目的  优化筋骨止痛凝胶贴基质处方工艺并进行验证。

方法  以甘油、 聚丙烯酸钠NP-700、枸橼酸、甘氨酸铝用量为影响因素，综合感官评分、初黏力的总分为评价指标，采用Box-Behnken响应面法优化凝胶贴基质处方。

结果  最佳基质处方为甘油用量17.30 g，聚丙烯酸钠NP-700用量2.40 g，甘氨酸铝用量0.1 g，枸橼酸用量0.1 g，总分为87.502分。

结论  该凝胶贴基质处方稳定可靠，所制得的筋骨止痛凝胶贴质量良好。

膝关节骨关节炎是一种以关节软骨退变为特征的退行性疾病，其病理为关节软骨退变和软骨下骨进行性破坏，主要症状为疼痛、压痛、关节僵硬、局部肿胀、关节活动受限以及伴随的关节或四肢畸形等[1]。骨关节炎患者以40岁以上人群为主，随着人口老龄化的加剧，该病在我国呈逐年增高的趋势[2-3]。

有文献报道，以清宫廷秘方“骨伤滕药”为基础，通过添加醋延胡索、川芎、威灵仙、伸筋草、东北透骨草、路路通、海桐皮、防风、花椒、薄荷脑、冰片、牛膝12种中药制成的伤筋止痛外用凝胶，对骨关节炎有较好的治疗效果[4-5]。但外用凝胶制剂使用时剂量不易准确控制，涂抹在体表后因表面无覆盖物而易受外界环境影响，这些不足制约着外用凝胶剂的临床使用。为此，本研究拟将凝胶制剂改为凝胶贴剂，以提高该药使用时的剂量准确性和使用方便性。本文采用方中的主要成分延胡索乙素为主要考察指标，以聚丙烯酸钠NP-700为凝胶基质材料，通过Box-Behnken响应面法对基质处方进行优化，制备出具有良好透皮吸收性能的新型透皮制剂，可望为该品种的新剂型开发提供参考。

1 材料

1.1 主要仪器

LC20型高效液相色谱仪（日本岛津仪器有限公司）；HX1002Z型电子天平（慈溪市天东衡器厂）；AX324ZH型电子分析天平[奥豪斯仪器（常州）有限公司]；KQ-500DE型数控超声波清洗器（昆山市超声仪器有限公司）；WGL-125B型干燥箱（天津泰斯特仪器有限公司）；85-2型恒温磁力搅拌器（上海司乐仪器有限公司）；SY-2-4型电热式恒温水浴锅（天津欧诺仪器仪表有限公司）。

1.2 主要药品与试剂

醋延胡索（批号：B24082301-06）、川穹（批号：B²5012201-01）、威灵仙（批号：B24110101-01）、伸筋草（批号：B25010703-01）、东北透骨草（批号：B24070301-01）、路路通（批号：B25021301-03）、牛膝（批号：B25011301-01）、防风（批号：B25010701-01）均购自河北楚风中药饮片有限公司；花椒（安国市仁德兴药材有限公司，批号：2209001）；海桐皮（安徽桐花堂中药饮片科技有限公司和安徽康和中药科技有限公司，批号：20240501）；以上药材均为中药饮片，经中部战区总医院蒋超中药师鉴定为正品，延胡索为罂粟科植物延胡索的干燥块茎，川芎为伞形科植物川芎的干燥根茎，花椒为芸香科植物花椒的干燥成熟果皮，防风为伞形科植物防风的干燥根，牛膝为苋科植物牛膝的干燥根，威灵仙为毛茛科植物威灵仙的干燥根和根茎，路路通为金缕梅科植物枫香树的干燥成熟果序，伸筋草为石松科植物石松的干燥全草，东北透骨草为豆科野豌豆属植物山野豌豆的干燥地上全草，海桐皮为豆科乔木刺桐的树皮；延胡索乙素对照品（大连美仑生物技术有限公司，批 号：M0105AS，纯度≥98%）；无水乙醇（批号：20191114）和甘油（批号：20230330）购自国药集团化学试剂有限公司；聚丙烯酸钠NP-700（广东市升彤贸易有限公司，批号：9Z1470A）；甘氨酸铝（江西阿尔法高科药业有限公司，批号：20230901）；枸橼酸（台山市新宁制药有限公司，批号：20160506）；无纱布膏药贴布；其余试剂均为分析纯，水为超纯水。

