目的  采用HPLC法测定工艺改进后的国产盐酸曲美他嗪片和原研制剂的溶出曲线和有关物质，评价工艺改进后的国产制剂一致性。

方法  溶出度测定采用Phenomenex Gemini（150 mm×4.6 mm，5 μm）色谱柱，流动相为[0.287%无水庚烷磺酸钠-甲醇（643 ∶ 357）]-甲醇（70 ∶ 30），检测波长为231 nm，流速为1.0 mL/min，柱温为40℃，进样量为20 μL；以pH 1.2、pH 4.0、pH 6.8缓冲盐溶液和水为溶出介质，采用桨法，转速为50 r/min，溶出体积为900 mL，考察工艺改进后的国产盐酸曲美他嗪片和原研制剂在上述4种溶出介质中的溶出曲线。有关物质测定采用梯度洗脱，检测波长为240 nm，其余色谱条件同溶出度测定。

结果  在建立的溶出度测定方法中，盐酸曲美他嗪在4.58~45.80  μg/ mL浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系（r=0.999 9），平均回收率为99.7%（RSD=0.71%，n=9）。建立的有关物质检测方法能较好地分离盐酸曲美他嗪与9种已知杂质，各杂质和曲美他嗪分别在一定浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系（r＞0.999 0），校正因子分别为0.99~1.07，平均回收率为98.0%~100.9%（RSD=0.33%~0.96%，n=9）。工艺改进后的国产盐酸曲美他嗪片与原研制剂的溶出曲线保持一致，但检出的杂质个数、杂质含量与原研制剂存在明显差异。

结论  工艺改进后的某国产企业生产的盐酸曲美他嗪片与原研制剂可能达到生物等效，但质量不等效，需进一步改进工艺，实现溶出曲线与有关物质均能与原研制剂一致的目标。

盐酸曲美他嗪，化学名为1-（2,3,4三甲氧基苄基）哌嗪二盐酸盐[1]，是由法国施维雅研发、日本京都药品工业公司开发的一种冠状动脉血管扩张剂[2]。生物药剂学分类系统（biopharmaceutics classification system，BSC）显示盐酸曲美他嗪在水、0.1 mol/L盐酸、不同pH的缓冲溶液中均极易溶解[3-4]，属于高溶解性药物，但其渗透性仍不明确，分类为BSC Ⅰ类或BSC Ⅲ类[5]。盐酸曲美他嗪在国内上市的剂型包括片剂、胶囊剂和缓释片3种，其中片剂的生产企业和批准文号最多，国外原研剂型也为片剂，故对本品的一致性评价应重点关注盐酸曲美他嗪片剂与原研制剂是否一致。衡量仿制药与原研药的质量是否一致，关键在于“杂质（有关物质）”和“体外释放（释放）度曲线”[6],其中体外释放主要通过体外模拟口服固体制剂在胃肠道的溶出以评价其内在质量，而多种溶出介质中测定的溶出曲线可有效反映药物在体内的释放过程[7-8]。

盐酸曲美他嗪原料和片剂均收载于《中国药典（2020年版）》二部[3]，其中溶出度测定采用紫外-可见分光光度法，且有关物质检查仅对单个未知杂质和总杂质量进行控制，而《英国药典（2024年版）》[9]和《欧洲药典（11.0版）》[10]的盐酸曲美他嗪标准中已经收载了9种已知杂质，并对其中8种杂质进行限度控制。本研究基于2016年国家药品抽检与重大新药创制科技重大专项“药物一致性评价关键技术与标准研究”课题（编号：2017ZX09101001），建立HPLC法测定溶出曲线，同时还建立有关物质的测定方法，可分离盐酸曲美他嗪及其8种已知杂质（结构式见图1），并测定了国内企业X提供的工艺改进前盐酸曲美他嗪片1批、申报仿制药一致性评价工艺改进后的盐酸曲美他嗪片3批以及法国施维雅公司生产的盐酸曲美他嗪原研片剂1批；采用日本橙皮书[4]收载的4种溶出介质条件，通过比较上述国产制剂和原研制剂的溶出曲线和有关物质差异评价工艺改进前后的国产盐酸曲美他嗪片与原研制剂的差异。本文工作可为仿制药一致性评价中的制剂工艺改进、体内外相关的溶出度试验及有关物质研究提供参考。

