目的  基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据库对麦考酚钠的所有不良事件（AE）报告进行数据挖掘和信号检测。

方法  联合报告比值比（ROR）法、英国药品和保健产品管理局（MHRA）法以及贝叶斯置信区间递进神经网络（BCPNN）法对FAERS数据库中2004年第一季度至2023年第四季度记录的麦考酚钠报告进行信号检测。

结果  本研究共收集4 842例麦考酚钠AE报告，其中单药组2 301例（47.5%）；合并用药组2 541例（52.5%）。单药组报告频次最高的临床结局为死亡（346例，15.0%），合并用药组报告频次最高的AE为恶心（104 例，4.1%）。合并用药组中，钙调磷酸酶抑制剂为最主要合并用药。单药组检测到27个信号，涉及12个系统-器官分类（SOC）；合并用药组检测到102个信号，涉及16个SOC；两组共有12个信号重合。

结论  麦考酚钠联合其他药物的治疗方案可能会增加AE的复杂性和严重程度，不仅可能增加已知的胃肠道不良反应、感染、心脏损伤等风险，也可能引发新的AE，例如脑血管意外、视觉损害、听觉减退等。

霉酚酸（mycophenolic acid，MPA）类药物是基础免疫抑制治疗的重要组成部分，是肾移植受者首选的免疫抑制剂[1-2]。国内广泛应用的MPA类药物主要有吗替麦考酚酯和麦考酚钠（mycophenolate sodium，MPS）。临床试验显示，两者在疗效和安全性上相当，常见的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）包括腹泻、腹部不适、排斥反应、病毒感染、白细胞减少症等[3- 5]。MPS肠溶片（enteric-coated MPS，EC-MPS）因其剂型特点，在降低胃肠道ADR方面显示出潜在优势[6]。然而，目前缺乏MPS的上市后研究。美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FDA Adverse Event Reporting System，FAERS）提供了一个包含广泛药品上市后安全报告的数据库，为药物安全性研究提供了丰富的数据资源。本研究旨在利用FAERS数据库，系统性分析MPS单药及合并用药的不良事件（adverse event，AE）信号，探讨其在不同用药情况下的安全性特征，为临床优化治疗方案、提高治疗安全性提供参考数据。

1 资料方法

1.1 数据来源与处理

本研究采用SQL Server数据库管理系统对FAERS数据库中2004年第一季度至2023年第四季度的麦考酚钠的报告进行整理。纳入标准为：①单药组：MPS作为首要怀疑药物（primary suspect，PS），且无次要怀疑药物（secondary suspect，SS）的报告；②合并用药组：MPS为PS药物，且存在其他SS药物的报告。

本研究严格按照FDA官方指导文件中的推荐方法，处理重复报告及无效记录。首先，依据FDA季度数据中的DELETE文件，删除已撤回 /标记无效的报告。其次，根据DEMO文件中的 ISR/PRIMARYID和CASE ID进行数据清理。首选CASE ID相同者，保留FDA_DT（报告日期）最新的记录。若CASE ID与FDA_DT均相同，保留ISR/PRIMARYID（原始报告ID）最大的记录。三者完全相同的记录仅保留唯一ISR/PRIMARYID。最后，排除怀疑药物、AE或患者基本信息严重错误或不全的报告。报告中药物名称将商品名/通用名标准化为中文通用名；所有AE均基于MedDRA 28.0版中的“首选术语”（preferred term，PT）进行编码，并根据PT进行系统-器官分类（system organ class，SOC）的分组和汉化处理。

1.2 AE定义与严重性判定

本研究中的AE是指FAERS报告中基于 MedDRA的PT编码记录的任何不良医学事件，包括严重AE（serious AE，SAE）与一般AE。关于SAE的判定，一方面参照《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令第81号）[7]的定义，另一方面参照FAERS对结局代码（OUTC_COD）的使用规范[8]。本研究将出现下列任一结局的报告视为具有严重结局：①导致死亡（death，DE）；②危及生命（life-threatening，LT）；③先天畸形 /致出生缺陷（congenital anomaly，CA）；④导致显著的或者永久的人体伤残或者器官功能的损伤（disability，DS）；⑤导致住院或者住院时间延长（hospitalization-initial or prolonged，HO）；⑥其他重要医学事件或需干预以防止永久性损害（other serious (important medical event)，OT）。

由于FAERS的OUTC_COD字段允许同时记录多个结局代码，为避免重复计数，本研究采用从重原则进行判定：若报告含有多个严重结局代码，则按严重程度从高到低依次归类，即DE＞LT＞CA＞DS＞HO＞OT。若未含任何严重结局代码，则归入一般AE。

