酶体外激活后，通过超速离心从血小板活化后的上清液中分离得到，后通过被动扩散和（或）疏水相互作用，将TPCA-1装入血小板中，然后活化血小板得到装载TPCA-1的载体。该药物的包封率为载药率约为10.6%，载体粒径约为100~150 nm，具有可控和持续的释放特性，48 h可释放85.3%的载药。与游离的原型药物相比，在动物模型中，该药物-载体可显著降低细胞因子风暴综合征。

地塞米松虽可缓解感染新型冠状病毒后的肺部过度炎症，但只有少量药物能到达肺部炎症部位，而剩余其他大多非靶部位药物则可能带来严重的副作用。利用PEV靶向炎症部位的特性，Ma等[32]利用PEV装载地塞米松治疗肺炎。该载体由室温下的血小板活化过程中产生的细胞外囊泡经分离纯化后所得，其直径约为140 nm。通过共孵育法，将地塞米松负载到PEV中。当孵育液的地塞米松浓度为400 μg/mL时，载药量约为6.54%，Zeta电位为-8.82 mV，体外可持续释药50 h，释放度为92.4%。与游离的地塞米松相比，在动物模型中，该药物载体不仅可以有效缓解肺部炎症，而且还可以显著减少地塞米松的用量。

Bateman等[33]设计了一种基于PEV的抗HIV-1药物递送系统。该载体由室温下的血小板浓缩物振摇3 d后、离心分离所得，通过超声波法载入亲水性药物拉米夫定和疏水性药物替诺福韦两种抗病毒药物，两种药物的包封率分别为68%和46%。载体平均粒径为338 nm，Zeta电位为-8.98 mV，体外可持续释药约50 h。与游离的原型药物相比，在体外实验中，该药物载体可成功抑制HIV-1复制且具有更低的细胞毒性。

4.2 自身炎症、免疫性疾病的应用

动脉粥样硬化是一种血管疾病，其特征是平滑肌细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在动脉特定部位聚集。调控血管中失控的炎症反应不失为治疗动脉粥样硬化的一种策略。MCC950是核苷酸结合结构域富含亮氨酸重复序列和含热蛋白结构域受体3炎症小体的小分子抑制剂，但在类风湿关节炎患者中发现该药具有一定的肝毒性。据此，Ma等[34]开发了一种装载MCC950的PEV给药系统来治疗动脉粥样硬化。该载体由血小板活化过程中产生细胞外囊泡分离纯化所得，载体粒径约为100~150 nm。通过疏水相互作用将MCC950载入到血小板中，活化血小板后得到装载有MCC950的PEV，载药率约为7.1%，使用透析袋法测定体外释放情况，药物从PEV中释放可持续48 h，累积释放度达87%。与游离的MCC950相比，在动物实验中，MCC950-PEVs对动脉粥样硬化斑块表现出有效的抗动脉粥样硬化作用。

Ma等[35]开发了一种基于PEV的类风湿关节炎靶向给药系统。该载体由血小板活化过程中产生细胞外囊泡分离纯化后得到。通过疏水相互作用将小檗碱载入到血小板中，活化血小板后得到装载小檗碱的PEV，载药率约为6.76%，载体粒径约为140 nm，Zeta电位为-8.35  mV，体外可持续释放50 h，而48 h内药物累积释放可达91.9%。与游离的小檗碱相比，在动物实验中，该药物载体在治疗类风湿关节炎方面靶向性更强，病变部位药物浓度更高，具有更好的治疗效果。

Li等[30]设计了一种基于PEV的治疗缺血性心脏病药物递送系统。该载体系统由人O型血浆中的血小板颗粒反复冻融后得到PEVs，然后与人类骨髓间充质干细胞来源的EVs混合，400 nm和200 nm聚碳酸酯多孔膜各挤压10次，即得两种外泌体的融合体。所得融合的PEV的平均粒径（139.9±0.6） nm，Zeta电位-25.3±1.6 mV，接近血小板膜囊泡的Zeta电位。与人类骨髓间充质干细胞来源的EVs相比，融合后的PEVs优先在缺心血脏受损的内皮中聚集，并在缺血-再灌注小鼠模型中显示出显著的血管生成修复效力。

4.3 癌症领域的应用

PEV不仅可以用于免疫性疾病的药物递送，也可以用于化疗药物的肿瘤靶向递送。纳米级的PEV可借助高渗透长滞留效应被动靶向于肿瘤部位[36]。同时PEV表面的P-选择素可与部分肿瘤细胞表面P-选择素配体相结合，使PEV可主动靶向肿瘤细胞。载入紫杉醇后的PEV可以成功地在体外抑制包括乳腺癌细胞在内的多种肿瘤细胞，并降低药物对正常细胞的毒性。多柔比星（doxorubich，Dox）是一种临床广泛使用的化疗药物，但Dox脂质体具有一定的消化系统不良反应。为了解决这一问题，研究人员利用装载Dox的PEV来增强药物对肿瘤细胞亲和力。Kailashiya等[37]研究证实，与游离Dox相比，PEV-Dox（Dox浓度为0.12和0.21 μg/mL）对癌细胞的毒性明显高于同等剂量的游离Dox，在血管药物释放量更低的情况下，对人白血病细胞具有更低的半数效应浓度（0.38 µg/mL）低于游离Dox（0.58 µgmL），对人白血病细胞的毒性更高。此外有研究表明，除了装载化疗药物治疗癌症以外，PEV中的miRNA在血浆和其他体液中具有高度稳定性，能够反映肿瘤的状态和进展[38-39]。

5 结语

PEV来源天然、提取工艺简单，具有良好的生物相容性和安全性。作为药物载体，PEV可用于装载水溶性和非水溶性性药物，具有纳米尺寸的PEV在其膜表面的特异蛋白介导下，具有被动和主动靶向炎症部位的能力，是炎症靶向给药的理想载体。

尽管PEV在炎症、肿瘤等疾病的治疗方面表现出了巨大的潜力，但将其开发应用于临床仍面临着不少挑战。目前正在进行的与PEV相关的临床试验有卵巢再生、椎间盘病变、糖尿病足。制约PEV临床发展应用的主要堵点有以下4点。一是血小板来源外泌体具有高度多样性，其功能和特性取决于其来源，糖尿病患者来源的PEV在质量上与健康供体存在显著差异 [40]，而老年个体来源的PEV疗效也较差[41]，其次加工和储存条件也可能影响其性质。二是PEV产量较低，目前主要通过物理或化学方法（如凝血酶激活、氯化钙诱导、机械搅拌、冻融循环等）刺激血小板释放PEV，这些方法产量较低，难以满足临床需求[42]。三是目前PEV的分离方法均有一定缺陷，如超速离心是最常用的技术，但其耗时又有污染风险[43]。过滤可以提高纯度，但产量较低；尺寸排阻色谱法可能会导致PEV表面冠层的损耗，影响其稳定性和功能[44]。免疫捕获可以分离具有特定功能标记的PEV，但扩大规模很困难。第四点是研究通常根据PEV大小和分布、形状和表面标记（CD9、CD63、CD81、膜联蛋白）评估PEV，目前对外泌体特异性标志物仍缺乏共识，严重限制了不同研究结果的可比性和临床应用的可靠性。将来随着对PEV表面和结构的深入了解，利用生物工程、化学修饰等各种手段对PEV的内外成份和结构进行改造，应用先进的细胞培养方法和药物加工方式进行大规模生产，有望为药物递送系统的研究开辟一条崭新的道路。

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