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  图1 盐酸曲美他嗪与各杂质结构式

  Figure 1.The structural formulas of trimetazidine hydrochloride and various impurities

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1 材料

1.1 主要仪器

1260高效液相色谱仪，包括G1329B柱温箱和G1316A DAD检测器（美国安捷伦公司）；Ultimate 3000高效液相色谱仪，包括Variable Wavelength Detector检测器和RS Column Compartment柱温箱（美国戴安公司）；AT-7溶出度仪（瑞士Sotax公司）；Milli-Q纯化水仪（美国密理博公司）；XP204分析天平（瑞士梅特勒-托利多公司，精确度：十万分之一）。

1.2 主要药品与试剂

盐酸曲美他嗪片原研制剂（法国施维雅，批 号：988603，规格：20 mg）；盐酸曲美他嗪片4批（企业X，工艺改进前1批，批号：2380；工艺改进后3批，批号：1612、1613、1614；规格均为20 mg）；对照品：杂质A（批号：1360- 080A2）、杂质B（批号：1353-081A4）、杂质E（批号：1365-071A3）、杂质F（批号：1358-074A4）、杂质H（批号：2078-074A4）、杂质I（批号：1375-038A3）均购自企业X，纯度均为100.0%；对照品：杂质C（批号：100892-200901，纯度93.8%）、杂质D（批号：100890-200901，纯度98.1%）、2,3,4-三甲氧基苯甲酸（批 号：100891-200901，纯度99.6%）、盐酸曲美他嗪（批号：100889-201302，纯度99.9%）均购自中国食品药品检定研究院；甲醇为色谱纯，其余试剂均为分析纯，水为去离子纯化水。

2 方法与结果

2.1 溶出度的测定

2.1.1 色谱条件

采用HPLC法，色谱柱为Phenomenex Gemini（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为[0.287%无水庚烷磺酸钠-甲醇（643 ∶ 357）]-甲醇（70  ∶  30），检测波长为231 nm，流速为1.0  mL/ min，柱温为40℃，进样量为20 μL。各介质溶出液在该色谱条件下分离度良好。

2.1.2 溶出度测定方法

参考日本橙皮书方法[4]采用4种溶出介质：水；pH 1.2缓冲液：取氯化钠2.0 g，加水适量使溶解，加盐酸7 mL，再加水稀释至1 000 mL；pH 4.0缓冲液：0.05 mol/L醋酸-0.05 mol/L醋酸钠（16.4   ∶  3.6）；pH 6.8缓冲液：取磷酸二氢钾3.4  g和无水磷酸氢二钠3.55 g，加水适量使溶解后，定容至l 000 mL，再稀释1倍。

溶出曲线绘制：采用《中国药典（2020年版）》四部0931第二法[11]，转速为50 r/min，溶出体积900 mL，温度为37℃，在5、10、15、20、30、45、60、90 min时分别取样5 mL，同时补液5  mL。按“2.1.1”项下色谱条件测定国产制剂与原研制剂在上述4种溶出介质中的溶出量，并绘制溶出曲线。

2.1.3 线性考察

取盐酸曲美他嗪原料0.045 8 g，置200 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，作为线性储备液；分别精密量取线性储备液1、3、5、7、10  mL置50 mL量瓶中，用pH 1.2的缓冲液配制成线性待测溶液，按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，以盐酸曲美他嗪的质量浓度为横坐标（X，μg/mL）、峰面积为纵坐标（Y）绘制标准曲线，计算得盐酸曲美他嗪的回归方程为Y=0.502 4X-0.129 5（r=0.999 9），结果表明盐酸曲美他嗪在4.58~45.80 μg/ mL浓度范围内线性关系良好。

2.1.4 精密度试验

精密称取盐酸曲美他嗪对照品0.021 2、0.020  3、0.021 5、0.022 0 g置于4个100 mL量瓶中，分别用上述4种溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀；再取上述溶液各2 mL置20 mL量瓶中，用相应溶出介质稀释至刻度，摇匀，即得不同溶出介质的对照品溶液。取各对照品溶液按“2.1.1”项下色谱条件连续进样6次，记录色谱图，盐酸曲美他嗪在水、pH 1.2缓冲液、pH 4.0缓冲液、pH 6.8缓冲液中的色谱峰面积的RSD分别为0.11%、0.24%、0.36%、0.19%（n=6），结果表明仪器精密度良好。