1.3 信号检测与分析方法

本研究使用GraphPad Prism 9和Microsoft Excel 2019软件进行数据统计和可视化绘图。为了尽量降低单一算法导致的结果偏倚，本研究联合报告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、英国药品和保健产品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）法以及贝叶斯置信区间递进神经网络（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法进行信号检测。基于比例失衡法四格表（表1），根据3种算法的计算公式和信号生成条件（表2），筛选出报告数和信号强度均大于阈值的信号[9]。最终纳入分析的信号剔除了与FDA批准的适应症相关的PT，如肾移植、移植肾并发症等。

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  表格1 比例失衡法四格表

  Table 1.The 2x2 contingency table for disproportionality analysis

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  表格2 检测方法、计算公式及阈值标准

  Table 2.Detection algorithms, calculation formulas, and threshold criteria

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1.4 统计学分析

本研究采用GraphPad Prism 9软件进行统计学分析。分类变量以n（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher's确切概率检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

本研究共收集了4 842例以MPS为怀疑药物的AE报告。其中，单药组报告数量为2 301例（47.5%）；合并用药组报告数量为2 541例（52.5%）。单药组男性1 105例（48.0%），女性1 097例（47.7%），18~64岁434例（18.9%），另有1 702例（74.0%）年龄不详；合并用药组男性1 314例（51.7%），女性1 100例（43.3%），18~64岁1 326例（52.2%），另有826例（32.4%）年龄不详；两组性别差异无统计学意义（P＞0.05），但年龄构成差异有统计学意义（P＜0.05）。临床结局方面，合并用药组的死亡（FAERS结局代码DE）和一般AE（指未记录任何严重结局的报告）构成比低于单药组（P＜0.05），而LT、HO及其他SAE（包括CA、DS、OT）的构成比高于单药组（P＜0.05）。具体见表3。

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  表格3 单药组和合并用药组的性别、年龄、临床结局和用药情况

  Table 3.Comparison of sex, age, and outcomes between the monotherapy and combination therapy groups

  注：DS、CA、OT三类合并统计为“其他SAE”，若报告未含上述任一严重结局代码，则记为“一般AE”。

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2.2 报告频次前10的PT

单药组报告频次最高的PT为死亡（346例，15.0%），其次为难受（152例，6.6%）和腹泻（76例，3.3%）。合并用药组中报告频次最高的不良事件为恶心（104例，4.1%），其次为呼吸困难（96例，3.8%）、血红蛋白降低（91例，3.6%）和贫血（91例，3.6%）。具体见表4。

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  表格4 单药组和合并用药组报告频次前10的PT

  Table 4.Top 10 preferred term between the monotherapy and combination therapy groups

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2.3 合并用药组前10合并药物情况

对2 541例合并用药组报告中的联合用药进行频次分析，排名前10的合并药物如表5所示。免疫抑制剂占据绝对主导地位（95.8%），其中钙调磷酸酶抑制剂为最主要合并用药，他克莫司（31.1%）与环孢素（14.3%）合计占比45.4%；糖皮质激素泼尼松（16.0%）及甲泼尼龙（4.4%）合计占比20.4%；哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂依维莫司（6.8%）与西罗莫司（1.7%）合计占比8.5%；生物制剂巴利昔单抗（6.7%）与利妥昔单抗（1.6%）合计占比8.3%。值得注意的是，近3%的病例同时使用吗替麦考酚酯，提示可能存在MPA类药物的重复用药风险。

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  表格5 合并用药组Top 10合并药物情况

  Table 5.Top 10 reported drugs in the combination therapy group

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2.4 单药组和合并用药组的信号比较

通过FAERS数据库中的ROR法、MHRA法和BCPNN法进行信号挖掘，单药组共检测出27个信号，涉及12个SOC；合并用药组则检测到102个信号，涉及16个SOC；其中两组重叠均有涉及的有10种SOC（表6）。仅单药组有信号涉及的为眼器官疾病和耳及迷路疾病，而仅合并用药组有信号涉及的是检查类、呼吸系统、胸及纵隔疾病、血液及淋巴系统疾病、血管与淋巴管疾病、皮肤及皮下组织疾病和免疫系统疾病。按照信号强度（ROR 95%CI下限值）为排序依据，单药组中信号较强的PT包括死亡（ROR 95%CI=7.56）、患病（ROR 95%CI=6.17）、失明（ROR 95%CI=4.49）和难受（ROR 95%CI=4.41）；合并用药组中信号较强的PT为血尿素升高（ROR 95%CI=25.37）、白细胞减少症（ROR 95%CI=24.80）、巨细胞病毒感染（ROR 95%CI=24.37）和发热（ROR 95%CI=23.98）。另外，通过比较单药组与合并用药组的信号，有12个信号在两组中均出现（表6）。