2 方法与结果

2.1 延胡索乙素的含量测定

2.1.1 色谱条件

色谱柱：Agilent lnnoval C₁₈柱（250 mm× 4.6  mm，5 μm），流动相A：磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠1.0 g，磷酸二氢钠 4.0 g，加水使溶解成1  000  mL），流动相B：乙腈，梯度洗脱（0~10  min，30% B；10~30  min，30%~35%  B；30~35 min，35%~40% B；35~40  min，40%~90%  B）；检测波长：280  nm；柱温：30℃；流速：1.0 mL/min，进样量：20 µL[6]。

2.1.2 溶液的制备

①对照品溶液：精密称取减压干燥24 h的延胡索乙素对照品10.00 mg于20 mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，制成每1 mL含延胡索乙素500.00 μg的对照品溶液。

②供试品溶液：取制得的凝胶2.0 g，精密称定，置于烧杯中，加少量甲醇溶解，然后转移至5 mL量瓶中，稀释至刻度，超声（功率：500 W，频率：40 kHz）溶解20 min，过0.45 μm微孔滤膜即得。

③阴性样品溶液：取制得不含提取物浸膏的空白凝胶2 g，精密称定，置于烧杯中，加少量甲醇溶解，然后转移至5 mL量瓶中，稀释至刻度，超声（功率：500 W，频率：40 kHz）溶解20 min，过0.45  μm微孔滤膜即得。

2.1.3 方法学考察

①系统适用性试验：分别吸取上述3种溶液按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。图1结果显示，在对照品溶液和供试品溶液中均可见延胡索乙素峰，主药峰与周围峰分离良好，阴性样品在延胡索乙素处无干扰。

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  图1 HPLC色谱图

  Figure 1.HPLC chromatogram

  注：A. 对照品溶液；B. 供试品溶液；C. 阴性样品溶液；1. 延胡索乙素。

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②线性关系考察：分别精密量取上述对照品溶液分次稀释成0.50、2.50、5.00、7.50、10.00  μg/mL的系列标准溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。以延胡索乙素浓度为横坐标（X，μg/mL）、峰面积为纵坐标（Y）绘制标准曲线，计算得延胡索乙素的线性回归方程为：Y=10 667.9X-22 651.0，r=0.999 8，结果表明延胡索乙素在0.50~10.00 μg/mL浓度范围内线性关系良好。

③精密度试验：精密吸取对照品溶液（浓度：5.00 μg/mL）20 μL，按“2.1.1”项下色谱条件连续进样6次，计算得延胡索乙素峰面积的RSD为1.78%（n=6），结果表明仪器精密度良好。

④重复性试验：精密称取6份所制备的同一批凝胶贴剂样品2.0 g，按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。计算得延胡索乙素的平均含量为0.036 mg/g，RSD为2.0%（n=6），表明该方法的重复性良好。

⑤稳定性试验：精密吸取供试品溶液适量，于0、1、2、4、8 h按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。计算得延胡索乙素峰面积的RSD为1.25%（n=5），结果表明供试品溶液在8 h内稳定性良好。

⑥加样回收率试验：精密称取6份已知含量的样品2.0 g，分别加入对照品溶液各1.0 mL（浓度：50.00 µg/mL），按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。计算得延胡索乙素的平均回收率为97.32%，RSD为2.0%（n=6），结果表明该方法的准确度良好。

2.2 浸膏的提取

取醋延胡索、川芎、威灵仙、伸筋草、东北透骨草、路路通、海桐皮、防风、花椒和牛膝10味中药饮片，粉碎（18目筛通过率≥95%）；按照5倍处方量准确称量药材粉末，置于圆底烧瓶中，加入药材8倍量（v/w）65%乙醇溶液，在水浴温度75℃条件下加热回流提取2 h；提取过程中适时搅拌，确保药材与溶剂的充分接触；提取结束后，使用双层滤纸趁热过滤，收集滤液，并将滤液转移至水浴锅中，设置水浴温度为60℃，加热12 h，每30 min搅拌1次，收集所得的浸膏，即得浸膏提取物。

2.3 基质处方优化

2.3.1 凝胶贴制备

参照文献[7-8]描述的制备工艺进行凝胶剂的制备。取2.5 g聚丙烯酸钠NP-700、17.5 g甘油，置于同一烧杯中，室温溶胀2 h，作为A相；取提取物浸膏3 g，加入A相中混匀溶解，作为B相；取0.1 g枸橼酸加水溶解，再加入0.1 g甘氨酸铝，混合均匀，作为C相；将C相倒入B相中，在磁力搅拌器上300 r/min搅拌3 min，随后迅速均匀涂于无纺布上，厚度约1.5 mm，室温固化24 h，盖上背衬层，即得。