2.1.5 稳定性试验

取“2.1.4”项下不同溶出介质的对照品溶液，室温放置0、1、2、3、4、6、8 h后按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，盐酸曲美他嗪在水、pH 1.2缓冲液、pH 4.0缓冲液、pH 6.8缓冲液中的色谱峰面积的RSD分别为0.77%、0.49%、0.76%、1.26%（n=7），结果表明溶液在室温条件下放置8 h内稳定性良好。

2.1.6 重复性试验

取盐酸曲美他嗪片6片，按“2.1.2”项下方法进行溶出度试验，分别于5、10、15、20、30、45、60、90 min时取样，并按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，盐酸曲美他嗪在水、pH 1.2缓冲液、pH 4.0缓冲液、pH  6.8缓冲液中的色谱峰面积的RSD范围分别为0.66%~3.73%、0.43%~2.59%、0.75%~5.25%、0.42%~2.83%（n=6），结果表明该方法重复性良好。

2.1.7 回收率试验

分别精密称取盐酸曲美他嗪对照品，置100  mL量瓶中，加80%甲醇溶液配制成质量浓度约为16.0、20.0、24.0 μg/mL的溶液，每个水平3份，同时加入企业X提供处方量的空白辅料，配制成回收率试验的供试品溶液。按“2.1.1”项下色谱条件进样测定，记录色谱图，按外标法计算得盐酸曲美他嗪的平均回收率为99.7%，RSD为0.71%（n=9），结果表明该方法准确度良好。

2.1.8 溶出度测定结果

按“2.1.2”项下方法测定原研片剂、改工艺前和3批改工艺后的盐酸曲美他嗪片在4种溶出介质中的溶出度，并绘制溶出曲线。图2结果显示，盐酸曲美他嗪在4种溶出介质中的溶出曲线基本一致，改工艺前的国产片剂溶出最快，15  min即达到溶出平台，溶出量在90%以上，与原研片剂的溶出曲线差异较大；经过工艺改进后的3批国产片剂的溶出曲线与原研片趋于一致，在40 min内缓慢释放，40 min后逐渐达到溶出平台，溶出量约为85%。

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  图2 盐酸曲美他嗪在4种介质中的溶出曲线

  Figure 2.The dissolution curves of trimetazidine hydrochloride in four different media

  注：A. 水；B. pH 1.2缓冲液；C. pH 4.0缓冲液；D. pH 6.8缓冲液。

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2.2 有关物质的测定

2.2.1 色谱条件

采用HPLC法，色谱柱为Phenomenex Gemini（150 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为0.287%无水庚烷磺酸钠-甲醇（643 ∶ 357）（A）-甲醇（B），梯度洗脱（洗脱程序见表1），检测波长为240 nm，流速为1.0 mL/min，柱温为40℃，进样量为20 μL。

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  表格1 梯度洗脱程序

  Table 1.The gradient elution program

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2.2.2 溶液的配制

①有关物质对照品溶液：精密称取杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸1.22、1.89、2.58、2.40、2.33、2.56、1.20、1.90、02.02 mg置25、50、50、50、50、50、25、50、50 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸的对照品溶液。

②盐酸曲美他嗪对照品溶液：精密称取盐酸曲美他嗪对照品2.25 mg置50 mL量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为盐酸曲美他嗪的对照品溶液。

③有关物质系统适用性考察溶液：精密称取盐酸曲美他嗪对照品约10 mg置20 mL量瓶中，加入“①”项下有关物质对照品溶液各1 mL，用水稀释至刻度，摇匀，作为有关物质系统适用性考察溶液。

④有关物质供试品溶液：取盐酸曲美他嗪片20片，研细，精密称取细粉适量置100 mL量瓶中，加水溶解并稀释制成浓度约为4 mg/mL的溶液，滤过即得。

2.2.3 破坏性试验

取盐酸曲美他嗪对照品10 mg置25 mL量瓶中，分别进行强酸破坏（5 mol/L盐酸溶液5  mL，95℃加热破坏4 h）、强碱破坏（5 mol/L氢氧化钠溶液5 mL，95℃加热破坏4 h）、光破坏（日光下照射80 h）、高温破坏（95℃加热破坏60 h）、氧化降解（30%过氧化氢溶液3 mL，放置8 h）试验，酸碱中和后的各降解样品加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，即得破坏性试验供试品溶液。取空白溶液（水）、破坏前后的供试品溶液，按“2.2.1”项下有关物质色谱条件进样分析，结果表明盐酸曲美他嗪较为稳定，酸破坏和碱破坏主要产生相对保留时间为0.8的未知杂；光破坏未产生降解杂质；高温破坏会产生已知杂质三甲氧基苯甲醇；在氧化条件下不稳定，在主峰前产生1个较大的降解杂质峰。具体见图3。