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  表格6 单药组和合并用药组的信号情况

  Table 6.Signals detected in the monotherapy and combination therapy groups

  注：“*”的信号为单药组和合并用药组共有的信号；“—”未报道；COVID-19为新型冠状病毒肺炎。

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3 讨论

本研究共收集了4 842例疑似与MPS相关的AE报告，分为单药组（47.5%）和合并用药组（52.5%）。性别分布显示男性报告略多于女性，这与既往研究中男性作为活体肾移植接受者比例较高的发现一致[10]。患者年龄主要集中在18~64岁的成年人，符合药品说明书中的适应症人群，但在儿童和老年人中也观察到超说明书用药的情况。我们的研究显示，单药组和合并用药组的死亡构成比均在10%~20%之间，但合并用药组中危及生命及导致住院或延长住院时间的SAE构成比显著高于单药组。有研究表明，多数移植中心的肾移植受者术后1年生存率随着时间推移呈上升趋势[11]。因此，不能排除患者疾病本身的复杂性对AE产生的影响。

现有研究表明，患者同时使用MPA类药物和其他免疫抑制剂治疗时，可能会对急性排斥反应、BK病毒感染、肝脏毒性等AE产生不同的影响[12-14]。这与本研究的结论一致，即MPS联合其他药物的治疗方案可能使报告的AE类型更复杂，并伴随严重结局（如住院、危及生命等）占比增加。本研究表明，合并用药可能加重胃肠系统症状和肾功能损伤，前者表现为腹泻、腹痛、腹部不适等，后者表现为蛋白尿、急性肾损伤、肾衰等。此外，在合并用药组中，心脏器官、感染、内分泌与代谢、呼吸系统和血液系统的信号较单药组更为频繁。这些信号可能是由联合用药方案本身的特性导致的AE，也可能为报告者上报的需额外药物治疗的并发症。

本研究观察到MPS可能导致步态障碍、跌倒、记忆受损、言语障碍、意识模糊和脑血管意外等新信号。这些信号提示其可能增加脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）的风险。CSVD会影响脑小动脉、小静脉、微动脉、微静脉和毛细血管，临床表现包括认知障碍、步态障碍和平衡障碍等[15-16]。CSVD患者中约70%可能出现步态障碍[17]，与跌倒和死亡等不良预后相关。MPS作为选择性次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（inosine 5'-monophosphate dehydrogenase，IMPDH）抑制剂，通过阻断鸟嘌呤核苷酸合成途径，优先抑制T/B淋巴细胞增殖。该机制可能同时诱导的内皮氧化应激与DNA修复障碍，与CSVD的血脑屏障破坏存在理论关联[18-19]。需强调的是，目前证据尚不足以建立MPS与CSVD之间的因果关系。然而，建议在临床实践中加强对治疗期间新发步态障碍、意识模糊等症状患者并发CSVD的监测，尤其对高龄（≥65岁）或合并脑血管危险因素者。​​

此外，还检测到视觉损害、听觉减退等新信号，提示MPS可能与这些风险有关联。进一步分析合并用药组构成发现，高频合并药物包括他克莫司（31.1%）、泼尼松/甲泼尼龙（合计20.4%）及环孢素（14.3%）。他克莫司组合并“巨细胞病毒感染”信号显著增强（ROR=32.15 vs. 单药组24.37），提示特定组合可能放大感染风险。值得注意的是，有73例报告存在吗替麦考酚酯联用现象，可能导致MPA过度暴露。但因FAERS未记录用药细节（如剂量、时序），深入组合分析受限，未来需结合电子病历数据探索。

综上所述，研究认为MPS联合其他药物的治疗方案不仅可能增加已知的胃肠道不良反应、感染、心脏损伤等风险，也可能引发新的AE，例如脑血管意外、视觉损害、听觉减退等。建议临床警惕高频合并方案（如他克莫司）的感染风险，避免MPA类药物重复使用，并加强用药教育。建议临床在诊疗过程中多询问和关注患者是否存在相关症状，以降低APR的发生率，避免SAE的发生。

本文也存在一定的局限性，包括：①本研究基于FAERS数据库中药品上市后的AE报告，可能存在漏报、错报及数据不规范等问题，从而导致分析偏倚；②本研究未能详细探讨肾移植患者术后使用MPS的时间，难以准确评估长期用药对AE的影响；③研究中未深入分析MPS剂量与AE之间的关系，未解释“超说明书用药”方面的信号。因此，本研究的信号检测结果仅揭示了AE与MPS使用的潜在关联，必然的因果关系仍需进一步临床研究加以证实。

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