目的  探讨阿替普酶治疗急性脑梗死患者致出血不良反应的相关影响因素，并构建风险预测模型。

方法  回顾性分析丽水市中心医院2024年1月至10月收治的使用阿替普酶治疗的急性脑梗死患者的临床资料，并将患者分为出血组和未出血组，多因素Logistic回归分析确定阿替普酶致出血不良反应发生的独立危险因素，并构建预测模型，受试者特征曲线（ROC）与曲线下面积（AUC）校准曲线、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、决策曲线评估模型效能。

结果  共纳入99例患者，其中出血组23例，未出血组76例，出血发生率为23.23%。多因素Logistic回归分析显示，年龄≥65岁[OR=4.894，95%CI（1.067，22.442）]、合并高血压病[OR=1.489，95%CI（1.489，4.046）]、接受溶栓时间窗较长[OR=1.195，95%CI（1.064，1.341）]、血小板减少[OR=2.284，95%CI（1.571，3.321）]为影响阿替普酶致出血不良反应发生的独立危险因素（P＜0.05）。建立预测模型，训练集和验证集模型的AUC分别为0.93、0.89；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验认为拟合的概率值和实际的概率值基本一致；决策曲线显示训练集阈值概率在0.02~1.0、验证集阈值概率在0.1~1.0时，模型均能产生更好的临床效益。

结论  阿替普酶用于急性脑梗死患者溶栓后具有一定风险发生出血，年龄≥65岁、合并高血压病、接受溶栓时间窗较长、血小板减少患者更易发生出血，临床需综合考虑谨慎用药。

脑血管疾病是危及生命的疾病中的首要死亡原因，也是导致残疾的主要因素。中国大约70%的脑卒中患者是急性脑梗死患者，急性脑梗死发病后需要及时有效的治疗，溶栓是治疗急性脑梗死的主要方法，及时消除血栓、恢复颅脑血供可有效减少颅内神经等组织缺氧缺血损伤，对于患者预后具有重要意义[1-2]。阿替普酶是一种组织型纤溶酶原激活剂，可催化纤溶酶原裂解成纤溶酶，促进纤维蛋白分解，达到溶栓效果，常用于急性脑梗死急救中。脑梗死患者入院经影像学检查排除颅内出血后，予以阿替普酶推注，可使血凝块快速暴露于高浓度溶栓酶下，促进血栓溶解，实现快速血管再通[3-4]。但阿替普酶表现出一定的纤维蛋白特异性，会诱导全身性纤维蛋白激活，尤其是在较高浓度下，从而增加出血风险，不利于患者预后，严重甚至引发患者死亡[5]。基于此，本研究旨在探讨阿替普酶治疗急性脑梗死患者致出血不良反应的影响因素，并构建风险预测模型，以期为临床用药安全提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析丽水市中心医院2024年1月至10月收治的使用阿替普酶治疗的急性脑梗死患者的临床资料。纳入标准：①确诊为急性脑梗死 [6]，并经颅脑CT检查排除颅内出血；②年龄＞18岁；③发病至治疗时间＜6 h；④临床资料完整。排除标准：①存在急性出血倾向；②合并外伤；③ 存在自身免疫性疾病、器官移植等病史；④长期服用抗凝药物；⑤患者1个月内实施外科手术；⑥ 近1个月内有头颅创伤、症状性缺血性卒中史；⑦合并恶性肿瘤。本研究经丽水市中心医院伦理委员会审查通过（伦理审批号：2024-LCH-91）。使用EPV（events per variable）方法计算样本量，经调查阿替普酶致出血与患者年龄、血压、血糖、溶栓时间窗、卒中严重程度6个因素可能存在相关性，设定EPV=10，所需样本量为60以上，考虑部分患者可能资料不全，需扩大样本量。

1.2 治疗方法

使用阿替普酶（德国勃林格殷格翰公司，规 格：50 mg/支，批号：305807）治疗急性脑梗死，以0.9  mg/kg静脉输注，最大剂量为90 mg，其中10%在开始用药1 min内静脉推注，其余药量持续微泵输注1 h。