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  图3 破坏性试验HPLC色谱图

  Figure 3.The HPLC chromatogram of destructive testing

  注：A. 未破坏（工艺改进前样品）；B. 酸破坏；C. 碱破坏；D. 加热破坏；E. 光照破坏；F. 氧化破坏；G. 空白溶剂；1. 盐酸曲美他嗪。

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2.2.4 已知杂质的线性与校正因子

取“2.2.2”项下有关物质对照品溶液和盐酸曲美他嗪对照品溶液适量，用水作为稀释剂稀释制成5个浓度点的线性溶液，按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件进样分析，记录色谱图。以质量浓度（X，μg/mL）为横坐标、峰面积（Y）为纵坐标绘制标准曲线，以各杂质线性方程斜率与盐酸曲美他嗪线性方程斜率的比值计算相对校正因子，结果见表2，盐酸曲美他嗪与9个杂质的线性关系良好。

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  表格2 已知杂质线性回归方程和校正因子

  Table 2.The linear regression equations and correction factors

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2.2.5 检测限与定量限

取“2.2.2”项下有关物质对照品溶液和盐酸曲美他嗪对照品溶液适量，用水作为溶剂逐级稀释，按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件进样分析，记录色谱图。以信噪比为3时的质量为检测限，信噪比为10时的质量为定量限，结果见表3。

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  表格3 盐酸曲美他嗪和9个已知杂质的定量限与检测限

  Table 3.The limit of detection limit of quantification of trimetazidine hydrochloride and nine impurities

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2.2.6 精密度试验

取“2.2.2”项下的有关物质系统适用性考察溶液，按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件连续进样6次，记录色谱图。杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸、盐酸曲美他嗪峰面积的RSD分别为1.2%、1.5%、0.9%、0.7%、0.9%、1.6%、1.9%、0.4%、1.3%、1.9%（n=6），结果表明该仪器精密度良好。

2.2.7 重复性试验

精密称取盐酸曲美他嗪对照品约10 mg置20  mL量瓶中，加入“2.2.2”项下杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸溶液各1 mL，用水稀释至刻度，摇匀，平行制备重复性试验供试品溶液6份，按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件进样分析，记录色谱图。杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸、盐酸曲美他嗪峰面积的RSD分别为0.9%、2.0%、1.8%、1.6%、0.8%、2.0%、1.3%、1.1%、1.3%、1.7%（n=6），结果表明该方法重复性良好。

2.2.8 稳定性试验

取“2.2.2”项下的有关物质系统适用性考察溶液，放置0、2、4、6、8 h后按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件进样分析，记录色谱图。杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸、盐酸曲美他嗪峰面积的RSD分别为3.4%、2.2%、3.3%、1.7%、1.6%、2.0%、1.2%、1.3%、0.7%、0.6%（n=5），结果表明溶液在8  h内稳定性良好。

2.2.9 回收率试验

分别精密量取“2.2.2”项下有关物质杂质对照品溶液2、1、4 mL各3份，分别置25、10、25 mL预先装有处方量空白辅料的量瓶中，用水稀释至刻度，配制成80%、100%、120% 3个浓度水平的回收率试验供试品溶液。按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件进样分析，记录色谱图，按各杂质外标法计算回收率。杂质A、杂质 B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质H、杂质I、2,3,4-三甲氧基苯甲酸的平均回收率分别为99.1%、98.0%、98.9%、99.1%、100.9%、100.3%、99.6%、98.7%、99.6%，RSD分别为0.63%、0.79%、0.92%、0.96%、0.33%、0.73%、0.80%、0.52%、0.66%（n=9）。

2.2.10 耐用性试验

取“2.2.2”项下有关物质系统适用性考察溶液，按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件，分别考察3种不同厂家型号的色谱柱[Phenomenex Gemini柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）、资生堂CAPCELL MG Ⅱ柱（150 mm×4.6 mm，5 μm）、岛津GL Sciences IntertSustain柱（150 mm× 4.6  mm，5 μm）]的耐用性。结果显示，各已知杂质色谱峰之间、盐酸曲美他嗪色谱峰与其相邻杂质E色谱峰之间的分离度均能达到1.5以上，该法的耐用性较好。