2.3.2 评价指标

以综合感官得分（均匀性和残留性）及初黏力的总分为评价指标，其中由于均匀性以及残留性评价缺乏客观性，易受多种因素影响，故将其权重定为各20%，初黏力较为客观，将其权重定为60%。均匀性：优（15~20分）：基质样品透明度好，能达到完全无颗粒且气泡极少；中（10~14分）：基质样品透明度稍低，但颗粒和气泡的数量较多；差（0~9分）：而基质样品透明度差、质地厚重、表面粗糙的凝胶，含有较多的颗粒及气泡[9]。

残留性：使用干燥的双手接触凝胶，以评估其是否容易脱落或黏附。优（15~20分）：当凝胶被触摸时，未留下任何残留物，且触感不会让人感到黏腻或不适；中（10~14分）：在触摸凝胶后，手上仍然残留有少量凝胶物质；差（0~9分）：干手抬起凝胶，发现有些黏连现象[10]。

黏附力：采用《中国药典（2020年版）》四部通则0952项黏附力测定法（第一法，即滚球斜坡停止法）[11]测定初黏力。将凝胶贴在温度18~25℃、相对湿度40%~70%下静置2 h后固定于倾斜板上，上端位于倾斜板水平线的下线位置，黏性面向上，沿斜面方向的贴剂长度不超过5 cm，需完整贴合；钢球放在水平线的上线位置，沿斜面自由滚下，重复3次，要求钢球全部黏附，记录可黏住的最大钢球号。优（40~60分）：13~15号球；中（20~39分）：9~12号球；差（0~19分）：7~9号球；7号球以下，0分。

2.3.3 Box-Behnken响应面优化

预试验中发现，甘油的用量控制在15~20  g、聚丙烯酸钠NP-700用量在1~4 g、甘羟铝为0~0.2  g、枸橼酸为0~0.2 g时，凝胶基质展现出较好的涂布性和黏性。本试验以甘油、聚丙烯酸钠NP-700、甘羟铝及枸橼酸用量为主要影响因素，通过采用Box-Bensken试验设计，寻求性能优良的基质处方。试验因素水平见表1，结果见表2和表3。

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  表格1 Box-Behnken响应面法因素水平

  Table 1.Factor levels of Box-Behnken response surface methodology

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  表格2 Box-Behnken响应面法设计与结果

  Table 2.Design and results of Box-Behnken response surface methodology

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  表格3 Box-Behnken响应面法的方差分析结果

  Table 3.Variance analysis results of Box-Behnken response surface methodology

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采用Design-Expert 8.06软件对表2数据进行分析，发现响应值与自变量间关系符合二次多项关系，得回归方程为Y=87.4-1.33A-1.67B-0.33C-0.17D-0.5AB-0.5BC-0.5BD+0.5CD-6.37A²-7.62B²-9.62C²-9.37D²（R²=0.934 2）。

表3为Box-Behnken响应面法的方差分析结果。模型的F值为29.41，P＜0.01，表明模型具有高度显著性；失拟项的F值为1.43，P=0.388 8，表明未知因素对试验结果影响较小，拟合度良好；一次项A-甘油用量和B-聚丙烯酸钠NP-700用量均对试验有显著影响（P＜0.05），C-甘羟酸铝用量和D-枸橼酸用量均对试验无显著影响（P ＞0.05），影响程度依次为B＞A＞C＞D；各交互项对试验均无显著影响（P＞0.05）；二次项A²、B²、C²、D²均对试验有显著影响（P＜0.05）。根据回归模型绘制相应的响应曲面图和等高图，见图2~图7。

由图2B可知，当固定甘油用量，以聚丙烯酸钠NP-700用量为自变量、综合评分为应变量时，综合评分呈先上升后下降的变化。当固定聚丙烯酸钠NP-700用量时，综合评分仍呈先上升后下降的变化趋势，从两者的等高线图上可以看出（图 2A），等高线呈近似圆形，说明两因素对综合评分影响大小相当。从综合评分的拟合方程中这两因素前的系数大小也可以看出来，两者较为接近，类似的结果也可在图5~图7中观察到。从图3和图4发现，甘油对综合评分的影响要大于甘羟酸铝和枸橼酸。这两个因素的交互试验中显然甘油用量对综合评分的影响大于甘羟酸铝C。由表3方差分析结果可知，交叉项AB、AC、AD、BC、BD和CD的P值均＞0.05，对综合评分影响均不显著，故交互作用对综合评分的影响无统计学意义。

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  图2 甘油用量与聚丙烯酸钠用量的交互作用（A）及与综合评分的关系（B）

  Figure 2.The interaction between the amount of glycerol and sodium polyacrylate (A) and its relationship with the comprehensive score (B)

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  图3 甘油用量与甘羟铝用量的交互作用（A）及与综合评分的关系（B）