1.3 资料收集

根据患者出血发生情况，出血判定依据为出血学术研究联盟对出血事件给予的定义[7]，并将其分为出血组和未出血组，并收集患者年龄、性别、饮酒、吸烟、缺血性卒中史、合并高血压病、合并高脂血症、合并糖尿病、心衰史、基线美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分[8]、接受溶栓时间窗、血小板减少情况等资料。

1.4 统计学方法

应用SPSS 24.0软件进行统计分析，计量资料符合正态分布以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以n（%）表示，采用卡方检验。采用多因素Logistic回归模型分析影响阿替普酶致出血不良反应发生的独立危险因素；通过R软件的“ms”包构建列线图模型，绘制校准曲线、Hosmer-Lemeshow拟合优度检验、受试者工作特征曲线（receiver operating characteristie curve，ROC）及其曲线下面积（area under the curve，AUC）、决策曲线对模型进行内外验证。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

共纳入99例患者，出血组23例，未出血组76例。两组患者在性别、饮酒、缺血性卒中史、高脂血症、心衰史、NIHSS评分比较差异无统计学意义（P＞0.05）。而在患者年龄、吸烟例数、合并高血压病例数、合并糖尿病例数、接受溶栓时间窗、血小板减少例数方面差异具有统计学意义（P ＜0.05）。具体见表1。

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  表格1 两组患者一般资料比较 [n（%）]

  Table 1.Comparison of general data between the two groups [n (%)]

  注：*计量资料符合正态分布以 x ± s表示。

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2.2 变量赋值

以否发生出血为因变量，将两组间比较差异有统计学意义的变量为自变量，赋值见表2。

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  表格2 变量赋值

  Table 2.Variable assignment

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2.3 多因素Logistic回归分析

多因素Logistic回归分析显示，年龄≥65岁[OR=4.894，95%CI（1.067，22.442）]、合并高血压病[OR=1.489，95%CI（1.489，4.046）]、接受溶栓时间窗较长[OR=1.195，95%CI（1.064，1.341）]、血小板减少[OR=2.284，95%CI（1.571，3.321）]为阿替普酶致出血不良反应发生的独立危险因素（P＜0.05），具体见表3。

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  表格3 多因素Logistic回归模型分析

  Table 3.Multivariate Logistic regression model analysis

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2.4 列线图模型构建

以是否发生出血为因变量，以多因素Logistic回归分析中存在统计学意义的因素（年龄≥65岁、合并高血压病、接受溶栓时间窗较长、血小板减少）作为自变量，建立4因子预测模型Ln（P/1-P） =1.588×年龄+0.898×高血压病+0.178×接受溶栓时间窗+0.826×血小板减少-29.665。根据表3结果制作列线图（图1）。各因素赋分：年龄最高8分，高血压病最高11分，血小板减少最高2分，接受溶栓窗时间最高100分，计算总分并获取对应概率（0.1~0.99），分数越高阿替普酶用药后出血发生风险越大。

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  图1 阿替普酶用药后发生出血的列线图模型

  Figure 1.Nomogram model for bleeding with alteplase

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2.5 预测模型验证

ROC曲线显示，训练集和验证集中模型的AUC分别为0.93 [95%CI（0.86，1.00）]、0.89 [95%CI（0.77，1.00）]，提示该模型预测效能良好（图2）。对模型进行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，卡方值分别为4.921、5.174，P=0.766、0.739＞0.05，认为拟合的概率值和实际的概率值基本一致（图3和图4）。决策曲线显示患者净获益均比另外两条极端曲线高，且训练集阈值概率在0.02~1.0、验证集阈值概率在0.1~1.0时，模型均能产生更好的临床效益（图5和图6）。