2.2.11 有关物质测定结果

按“2.2.1”项下有关物质检测色谱条件，测定有关物质系统适用性考察溶液、原研片剂、改工艺前和3批改工艺以后的盐酸曲美他嗪片，记录色谱图（图4）。通过与各杂质对照品色谱图比较显示，原研片剂中检出的杂质个数较多，但各杂质的量较低，检出的已知杂质为2,3,4-三甲氧基苯甲酸、杂质C、杂质B；在未改工艺的国产盐酸曲美他嗪片中除检出2,3,4-三甲氧基苯甲酸、杂质C、杂质B外，还可检出杂质I，在改进工艺后的片剂中，检出的杂质个数与种类与原研相似，但杂质C的量明显增加，具体结果见下表4。

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  图4 盐酸曲美他嗪有关物质HPLC色谱图

  Figure 4.The HPLC chromatograms of trimetazidine hydrochloride related substances

  注：A. 原研曲美他嗪片；B. 改工艺后国产片；C. 工艺改进前的国产片；D. 混合杂质对照品与盐酸曲美他嗪对照品；1. 杂质D；2.2,3,4-三甲氧基苯甲酸；3. 杂质C；4. 杂质H；5. 杂质A；6. 杂质I；7. 杂质E；8. 盐酸曲美他嗪；9. 杂质F；10. 杂质B。

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  表格4 杂质检出结果

  Table 4.Results of impurity determination

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2.3 杂质毒性预测

采用ADMET Predictor模拟软件，对盐酸曲美他嗪及其杂质毒性吸收、代谢、毒理风险系数评分，以及整体的ADMET成药性打分，结果见表5。预测此案例具体的成药性打分规则是统计来自全球药物索引（WDI）中的2 270个药物分子性质参数，总结得出的评分规则。ADMET_Risk表示总ADMET风险系数，数值越大表示成药性越差，一般上市药物≤6.5。预测结果显示，杂质C、D、H具有一定的毒性，其余化合物的毒性不明显。

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  表格5 ADMET预测各杂质毒性

  Table 5.Toxicity of each impurity predicted by ADMET

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3 讨论

溶出曲线和有关物质试验的结果显示，尽管国产盐酸曲美他嗪片通过工艺改进能使其溶出曲线与原研制剂达到一致，但工艺改进后的片剂中检出的杂质个数和杂质量不仅与原研片存在差别，与工艺改进前的片剂也有差异，最为明显的即为杂质C（1,2,3-三甲氧基苯甲醛）显著增加。通过查阅相关文献[12]可知，曲美他嗪的合成多以1,2,3-三甲氧基苯、1,2,3-三甲氧基苯甲醛或1,2,3-三甲氧基苯甲醇等为原料，经氯甲基化、缩合、还原等途径，最后与浓盐酸成盐制得盐酸曲美他嗪。而国内厂家使用的盐酸曲美他嗪原料均由1,2,3-三甲氧基苯甲醛与哌嗪为起始原料反应得到，杂质C实际为盐酸曲美他嗪合成的起始原料杂质。该杂质量的增加说明企业在改进工艺时，有可能在片剂制备过程中盐酸曲美他嗪原料被还原成1,2,3-三甲氧基苯甲醛，从而导致杂质C显著增加。杂质毒性预测的结果表明，杂质C的毒性风险较高，因此工艺改进后片剂中杂质C的量明显增加可能导致药物的安全性风险增加。因此在国产盐酸曲美他嗪片的一致性评价中，还应开展原辅料、包装材料相容性、与有关物质相关的处方工艺的研究，找出上述杂质增加的原因所在，并持续优化工艺，同时在质量标准中增加对特定杂质C的控制要求。