  Figure 3.The interaction between glycerol dosage and aluminum glycolate dosage (A) and its relationship with the comprehensive score (B)

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  图4 甘油用量与枸橼酸用量的交互作用（A）及与综合评分的关系（B）

  Figure 4.The interaction between glycerol dosage and citric acid dosage (A) and its relationship with the comprehensive score (B)

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  图5 聚丙烯酸钠用量与甘羟酸铝的交互作用（A）及与综合评分的关系（B）

  Figure 5.The interaction between sodium polyacrylate dosage and aluminum glyoxylate (A) and its relationship with the comprehensive score (B)

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  图6 聚丙烯酸钠用量与枸橼酸用量的交互作用（A）及与综合评分的关系（B）

  Figure 6.The interaction between the dosage of sodium polyacrylate and citric acid (A) and its relationship with the comprehensive score (B)

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  图7 甘羟酸铝用量和枸橼酸用量的交互作用（A）及与综合评分的关系（B）

  Figure 7.The interaction between aluminum glycyrrhizate dosage and citrate dosage (A) and its relationship with the comprehensive score (B)

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通过回归模型方程最大值的预测，得出基质的最佳处方为甘油17.25 g，聚丙烯酸钠NP-700 2.34 g，甘羟铝0.099 g，枸橼酸0.099 g。考虑到实际操作方便，最后确定最优基质处方为甘油17.30 g，聚丙烯酸钠NP-700 2.40 g，甘羟酸铝0.10  g，枸橼酸用量0.10 g。

采用最佳处方平行制备基质3批，计算综合评分，结果发现3次实测综合评分值为93分，95%置信区间内预测综合评分值为89.84~96.27分，处于预测值的区间范围内，说明综合评分值与理论预测值吻合程度良好。

2.4 质量评价

2.4.1 含量测定

取最优基质处方制得的筋骨止痛凝胶样品3批，按“2.1.2”项下方法制备供试品溶液，并按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图。计算得3批样品中延胡索乙素的含量分别为0.036、0.034、0.037 mg/g（n=3）。

2.4.2 含膏量测定

取筋骨止痛凝胶贴供试品1片，除去盖衬，精密称定，置烧杯中，加适量水，加热煮沸至背衬与膏体分离后，将背衬取出，晾干，在105℃干燥30  min，移至干燥器中，冷却30 min，精密称定，减失重量即为膏重，为（20.439±0.615）g（n=6）。

2.4.3 重量差异

取3批筋骨止痛凝胶贴剂样品，每批20贴，精密称定重量，平均重量分别为22.357、22.445、21.778 g，RSD分别为3.15%、2.785、2.62%（n=20）。

3 讨论

筋骨止痛凝胶具有活血祛瘀、舒筋通络功效，主治风湿痹阻引起的膝骨性关节炎等症。筋骨止痛凝胶中的生物碱类成分是其治疗膝关节骨止痛效果的基础物质[12-13]，其中延胡索乙素的镇痛效果最为显著，对于持续性和慢性钝痛有良好的镇痛效果[14]，因此选择延胡索乙素作为筋骨止痛凝胶贴剂质量的指标成分。

凝胶贴剂在制备过程中，经常会遇到黏附性不足，贴敷时容易滑落的问题[15]。在本研究中，选用了甘油、聚丙烯酸钠NP-700、甘氨酸铝、枸橼酸等作为基质材料来制作筋骨止痛凝胶贴，期望获得最佳的黏附性能。在试验中发现，原评价指标拟采用的涂布性评分，因其主观性过强且受其他因素（搅拌时间、搅拌速度等）影响较大而摒弃；另一评价指标皮肤追随性也因区分度不够而舍弃：将凝胶贴剂贴在手背上，用力甩手10次均不脱落。尽管感官指标在中药凝胶膏剂的评估中具有一定的指导作用，但这些指标往往缺乏客观性，易受多种因素影响，通常需与其他客观指标一同进行综合评价[8]。因此，本试验将感官指标权重定为40%，客观评价指标初黏力指标权重定为60%。以甘油用量、聚丙烯酸钠NP-700用量、甘羟酸铝用量、枸橼酸用量为主要因素，采用Box-Behnken法设计试验，优化基质处方工艺，最后确定最优基质处方。

研究发现处方原料的配比及加入顺序均会影响制剂成形性，搅拌时间、搅拌速度、温度对凝胶的性状也有较大的影响。当搅拌速度、温度不变，搅拌时间越长，最后做得的贴剂黏性越大，初黏力也会越大，但同时也越容易残留，所以对搅拌参数的控制是凝胶贴剂的重点[16-17]。

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