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  图2 ROC曲线

  Figure 2.ROC curve

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  图3 训练集校正曲线

  Figure 3.Calibration curves of the training set

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  图4 验证集校正曲线

  Figure 4.Calibration curves of the validation set

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  图5 训练集决策曲线

  Figure 5.Decision curves of the training set

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  图6 验证集决策曲线

  Figure 6.Decision curves of the validation set

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3 讨论

阿替普酶是一种常用的溶栓药物，主要用于治疗急性心肌梗死、急性缺血性卒中和肺栓塞等血栓性疾病。然而，在溶解血栓的同时，阿替普酶也可能导致出血，这是其使用过程中需要重点关注的风险之一[9-10]。阿替普酶通过激活纤溶酶原转化为纤溶酶，从而降解纤维蛋白，达到溶解血栓的作用，然而，这一机制不仅作用于病理性血栓，也影响正常的止血过程，导致出血风险增加[11-12]。出血可能表现为轻微的皮肤瘀斑、牙龈出血，也可能发展为严重的消化道出血、颅内出血等，甚至危及生命[13]。本次研究中，出血不良反应发生率为23.23%，说明阿替普酶溶栓后具有发生出血的风险。

本次研究结果显示，年龄≥65岁、合并高血压病、接受溶栓时间窗较长、血小板减少患者阿替普酶致出血不良反应发生风险更高。与傅亮等 [14]研究结果一致，高龄是急性梗死患者住院期间发生出血的危险因素。高血压病患者长期血液水平较高会对血管内皮产生损伤，静脉溶栓后血管再通破坏了血管内皮细胞的连续性，且阿替普酶溶栓过程中产生活性物质，加重血管内皮细胞损伤，进而增加出血风险[15]。随着时间的延长，梗死区域的血管壁缺血性损伤可能更为严重，血管内皮细胞坏死，血管通透性增高，容易导致红细胞渗出和血管破裂，缺血再灌注损伤的风险也增加。若闭塞血管开通较迟，可能导致脑梗塞区域的脑组织出现再灌注损伤，进而引发出血。此外，溶栓时间窗过长可能意味着患者自身凝血功能已较差，此时使用阿替普酶更易引发出血，因此临床使用阿替普酶溶栓通常时间窗为3~4.5  h[16]。血小板减少患者可导致凝血因子水平、活性下降，导致机体自身止血能力下降，且纤溶系统过度激活状态下，阿替普酶用药后可增强纤溶作用，进一步破坏凝血与纤溶平衡，且血小板减少可影响血管损伤修复，导致出血难以控制，因此血小板减少加剧阿替普酶治疗时的出血风险[17]。

此外，本次研究发现基于年龄、高血压病、接受溶栓时间窗以及血小板情况构建的阿替普酶治疗后出血的预测模型具有良好的预测效能，可帮助临床对患者进行风险分层管理。本研究不仅识别了阿替普酶致出血不良反应的独立危险因素，还通过多因素Logistic回归模型量化各因素的影响权重，为临床风险分层管理提供依据。此外，建立了Nomogram图模型，直观展示各因素对出血风险的贡献，并通过ROC曲线、校准曲线、决策曲线全面验证模型的预测效能、校准度和临床实用性，确保模型稳定性和可靠性，可辅助临床管理决策制定。

本研究也仍存在一定的局限性。第一，本研究未对用药剂量、合并用药、患者肝肾功能等指标进行分析，可能遗漏部分重要影响因素；第二，本研究为单中心回顾性分析，纳入样本量较少，未来需进一步扩大样本量，采取多中心前瞻性研究，纳入更多因素，全面分析影响阿替普酶溶栓后出血发生的危险因素。

综上所述，本院急性脑梗死患者使用阿替普酶溶栓治疗的出血发生率约23%，年龄≥65岁、合并高血压病、接受溶栓时间窗较长、血小板减少患者更易发生出血，以此构建的列线图模型预测用阿替普酶溶栓治疗后出血具有良好效能，可为此类患者的早期诊断和干预提供参考。

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