相关文献[13]显示，国内多数企业生产的盐酸曲美他嗪片溶出速度较国外原研片剂更快。该文献同时指出，通过 Gastrol Plus™软件建立体内外相关模型并进行参数敏感性分析发现，药物渗透率是影响盐酸曲美他嗪体内吸收的关键参数。然而，Caco-2细胞模型测定结果表明，盐酸曲美他嗪的渗透率随浓度增加呈下降趋势。由此可推论：国产片剂的快速溶出可能因浓度差异导致渗透率变化，进而与原研片剂无法达到生物等效。因此，对快速溶出的盐酸曲美他嗪片进行工艺改进十分必要。而工艺改进后片剂的溶出度考察可较为直观地反映出改进后片剂能否与原研片生等效，同时通过有关物质检查能够说明该工艺改进的合理性。基于上述考察分析和本文试验的结果显示，工艺改进后的某国产企业生产的盐酸曲美他嗪片与原研片剂可能达到生物等效，但质量不等效，需进一步改进工艺，实现溶出曲线与有关物质均能与原研一致的目标。

1.邹建军, 朱余兵, 程俊霖, 等. 盐酸曲美他嗪片的人体药动学 [J]. 中国医院药学杂志, 2008, 28(9): 705-708. [Zou JJ, Zhu YB, Cheng JL, et al. Pharmacokinetics of trimetazidine hydrochloride tablets[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2008, 28(9): 705-708.] DOI: 10.3321/j.issn:1001-5213. 2008.09.007.

2.王文浩, 张欣, 徐萍, 等. 曲美他嗪合成方法的改进[J]. 中国药物化学杂志, 2003, 13(4): 219-221. [Wang WH, Zhang X, Xu P, et al. Improved synthesis of trimetazidine hydrochloride[J]. Chinese Journal of Medicinal Chemitry, 2003, 13(4): 219-221.] DOI: 10.3969/j.issn.1005-0108.2003.04.008.

3.中国药典2020年版. 二部[S]. 2020: 1129.

4.The Janpan orange book [EB/OL]. （2022-07-10）[2023-10-19].http://www.fpmaj-saihyoka.com/cgi-bin/pdfsearch/pdfsearch.cgi?sub=header&action=listframe&key=%83Z%83t%83@%83N%83%8D%83%8B.

5.青岛农业大学动物生理学常数数据库. TSRLinc网站BCS分类 [EB/OL]. （2017-03-28）[2025-06-11]. https://vetbcs.qau.edu.cn/content/bcshuizong/4d4352ffc32143c2b000c84832a98e80.

6.缪慧. 头孢克洛缓释片质量一致性评价[D]. 杭州: 浙江工业大学, 2018. https://cdmd.cnki.com.cn/article/cdmd- 10337-1019828952.htm.

7.陈沫, 陈礼峰, 周震宇, 等. 阿魏酸哌嗪片的溶出曲线考察 [J]. 药学与临床研究, 2020, 28(6): 443-446. [Chen M, Chen  LF, Zhou ZY, et al. Study of dissolution profiles of piperazine ferulate tablets[J]. Pharmaceutical and Clinical Research, 2020, 28(6): 443-446.] DOI: 10.13664/j.cnki.pcr.2020.06.010.

8.顾玉兰, 沈琦. 建立奥美拉唑肠溶胶囊质量一致性评价方法 [J]. 药学与临床研究, 2018, 26(6): 401-404. [Gu YL, Shen Q. Develop a method for quality consistency evaluation of omeprazole enteric-coated capsules[J]. Pharmaceutical and Clinical Research, 2018, 26(6): 401-404.] DOI: 10.13664/j.cnki.pcr.2018.06.001.

9.BP2024[S]. 2024: 3697.

10.EP11.0[S]. 2024: 4761.

11.中国药典2020年版. 四部[S]. 2020: 132-137.

12.郭江, 刘涛. 盐酸曲美他嗪的合成[J]. 淮海工业学院学报（自然科学版）, 2012, 21(3): 30-32. [Guo J, Liu T. Synthesis of trimetazidine hydrochloride[J]. Journal of Jiangsu Ocean University (Natural Sciences Edition), 2012, 21(3): 30-32.] DOI: 10.3969/j.issn.1672-6685.2012.03.009.

13.鲍实, 吕晓君, 吕振兴, 等. 采用计算机模拟技术结合Caco-2细胞模型与溶出度试验考察国产盐酸曲美他嗪片的生物等效性[J]. 中国医院药学杂志, 2019, 39(5): 43-446. [Bao S, Lyu  XJ, Lyu ZX, et al. Study on the bioequivalence of trimetazidine hydrochloride tablets by using computer simulation technique combined with dissolution testing and Caco-2 cell monolayer models[J]. Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 2019, 39(5): 439-446.] DOI: 10.13286/j.cnki.chinhosppharmacyj.2019.05.04.